Приведённая ниже информация по применению данного препарата представлена исключительно в ознакомительных целях и предназначена для специалистов. Для получения более полной информации необходимо обращаться к аннотации производителя, находящейся в упаковке. Перед началом применения любого препарата рекомендована консультация врача.

Торговое название препарата: Верзенио

Международное непатентованное название: Абемациклиб

Лекарственная форма: таблетки

Действующее вещество: абемациклиб

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевые средства, ингибиторы протеинкиназ.

Фармакологическое действие:

Механизм действия

Абемациклиб является ингибитором циклин-зависимых киназ 4 и 6 (CDK4 и CDK6). Эти киназы активируются при связывании с D-циклинами. При раке молочной железы с положительным статусом эстрогеновых рецепторов (ER+) комплекс циклин D1 и CDK4/6 способствует фосфорилированию белка ретинобластомы (Rb), прогрессированию клеточного цикла и пролиферации клеток. Длительное воздействие абемациклиба в условиях in vitro ингибирует фосфорилирование Rb и блокирует прогрессирование клеточного цикла из фазы G1 в фазу S, что приводит к старению и апоптозу. В моделях ксенотрансплантата рака молочной железы абемациклиб ежедневно непрерывно вводился в клинически значимых концентрациях, в качестве монотерапии или в сочетании с антиэстрогенами, что приводило к уменьшению размера опухоли.

Фармакодинамика

У пациентов с раком абемациклиб в дозах от 50 мг до 200 мг 2 раза в день подавляет активность CDK4 и CDK6, ингибируя фосфорилирование Rb и топоизомеразу II альфа, что приводит к остановке клеточного цикла перед рестрикционной точкой G1. При проведении анализа зависимости экспозиция – эффективность в исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 была определена доза 150 мг 2 раза в день для начальной терапии в сочетании с эндокринной, и подтверждена необходимость снижения дозы до

50 мг 2 раза в день в случае плохой переносимости. При проведении анализа зависимости экспозиция – эффективность в исследовании MONARCH 1 была определена доза 200 мг 2 раза в день для начальной монотерапии абемациклибом.

Влияние абемациклиба на длительность интервала QT с корректировкой Фридериция (QTcF) оценивали у 144 пациентов с распространенным раком. Никаких значимых изменений (>20 мсек) длительности интервала QTcF не было обнаружено при среднем значении наблюдаемой максимальной равновесной концентрации абемациклиба после его применения в терапевтических дозах.

При проведении анализа зависимости экспозиция – эффективность у здоровых добровольцев при приеме препарата в наиболее высоких клинически значимых дозах было показано, что применение абемациклиба не приводило к клинически значимому увеличению интервала QTcF.

Фармакокинетика

Всасывание

Абемациклиб характеризуется медленным всасыванием с медианой времени достижения максимальной концентрации Тmax, равной 8,0 ч. Абсолютная биодоступность абемациклиба составляет 45% (90% доверительный интервал: 40-51%). В диапазоне терапевтических доз от 50 мг до 200 мг увеличение экспозиции (Сmax и площади под кривой «концентрация-время» AUC) является пропорциональным дозе препарата. Равновесное состояние достигается в течение 5 дней при приеме абемациклиба 2 раза в день. Абемациклиб накапливается со средним геометрическим отношением, составляющим 3,7 (58% CV, CV – коэффициент вариации) и 5,8 (65% CV) на основании Сmax и AUC, соответственно.

Распределение

Абемациклиб обладает высокой степенью связывания с белками плазмы человека (среднее значение связанной фракции составляет 96-98%), при этом связывание не зависит от концентрации абемациклиба в диапазоне от 152 нг/мл до 5066 нг/мл. Абемациклиб связывается как с сывороточным альбумином человека, так и с

альфа-1-кислым гликопротеином. Среднее геометрическое значение системного объема распределения составляет приблизительно 747 л (68,6% CV).

У пациентов с распространенным раком концентрация абемациклиба и его активных метаболитов М2 и М20 в спинномозговой жидкости сравнимы с концентрациями несвязанных метаболитов в плазме.

Метаболизм

Абемациклиб подвергается метаболизму в основном в печени, главным образом, при участии цитохрома Р450 (CYP) ЗА с образованием основного метаболита

N-дезэтилабемациклиба (М2) и дополнительных метаболитов: гидроксиабемациклиба (М20), гидрокси-N-дезэтилабемациклиба (M18) и окисленного метаболита (M1). Активность метаболитов N-дезэтилабемациклиба (М2) и гидроксиабемациклиба (М20) сходна с активностью абемациклиба.

Выведение

Среднее геометрическое значение печеночного клиренса (CL) абемациклиба составляет 21,8 л/ч (39,8% CV), средний период полувыведения из плазмы крови – 24,8 ч (52,1% CV).

После приема внутрь однократной дозы меченного изотопом [14С] абемациклиба приблизительно 81% от принятой дозы выводится через кишечник и приблизительно 3,4% – почками. Большую часть дозы, выведенной через кишечник, составляли метаболиты.

Особые группы пациентов

Возраст, пол и масса тела

Возраст, пол и масса тела не оказывали влияния на экспозицию абемациклиба в анализе популяционной фармакокинетики у пациентов с раком (135 мужчин и 859 женщин в возрасте от 24 лет до 91 года и массой тела от 36 до 175 кг).

Пациенты с нарушением функции печени

Абемациклиб подвергается метаболизму в печени. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени экспозиция несвязанного абемациклиба увеличивалась в 2,69 раза, а период полувыведения – с 24 до 55 часов. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени необходимо уменьшить частоту дозирования до одного раза в день.

Пациенты с нарушением функции почек

Абемациклиб и его метаболиты не выводятся через почки в значительной степени. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени не требуется. Нет данных о применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, терминальной стадией почечной недостаточности, а также у пациентов, находящихся на диализе.

Показания к применению:

Верзенио показан для лечения положительного по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) распространенного или метастатического рака молочной железы:

в комбинации с первой линией эндокринной терапии ингибитором ароматазы;

в комбинации с фулвестрантом, назначаемым в качестве первой или второй линии эндокринной терапии;

в качестве монотерапии у пациентов с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии и одной или двух линий предшествующей химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания.

У женщин в пре- или перименопаузе терапию необходимо комбинировать с назначением агониста лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ).

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к абемациклибу или любому компоненту, входящему в состав препарата; беременность и период грудного вскармливания.

Детский возраст, почечная недостаточность тяжелой степени, терминальная стадия почечной недостаточности, пациенты, находящиеся на гемодиализе (эффективность и безопасность не установлены).

Способ применения и дозы:

Рекомендуемые дозы и режим дозирования

В составе комбинированной терапии с фулвестрантом или ингибитором ароматазы рекомендуемая доза препарата Верзенио составляет 150 мг внутрь 2 раза в день.

Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению ингибитора ароматазы для получения информации о рекомендуемой дозе препарата.

Рекомендуемая доза фулвестранта составляет 500 мг в 1-й, 15-й и 29-й дни цикла и далее

1 раз в месяц. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению фулвестранта. При комбинированной терапии препаратом Верзенио и фулвестрантом в соответствии с существующими стандартами клинической практики женщинам в

пери- и пременопаузе следует пройти курс лечения агонистом гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ).

При проведении монотерапии рекомендуемая доза препарата Верзенио составляет 200 мг внутрь 2 раза в день.

Терапию следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности. Препарат Верзенио можно принимать независимо от приема пищи. Необходимо принимать назначенные дозы препарата Верзенио примерно в одно и то же время каждый день.

При возникновении рвоты у пациента или пропуске приема препарата Верзенио необходимо принять следующую дозу в обычное время. Таблетку необходимо проглатывать целиком, не следует разжевывать, дробить или делить таблетку. Не следует принимать поврежденные таблетки, разломанные, с трещинами или другими признаками повреждения.

Побочные действия:

В составе комбинированной терапии с фулвестрантом или ингибитором ароматазы

Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются диарея, инфекции, нейтропения, анемия, утомляемость, тошнота, рвота и снижение аппетита. Нежелательные реакции приведены в соответствии с классами систем органов и частотой, представленными в MedDRA. Нежелательные реакции распределены и представлены по частоте развития: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100, <1/10); нечасто (от ≥1/1000, <1/100); редко (от ≥1/10000,<1/1000); очень редко (<1/10000); с неизвестной частотой (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

В каждой группе нежелательные реакции расположены в порядке убывания степени тяжести.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции.

Включают все предпочтительные термины, которые являются частью класса системы органов «Инфекционные и паразитарные заболевания».

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения; часто — снижение числа лимфоцитов; нечасто — фебрильная нейтропения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — дисгевзия, головокружение.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — повышенное слезотечение.

Нарушения со стороны сосудов: часто — венозная тромбоэмболия.

Явления венозной тромбоэмболии включали: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии, тромбоз синусов твердой мозговой оболочки, тромбоз подключичной вены, тромбоз подмышечной вены, тромбоз глубоких вен системы нижней полой вены и почечной вены.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, рвота, тошнота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, зуд, сыпь; часто — сухость кожи.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — мышечная слабость.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость, пирексия.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нейтропения. Часто сообщалось о случаях развития нейтропении (41,5%) у пациентов, получавших препарат Верзенио в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом, при этом у 28,2% пациентов наблюдалось развитие нейтропении 3-й и 4-й степени (на основании лабораторных исследований). Медиана времени до развития первого эпизода нейтропении 3-й или 4-й степени составляла от 29 до 33 дней, при этом медиана продолжительности нейтропении — от 11 до 15 дней. Сообщалось о развитии фебрильной нейтропении у 0,9% пациентов. При нейтропении 3-й или 4-й степени тяжести рекомендуется коррекция дозы.

Диарея. Диарея была наиболее часто сообщаемой нежелательной реакцией. Частота развития диареи была выше в течение первого месяца терапии препаратом Верзенио, после чего снижалась. В ходе исследований медиана времени до развития первого эпизода диареи составляла от 6 до 8 дней, а медиана продолжительности диареи — от 9 до 12 дней (для диареи 2-й степени тяжести) и от 6 до 8 дней (для диареи 3-й степени тяжести). Купирование диареи достигалось с помощью сопутствующей терапии такими лекарственными препаратами, как лоперамид, и/или посредством коррекции дозы.

Повышение уровня аминотрансфераз. Часто сообщалось о случаях повышения уровня АЛТ и АСТ (15,1 и 14,2%, соответственно) у пациентов, получавших препарат Верзенио в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом, при этом повышение уровня АЛТ и АСТ 3-й и 4-й степени тяжести (на основании лабораторных исследований) наблюдалось у 6,1 и 4,2% пациентов, соответственно. У пациентов с повышением уровня АЛТ 3-й или 4-й степени медиана времени до развития данного явления составляла от 57 дней до 61 дня, медиана времени до его разрешения — 14 дней. У пациентов с повышением уровня АСТ 3-й или 4-й степени медиана времени до развития данного явления составляла от 71 дня до 185 дней, медиана времени до его разрешения — от 13 до 15 дней. При повышении уровня АЛТ или АСТ 3-й или 4-й степени тяжести рекомендуется коррекция дозы.

Повышение уровня креатинина. Было показано, что у 98,3% пациентов при применении препарата Верзенио повышается уровень креатинина в сыворотке крови (на основании лабораторных исследований), при этом повышение уровня креатинина 3-й или 4-й степени тяжести отмечалось у 1,9% пациентов (на основании лабораторных исследований). Сообщалось о случаях повышения уровня креатинина (все степени тяжести) у 78,4% пациентов, получавших монотерапию ингибитором ароматазы или фулвестрантом. Было показано, что абемациклиб повышает уровень креатинина в сыворотке крови ввиду ингибирования переносчиков тубулярной секреции почек без влияния на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), определяемой по клиренсу йогексола. В клинических исследованиях повышение уровня креатинина в сыворотке отмечалось в течение первого месяца применения препарата Верзенио, и уровень креатинина оставался повышенным, но стабильным в течение всего периода лечения, причем это повышение было обратимым после прекращения лечения и не сопровождалось изменениям и в маркерах функции почек, таких как азот мочевины крови, цистатин С или СКФ, рассчитанная на основании уровня цистатина С.

В качестве монотерапии

Наиболее распространенными нежелательными реакциями, о которых сообщалось (с частотой ≥20%) были диарея, утомляемость, тошнота, снижение аппетита, боль в животе, нейтропения, рвота, инфекции, анемия, головная боль и тромбоцитопения.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось с частотой ≥10% были:

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта — диарея, тошнота, боль в животе, рвота, запор, сухость во рту, стоматит.

Инфекционные и паразитарные заболевания — инфекции;

Общие расстройства и нарушения в месте введения: утомляемость, пирексия.

Включает астению, утомляемость.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы — нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения.

Включает нейтропению, снижение числа нейтрофилов.

Включает анемию, снижение гематокрита, снижение уровня гемоглобина, снижение числа эритроцитов.

Включает снижение числа тромбоцитов, тромбоцитопению.

Включает лейкопению, снижение числа лейкоцитов.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания — снижение аппетита, обезвоживание.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения — кашель.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани — артралгия.

Нарушения со стороны нервной системы — головная боль, дисгевзия, головокружение.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей — алопеция.

Лабораторные и инструментальные данные — повышение уровня креатинина в сыворотке крови, снижение массы тела, снижение числа лейкоцитов, снижение числа нейтрофилов, анемия, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ.

Описание отдельных нежелательных реакций

Повышение уровня креатинина. Было показано, что при применении абемациклиба повышается уровень креатинина в сыворотке крови, что связано с ингибированием переносчиков тубулярной секреции почек без нарушения гломерулярной функции. В клинических исследованиях повышение уровня креатинина в сыворотке (среднее увеличение на 0,2–0,3 мг/дл) отмечалось в течение первого 28-дневного цикла применения препарата Верзенио, и уровень креатинина оставался повышенным, но стабильным в течение всего периода лечения, причем это повышение было обратимым после прекращения лечения. Для определения нарушения функции почек могут использоваться альтернативные маркеры, такие как азот мочевины крови, цистатин С или рассчитанная СКФ, которые не основаны на креатинине.

Пострегистрационный опыт применения

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения — интерстициальная легочная болезнь/пневмонит (с частотой ≥1,0%–<10%).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику Верзенио

Верзенио подвергается метаболизму преимущественно с помощью изофермента CYP3A4.

Ингибиторы изофермента CYP3A4. При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A4 и препарата Верзенио отмечалось увеличение концентрации абемациклиба в плазме крови. У пациентов с распространенным и/или метастатическим раком одновременное применение ингибитора изофермента CYP3A4 кларитромицина увеличивало экспозицию абемациклиба в плазме крови в 3,4 раза и сочетанную свободную экспозицию абемациклиба и его активных метаболитов с поправкой на активность в плазме крови в 2,5 раза. Следует избегать одновременного приема сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Верзенио. Если сопутствующая терапия ингибиторами изофермента CYP3A4 необходима, следует уменьшить дозу препарата Верзенио и далее тщательно проводить мониторинг токсичности. Примеры сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 включают, но не ограничиваются следующими: кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, позаконазол и вориконазол. Следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока. Коррекция дозы не требуется у пациентов, получающих терапию умеренными или слабыми ингибиторами изоферментами CYP3A4. Однако следует проводить мониторинг признаков токсичности.

Индукторы изофермента CYP3A4. Одновременное применение сильного индуктора изофермента CYP3A4 рифампицина и препарата Верзенио приводило к снижению концентрации абемациклиба в плазме крови на 95% и свободной концентрации абемациклиба и его активных метаболитов с поправкой на активность в плазме крови на 77% на основании показателя AUC0–∞. Следует избегать одновременного применения препарата Верзенио с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (включая, но не ограничиваясь следующими: карбамазепин, фенитоин, рифампицин и зверобой) ввиду риска снижения эффективности абемациклиба.

Влияние Верзенио на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Лекарственные препараты, являющиеся субстратами переносчиков. Абемациклиб и его основные активные метаболиты ингибируют почечные переносчики OCT2 (переносчик органических катионов 2), MATE1 и MATE2-K (белков множественной резистентности и выведения токсинов 1 и 2-К). In vivo может происходить взаимодействие абемациклиба и клинически значимых субстратов этих переносчиков, таких как дофетилид или креатинин. В клиническом исследовании лекарственного взаимодействия с метформином (субстратом OCT2, MATE1 и 2) его одновременный прием с абемациклибом в дозе 400 мг приводил к небольшому клинически незначимому увеличению (37%) экспозиции метформина в плазме крови. Было показано, что это было вызвано уменьшением почечной секреции при неизменной клубочковой фильтрации.

У здоровых добровольцев одновременное применение абемациклиба и субстрата

P-гликопротеина (P-gp) лоперамида приводило к увеличению экспозиции лоперамида в плазме крови на 9% на основании показателя AUC0-∞ и на 35% на основании показателя Cmax. Данное увеличение не считалось клинически значимым. Однако, основываясь на ингибировании in vitro P-gp и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) в присутствии абемациклиба, возможны взаимодействия in vivo абемациклиба с субстратами данных переносчиков с узким терапевтическим индексом, такими как дигоксин или дабигатрана этексилат.

В ходе клинических исследований с участием пациентов с раком молочной железы не было выявлено клинически значимого влияния препарата Верзенио на фармакокинетику анастрозола, фулвестранта, эксеместана, летрозола или тамоксифена. На данный момент неизвестно, способен ли препарат Верзенио снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия.

Условия хранения:

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности: 2 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек: По рецепту

Производитель: Лилли дель Карибе Инк., Пуэрто-Рико