Приведённая ниже информация по применению данного препарата представлена исключительно в ознакомительных целях и предназначена для специалистов. Для получения более полной информации необходимо обращаться к аннотации производителя, находящейся в упаковке. Перед началом применения любого препарата рекомендована консультация врача.
Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ
Фармакологические свойства:
Дабрафениб является мощным селективным конкурирующим с АТФ ингибитором RAF-киназ; значения ICso для изоферментов BRAFV600E, BRAFV600K и BRAFV600D, составляют 0,65 нмоль, 0,5 нмоль и 1,84 нмоль соответственно. Онкогенные мутации гена BRAF ведут к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации гена BRAF с высокой частотой выявляются при специфических новообразованиях, включая меланому (около 50% случаев). Наиболее распространенные мутации гена, V600E, а также V600K, составляют 95% от всех мутаций гена BRAF у пациентов с различными злокачественными новообразованиями. В редких случаях обнаруживаются другие мутации, такие как V600D, V600G и V600R. Дабрафениб также ингибирует изоферменты CRAF и BRAF «дикого» типа, со значением ICso 5,0 нмоль и 3,2 нмоль соответственно. Дабрафениб ингибирует рост клеток меланомы, несущих мутацию гена BRAF V600, как in vitro, так и in vivo. Мутации гена BRAF наблюдаются в 2% случаев немелкоклеточного рака легкого, и наиболее часто встречаются при аденокарциномах. Мутация BRAF V600E составляет примерно половину всех мутаций данного гена при немелкоклеточном раке легкого, кроме которой встречаются также другие мутации BRAF V600, например V600K, которая также приводит к конститутивной активации BRAF и является чувствительной к ингибиторам BRAF. Комбинация с траметинибом. Траметиниб является высокоселективным обратимым аллостерическим ингибитором активации митоген-активируемых киназ 1 (МЕК1) и 2 (МЕК2), регулируемых внеклеточным сигналом. Белки МЕК являются компонентами сигнального пути ERK (киназы, регулируемой внеклеточным сигналом). При комбинированном применении дабрафениб и траметиниб ингибируют две киназы в данном сигнальном пути, BRAF и МЕК. Применение этих препаратов в комбинации позволяет достичь двойного ингибирования проведения пролиферативного сигнала. Комбинированное применение дабрафениба и траметиниба оказывает синергическое действие в клеточных линиях меланомы с мутацией BRAF in vitro и задерживает развитие резистентности in vivo в ксенотрансплантатах меланомы, несущих мутацию BRAF V600. Дабрафениб подавляет нижележащий фармакодинамический маркер (фосфорилированную ERK) в клетках меланомы, несущих мутацию BRAF V600, как in vitro, так и у животных. У пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600 дабрафениб подавляет активность фосфорилированной ERK-киназы по отношению к исходному уровню.
Показания к применению:
Нерезектабельная или метастатическая меланома. Препарат Тафинлар в монотерапии и в комбинации с траметинибом показан для лечения пациентов с нерезектабельной или метастической меланомои с мутацией гена BRAF V600. Распространенный немелкоклеточныи рак легкого. Препарат Тафинлар в комбинации с траметинибом показан для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена BRAF V600.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к дабрафенибу или другим компонентам, входящих в состав препарата. Беременность и период грудного вскармливания. Детский возраст до 18 лет. Противопоказано применение у пациентов с меланомои или немелкоклеточным раком легкого с «диким» типом гена BRAF в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.
Способ применения и дозы:
Лечение препаратом Тафинлар должен проводить врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Препарат принимают внутрь. Перед началом применения препарата Тафинлар необходимо получить подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью одобренного или валидированного теста у каждого пациента. Взрослые. Рекомендуемая доза, как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом, составляет 150 мг 2 раза в сутки (соответствует суммарной суточной дозе 300 мг). Капсулы препарата Тафинлар следует принимать внутрь не позднее, чем за 1 час до приема пищи или не раньше, чем через 2 часа после приема пищи, соблюдая 12-часовой интервал между приемом каждой дозы. В случае пропуска приема очередной дозы препарата Тафинлар пропущенную дозу принимать не следует, если до приема следующей дозы остается менее 6 часов. При применении препарата Тафинлар в комбинации с траметинибом однократную суточную дозу траметиниба следует принимать каждый день в одно и то же время вместе с утренней или вечерней дозой препарата Тафинлар.
Побочное действие:
Данные клинических исследований. Монотерапия дабрафенибом. Объединенные данные по безопасности монотерапии Тафинларом получены в результате пяти клинических исследований с участием 578 пациентов с меланомой, около 30 % из которых получали дабрафениб более 6 месяцев. В общей популяции для оценки безопасности дабрафениба наиболее частыми (> 15%) нежелательными реакциями (НP) являлись гиперкератоз, головная боль, лихорадка, артралгия, утомляемость, тошнота, кожные папилломы, алопеция, сыпь и рвота. HP представленные ниже, сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1 000 и < 1/100), редко (> 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000).
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто: папиллома; часто: акрохордон (мягкая бородавка), плоскоклеточный рак кожи (ПРК), включая собственно ПРК, рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома, себорейный кератоз; нечасто: новый случай первичной меланомы.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто: гиперчувствительность.
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто: назофарингит.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания6 очень часто: снижение аппетита; часто: гипофосфатемия, гипергликемия.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто: головная боль.
Нарушения со стороны органа зрения: нечасто: увеит.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто: кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: тошнота, рвота, диарея; часто: запор; нечасто: панкреатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто: проявления со стороны кожи (сыпь, гиперкератоз), алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; часто: проявления со стороны кожи (актинический кератоз, повреждения кожи, сухость кожи, эритема, зуд).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто: артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в спине.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность; редко: тубулоинтерстициальный нефрит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто: астения, озноб, утомляемость, лихорадка; часто: гриппоподобный синдром.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто: повышение активности щелочной фосфатазы; часто: гипонатриемия.
Комбинированная терапия. Оценку безопасности комбинированной терапии Тафинларом с траметинибом проводили в двух клинических исследованиях с участием пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF, которые принимали внутрь дабрафениб в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниб в дозе 2 мг 1 раз в сутки. Наиболее частыми HP (> 20 %) при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом являлись лихорадка, утомляемость, тошнота, головная боль, озноб, диарея, сыпь, артралгия, гипертензия, рвота и кашель. HP, зарегистрированные при проведении комбинированной терапии дабрафенибом и траметинибом в рамках клинических исследований приведены ниже.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции мочевыводящих путей, назофарингит; часто - панникулит, фолликулит, паронихия, пустулезная сыпь.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - плоскоклеточный рак кожи (ПРК), включая собственно ПРК, рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома, папиллома, в том числе папиллома кожи, себорейный кератоз, акрохордон (мягкая бородавка); нечасто - новый случай первичной меланомы.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения; часто - анемия, тромбоцитопения, лейкопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.
Нарушения обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита; часто - обезвоживание, гипергликемия, гипонатриемия, гипофосфатемия.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение.
Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, нарушения зрения; нечасто - хориоретинопатия, увеит, отслойка сетчатки, периорбитальный отек.
Нарушения со стороны сердца: часто - снижение фракции выброса; нечасто - дисфункция левого желудочка, сердечная недостаточность.
Нарушения со стороны сосудов: очень часто - гипертензия, кровотечение. В большинстве случаев кровотечение имело слабовыраженный характер. Однако сообщалось о развитии обширных кровоизлияний, которые были определены как симптоматические кровотечения в критической области и органе, а также внутричерепных кровоизлияний с летальным исходом. Часто - гипотензия; нечасто - лимфатический отек.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель; часто - одышка; нечасто - пневмонит, интерстициальная легочная болезнь.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - боль в животе, запор, диарея, тошнота, рвота; часто - сухость во рту, стоматит; нечасто - панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АЛТ, АСТ; часто - повышение активности ЩФ, ГГТ.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - сухость кожи, зуд, сыпь, акнеформный дерматит; часто - эритема, актинический кератоз, ночная потливость, гиперкератоз, алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, гипергидроз, повреждения кожи, панникулит, поверхностные трещины на коже.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия, боли в конечностях; часто - мышечный спазм, повышение активности КФК в крови; нечасто - рабдомиолиз.
Нарушения со стороны почек: нечасто - почечная недостаточность, нефрит, острая почечная недостаточность.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость, периферический отек, лихорадка, озноб, астения; часто - воспаление слизистых оболочек, гриппоподобный синдром, отек лица.
Описание отдельных нежелательных реакций. Удлинение интервала QT. В объединенной популяции у одного пациента была зарегистрирована длина интервала QTcB > 500 мсек, у 3 % пациентов максимальное зарегистрированное удлинение интервала QTc превышало 60 мсек. Снижение ФВЛЖ. Уменьшение ФВЛЖ было зарегистрировано у 1 % пациентов, при этом большинство случаев были бессимптомными и обратимыми. Нет данных о применении Тафинлара у пациентов с показателем ФВЛЖ ниже нижней границы нормы.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Влияние других лекарственных препаратов на дабрафениб. По данным, полученным in vitro, основными изоферментами системы цитохрома Р450, участвующими в окислительном метаболизме дабрафениба, являются изоферменты CYP2C8 и CYP3A4, тогда как гидроксидабрафениб и дезметилдабрафениб являются субстратами изофермента CYP3A4. Лекарственные препараты, являющиеся мощными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4, способны соответственно увеличивать или уменьшать концентрации дабрафениба. Лекарственные препараты, являющиеся мощными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4, способны увеличивать или уменьшать концентрацию дабрафениба. Во время терапии дабрафенибом следует, по возможности, применять альтернативные препараты. Одновременное применение кетоконазола (ингибитор изофермента CYP3A4) или гемфиброзила (ингибитор изофермента CYP2C8) увеличивает AUC дабрафениба на 71 % и 47 % соответственно. Необходимо соблюдать осторожность при применении мощных ингибиторов (например, кетоконазол, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, гемфиброзил, или индукторов (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) изофермента CYP2C8 или CYP3A4 одновременно с дабрафенибом. Влияние дабрафениба на вещества транспортных систем. In vitro дабрафениб является ингибитором белков переносчиков органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ, клиническую значимость данного явления нельзя исключить. По этой причине следует соблюдать осторожность при одновременном применении дабрафениба и субстратов ОАТВ1В1 или ОАТР1ВЗ, таких как статины. Несмотря на то, что in vitro дабрафениб и его метаболиты (гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и дезметилдабрафениб) проявляли свойства ингибиторов белков переносчиков органических анионов ОАТ1 и ОАТЗ, данные клинических исследований позволяют предположить, что риск лекарственного взаимодействия минимален. Также было показано, что дабрафениб и дезметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами белка резистентности рака молочной железы человека, однако, учитывая клиническую экспозицию, риск возникновения лекарственного взаимодействия минимален. Препараты, которые влияют па pH желудочного сока. Препараты, которые изменяют pH верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (например, ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды) могут изменять растворимость дабрафениба и снижать его биодоступность, однако, клинических исследований по оценке влияния препаратов, изменяющих pH желудочного сока, на системную экспозицию дабрафениба не проводилось. Исходя из вышесказанного, при одновременном применении дабрафениба с ингибиторами протонной помпы, антагонистами Н2-рецепторов или антацидами, системная экспозиция дабрафениба может снижаться, влияние данного явления на эффективность дабрафениба не установлена. Влияние дабрафениба на другие лекарственные препараты. Дабрафениб усиливает CYP3A4- и СУР2С9-опосредованный метаболизм и может увеличить активность других изоферментов системы цитохрома, включая изоферменты CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C19 и УДФ-глюкуронозилтрансферазу (УГТ), а также может увеличить активность белков переносчиков (например, P-gp). Ни дабрафениб, ни три его метаболита не оказывают ингибирующего действия на Pgp in vitro. Одновременное применение дабрафениба с лекарственными препаратами, чувствительными к индукции данных ферментов (например, гормональные контрацептивы, варфарин или дексаметазон), может привести к снижению их концентрации и потере эффективности. В случае, когда применение таких препаратов с дабрафенибом необходимо, следует контролировать состояние пациента для выявления потери эффективности данных препаратов или рассмотреть возможность альтернативной лекарственной терапии.
