Приведённая ниже информация по применению данного препарата представлена исключительно в ознакомительных целях и предназначена для специалистов. Для получения более полной информации необходимо обращаться к аннотации производителя, находящейся в упаковке. Перед началом применения любого препарата рекомендована консультация врача.

Торговое название препарата: Эпклюза

Международное непатентованное наименование: велпатасвир + софосбувир

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Действующее вещество: велпатасвир, софосбувир

Фармакотерапевтическая группа: Противовирусное средство

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика

Механизм действия

Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК полимеразы вируса гепатита С (ВГС) NS5B, необходимой для репликации вируса. Софосбувир – это нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК вируса гепатита С с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором человеческой ДНК и РНК полимераз, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Велпатасвир является ингибитором ВГС, который воздействует на неструктурный NS5A протеин ВГС, необходимый и для репликации РНК, и формирования вирионов ВГС. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентности in vitro показывают, что механизм действия велпатасвира – это воздействие на NS5A.

Противовирусная активность

В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (ЕС50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2а, 3а и 4а составили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкмоль, соответственно, а значения ЕС50 софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5а или 6а, составили 0,014-0,015 мкмоль. Медиана ЕС50 софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило: 0,062 мкмоль для генотипа 1а; 0,102 мкмоль для генотипа 1b; 0,029 мкмоль для генотипа 2а и 0,081 мкмоль для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.

Значения ЕС50 велпатасвира против полноразмерных репликонов NS5A генотипов 1a, lb, 2а, 2b, 3а, 4а, 4d, 5а и 6а составили от 0,002 до 0,021 мкмоль. Медиана ЕС50 велпатасвира против химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A клинических изолятов с генотипами 1a, 1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 4d, 4r, 5а и 6а составили от 0,002 до 0,019 мкмоль.

Присутствие 40% сыворотки крови человека не оказывало влияния на активность софосбувира против ВГС, но снизило в 13 раз активность велпатасвира против репликонов генотипа 1а ВГС.

Софосбувир в комбинации с велпатасвиром не проявили антагонистического действия в снижении уровня ВГС РНК в клетках репликонов.

Резистентность

В культуре клеток

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичным замещением S282T в NS5B у репликонов всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах генотипов 1-6 приводил к 2-18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и снижению репликативной активности вируса на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. В биохимических тестах способность активного трифосфата софосбувира (GS-461203) к ингибированию рекомбинантной полимеразы NS5B генотипов 1b, 2а, 3а и 4а, с экспрессированием замены S282T, снизилась по сравнению с возможностью ингибирования рекомбинантной полимеразы NS5B дикого типа, в соответствии с 8,5-24-кратным повышением 50% ингибирующей концентрации (IC50).

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к велпатасвиру были выделены в клеточной культуре in vitro для многих генотипов, включая 1a, 1b, 2а, 3а, 4а, 5а и 6а. Замены в позициях 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93 были связаны с резистентностью NS5A. Варианты, связанными с резистентностью, отобранные в 2 или более генотипах, имели замены F28S, L31I/V и Y93H. Сайт-направленный мутагенез известных вариантов, связанных с резистентностью NS5A, показал, что заменами, указывающими на более, чем стократное сокращение чувствительности к велпатасвиру, являются 28G, А92К и Y93H/N/R/W в генотипе 1а, А92К в генотипе 1b, С92Т и Y93H/N в генотипе 2b, Y93H в генотипе 3, а также, L31V и P32A/L/Q/R в генотипе 6. Отдельные замены, исследованные в генотипах 2а, 4а или 5а, не указывали на >100-кратное сокращение чувствительности к велпатасвиру. Комбинации этих вариантов часто указывали на более выраженное снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные варианты, связанные с резистентностью.

В клинических исследованиях

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

В объединенном анализе пациентов без цирроза и с компенсированным циррозом, получавшими препарат Эпклюза в течение 12 недель в ходе трех исследований Фазы 3, 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни один пациент с генотипом 2, 4, 5 или 6 ВГС не имел вирусологическую неудачу.

В обоих случаях вирусологической неудачи при 1 генотипе ВГС выявлены варианты NS5A (штаммы с вариантом, ассоциирующимся с лекарственной резистентностью) при вирусологической неудаче, одна с Y93N, а другая с L31I/V и Y93H. У обоих пациентов исходно варианты, связанные с резистентностью NS5A, были скрыты. Варианты, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, у этих 2 пациентов на момент вирусологической неудачи не были выявлены.

Из 10 пациентов с генотипом 3 и вирусологической неудачей, Y93H выявили у всех 10 пациентов на момент неудачи, у 4 пациентов Y93H также обнаруживался исходно. Варианты, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, на момент неудачи не были выявлены ни у одного из 10 пациентов.

Пациенты с декомпенсированным циррозом

В ходе одного из исследований Фазы 3, у пациентов с декомпенсированным циррозом, получавшим препарат Эпклюза+ рибавирин (РБВ) в течение 12 недель, 3 пациента (1 с генотипом 1 и 2 с генотипом 3), были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни один пациент с генотипом 2 или 4 ВГС при лечении с применением препарата Эпклюза + РБВ в течение 12 недель не имел вирусологическую неудачу. Из трех пациентов два пациента с генотипом 3 имели вариант Y93H, связанный с резистентностью NS5A, возникший на момент неудачи, и у другого пациента был Y93H исходно и на момент вирусологической неудачи, а также на момент неудачи были выявлены на низком уровне (<5%) варианты N142T и E237G, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B. Анализ фармакокинетики у этого пациента указывал на отсутствие приверженности к лечению.

В данном исследовании у 2 пациентов, получавших лечение препаратом Эпклюза в течение 12 или 24 недель без РБВ, развился вариант NS5B S282T при низких уровнях (<5%), наряду с L159F.

Влияние исходных уровней резистентных вариантов вируса гепатита С на лечение

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

Из 1035 пациентов, получавших лечение софосбувиром/велпатасвиром в трех клинических исследованиях Фазы 3, 1023 пациента были включены в анализ вариантов, связанных с резистентностью NS5A у 380/1023 (37%) пациентов имелись варианты, связанные с резистентностью NS5A, исходно. У пациентов, инфицированных генотипом 2, 4 и 6 ВГС, варианты, связанные с резистентностью NS5A, встречались чаще (70%, 63% и 52%, соответственно), чем у пациентов с генотипом 1 (23%), генотипом 3 (16%) и генотипом 5 (18%) ВГС.

Присутствующие исходно варианты, связанные с резистентностью, не оказывали существенного воздействия на частоту достижения УВ012 у пациентов с генотипом 1, 2, 4, 5 и 6 ВГС. Пациенты, инфицированные генотипом 3 ВГС с вариантом Y93H, связанным с резистентностью NS5A, исходно, реже достигали УВ012 в сравнении с пациентами без Y93H после лечения препаратом Эпклюза в течение 12 недель (84 ,0% в сравнении с 96,4%).

Перекрестная резистентность

Данные in vitro предполагают, что большинство вариантов, связанных с резистентностью NS5A, которая указывает на резистентность к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир был полностью активен против замены S282T в NS5B, связанной с резистентностью к софосбувиру, в то время как все велпатасвир-резистентные замены в NS5A были полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были в полной степени активны против замен, связанных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с разными механизмами действия, например, ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Эффективность препарата Эпклюза не оценивалась для пациентов, которые ранее показали неудовлетворительные результаты лечения по другим схемам, включающим ингибитор NS5A.

Дети

Не установлена эффективность и безопасность применения препарата Эпклюза у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.

Фармакокинетика

Всасывание

Фармакокинетические свойства софосбувира, основного циркулирующего неактивного метаболита софосбувира (GS-331007) и велпатасвира оценивались у здоровых добровольцев, а также, у пациентов с хроническим гепатитом С. После приема препарата Эпклюза внутрь софосбувир быстро всасывается и пиковая медианная концентрация в плазме крови наблюдалась через час после приема дозы. Медианный пик концентрации неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови наблюдался через 3 часа после приема дозы. Медианные пиковые концентрации велпатасвира наблюдали через 3 часа после приема дозы.

По результатам популяционных фармакокинетических исследований у пациентов, инфицированных ВГС, в равновесном состоянии значения AUC0-24 софосбувира (n = 982), неактивного метаболита (GS331007) (n = 1,428) и велпатасвира (n = 1,425) составили 1,260, 13,970 и 2,970 нг•ч/мл, соответственно. Значения Сmax софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира в равновесном состоянии составили 566, 868 и 259 нг/мл, соответственно. AUC0-24 и Сmax софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) совпадали у здоровых взрослых и у пациентов с инфекцией ВГС. Относительно здоровых субъектов (n = 331) показатели AUC0-24 и Сmax велпатасвира были, соответственно, на 37% и 41% ниже у пациентов, инфицированных ВГС.

Влияние приема пищи

В зависимости от приема пищи прием однократной дозы препарата Эпклюза с умеренно жирной пищей (~600 ккал, 30% жира) или с пищей повышенной жирности (~800 ккал, 50% жира) приводил к 34% и 21% повышению AUC0-inf велпатасвира, соответственно, а также к 31% и 5% повышению Сmax, соответственно. Пища с умеренным или высоким содержанием жира повышала значение AUC0-inf софосбувира на 60% и 78%, соответственно, однако, не оказала существенного эффекта на значение Сmax софосбувира. Пища с умеренным или высоким содержанием жира не изменяла значение AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007), но привела к 25% и 37% снижению значения Сmax, соответственно. Процент отклика в исследовании Фазы 3 был одинаковым для пациентов, инфицированных ВГС, получавших препарат Эпклюза независимо от приема пищи. Препарат Эпклюза может приниматься независимо от приема пищи.

Распределение

Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет 61-65%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание неактивного метаболита (GS-331007) с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приема дозы 400 мг [14С]-софосбувира у здоровых добровольцев, коэффициент соотношения [14С]-радиоактивности крови и плазмы составил приблизительно 0,7.

Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет >99,5%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 0,09 мкг/мл до 1,8 мкг/мл. После однократного приема дозы 100 мг [14С]-велпатасвира у здоровых добровольцев коэффициент соотношения [14С]-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0,52 до 0,67. Биотрансформация

Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксилэстеразой 1, и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного метаболита (GS-331007), который не поддается эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против ВГС in vitro. Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются субстратами или ингибиторами UGT1A1 или энзимов CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После однократной дозы 400 мг [14С]-софосбувира внутрь, доля неактивного метаболита (GS331007) составляет приблизительно >90% от общей системной экспозиции.

Велпатасвир является субстратом энзимов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным оборотом. При однократной дозе в 100 мг [14С]-велпатасвира, большая часть (>98%) радиоактивности в плазме крови приходилось на исходную субстанцию препарата. Моногидроксилированный и дезметилированный велпатасвир – метаболиты, идентифицированные в плазме крови человека. Неизменный велпатасвир является основной субстанцией, присутствующей в кале.

Выведение

После однократного приема внутрь [14С]-софосбувира в дозе 400 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [14С] составила более 92%, из которой приблизительно 80%, 14% и 2,5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом, соответственно. Большую часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, составлял неактивный метаболит (GS-331007) (78%) и лишь 3,5% выводилось в неизменном виде. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007). Средний терминальный период полувыведения софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) после приема препарата Эпклюза составил 0,5 и 25 часов, соответственно.

После однократного приема внутрь [14С]-велпатасвира в дозе 100 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [14С] составила 95%, из которой приблизительно 94 и 0,4% выводилось с калом и мочой, соответственно. Неизменный велпатасвир являлся основной субстанцией, присутствовавшей в кале, из расчета по среднему значению 77% от принятой дозы, с дальнейшим образованием моногидроксилированного велпатасвира (5,9%) и дезметилированного велпатасвира (3,0%). Эти данные указывают на то, что экскреция исходной субстанции препарата с жёлчью являлась основным путем выведения велпатасвира. Медианный терминальный период полувыведения велпатасвира после приема препарата Эпклюза приблизительно составил 15 часов.

Линейность/нелинейность

Значение AUC велпатасвира повышается приблизительно пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 25 мг до 150 мг. Значение AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 мг до 1200 мг.

Вероятность лекарственного взаимодействия софосбувира/велпатасвира in vitro

Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортеров препаратов Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), а неактивный метаболит (GS-331007) – нет. Велпатасвир, также, является субстратом ОАТР1В. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством энзимов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4.

Велпатасвир является ингибитором транспортера препарата Р-гликопротеина, BCRP, ОАТР1В1 и ОАТР1В3 и его участие во взаимодействии препаратов с этими транспортерами, прежде всего, ограничивается процессом абсорбции. При клинически важной концентрации в плазме велпатасвир не является ингибитором печеночных транспортеров помпы, выводящая соли желчных кислот (BSEP), ко-транспортерного белка натрия таурохолата (NTCP), ОАТР2В1, ОАТР1А2 или переносчика органических катионов (ОСТ) 1, почечных транспортеров ОСТ2, ОАТ1, ОАТЗ, белка 2 множественной лекарственной резистентности (MRP2) или белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов (МАТЕ) 1 или цитохрома Р450, или энзимов уридинглюкуронозилтрансферазы (UGT) 1А1.

Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами транспортеров препаратов Р-гликопротеина, BCRP, MRP2, BSEP, ОАТР1В1, ОАТР1В3 и ОСТ1. Неактивный метаболит (GS-331007) не является ингибитором ОАТ1, ОСТ2 и МАТЕ1.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол и раса

Расовая принадлежность или пол не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.

Пожилые пациенты

На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС в диапазоне от 18 до 82 лет, возраст не оказывает клинически значимого эффекта на экспозицию софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетику софосбувира изучали после применения разовой дозы софосбувира 400 мг у пациентов, не инфицированных ВГС, при почечной недостаточности легкой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] ≥50 и <80 мл/мин/1,73 м²), средней (рСКФ ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м²) и тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²), а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым необходим гемодиализ. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1,73 м²), при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени тяжести, AUC0-inf софосбувира был выше, соответственно, на 61%, 107% и 171%, в то время как повышение AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007) составило 55%, 88% и 451%, соответственно. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности наблюдалось повышение AUC0-inf софосбувира на 28% при приеме софосбувира за 1 час до сеанса гемодиализа в сравнении с повышением на 60% при приеме софосбувира через 1 час после сеанса гемодиализа, соответственно. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которые принимали софосбувир за 1 час до или 1 час после сеанса гемодиализа, показатель AUC0-inf неактивного метаболита (GS-331007) увеличивался не менее, чем в 10 и 20 раз, соответственно. Неактивный метаболит (GS-331007) эффективно выводится гемодиализом с коэффициентом экстракции примерно 53%. После однократного приема дозы 400 мг софосбувира при 4-часовом сеансе гемодиализа выводится 18% введенной дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетику велпатасвира определяли, вводя однократную дозу велпатасвира 100 мг пациентам, не инфицированным ВГС, с тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <30 мл/мин по формуле Кокрофт-Голта). Относительно лиц с нормальной функцией почек, значение AUCinf велпатасвира было на 50% выше у лиц с серьезным нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Популяционные анализы фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007).

Популяционные анализы фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию велпатасвира (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Масса тела

На основании популяционных анализов фармакокинетики установлено, что вес тела не оказывает клинически существенного влияния на экспозицию софосбувира или велпатасвира.

Дети

Фармакокинетика софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира у детей и подростков не установлена (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Показания к применению:

Лечение хронического гепатита C (ХГС) у взрослых пациентов.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата;

Беременность;

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции);

Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов);

У пациентов, получающих мощные индукторы Р-гликопротеина или цитохрома Р450 (CYP) (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин).

С осторожностью

Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

Совместное применение с дигоксином;

Совместное применение с дабигатрана этексилатом;

Совместное применение с препаратом элвитегравир/кобицистат/эмгрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или тенофовира дизопроксил фумарат, усиленный ингибитором протеазы ВИЧ.

Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или CYP (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз);

Ингибиторы протонной помпы (например, омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол);

Противосудорожные препараты (например, окскарбазепин);

Антимикобактериальные препараты (например, рифапентин).

Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

Совместное применение с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир;

Совместное применение с амиодароном.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира, велпатасвира или препарата Эпклюза во время беременности.

Софосбувир

Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность.

Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у крыс и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.

Велпатасвир

Исследования на животных показали возможную связь с репродуктивной токсичностью.

В качестве меры предосторожности применение препарата Эпклюза в период беременности противопоказано.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникают ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир в грудное молоко человека.

Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных свидетельствуют о выделении велпатасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко.

Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Таким образом, препарат Эпклюза не следует применять в период грудного вскармливания.

Влияние на репродуктивную функцию

Данные о влиянии препарата Эпклюза на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования применения софосбувира или велпатасвира на животных не выявили неблагоприятного влияния препарата на репродуктивную функцию.

Если рибавирин применяется совместно с препаратом Эпклюза, следует обратить внимание на противопоказания, связанные с применением рибавирина во время беременности и кормления грудью (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

Поскольку препарат Эпклюза содержит софосбувир и велпатасвир, при его приеме возможны любые случаи взаимодействия, обусловленные указанными активными веществами по отдельности.

Возможное влияние препарата Эпклюза на другие лекарственные средства

Велпатасвир является ингибитором переносчика Р-гликопротеина и BCRP, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 и ОАТР1В3. Одновременное применение препарата Эпклюза с лекарственными препаратами, представляющими собой субстраты указанных транспортеров, может повысить экспозицию таких лекарственных препаратов. См. Таблицу 8, в которой приведены примеры взаимодействий с чувствительными субстратами Р-гликопротеина (дигоксином), BCRP (розувастатином) и ОАТР (правастатином).

Возможное влияние других лекарственных средств на препарат Эпклюза

Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчика активных веществ Р-гликопротеина и BCRP. Велпатасвир, также, является субстратом транспортера препаратов ОАТР1В. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина или сильными индукторами CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), способны снизить концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта софосбувира/велпатасвира. Применение таких лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или умеренными индукторами цитохрома Р450 (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут вызывать снижение концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического эффекта препарата Эпклюза. Совместное применение препарата Эпклюза с такими лекарственными препаратами не рекомендуется (см. «Особые указания»). Совместное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими Р-гликопротеин или BCRP может повысить концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови. Лекарственные препараты, ингибирующие ОАТР, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повысить концентрацию велпатасвира в плазме крови. Клинически значимые взаимодействия лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза, опосредованные ингибиторами Р-гликопротеина, BCRP, ОАТР или CYP450, не ожидаются. Препарат Эпклюза может применяться совместно с ингибиторами Р-гликопротеина, BCRP, ОАТР и CYP.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

Поскольку при совместном применении с препаратом Эпклюза может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО).

Взаимодействие препарата Эпклюза и других лекарственных средств В Таблице 8 представлен список установленных или потенциально клинически значимых случаев взаимодействия лекарственных средств (коэффициент 90% доверительного интервала (ДИ) геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов был без изменений – повысился – понизился – в сравнении с установленными граничными значениями). Описанные случаи взаимодействия лекарственных средств основаны на исследованиях, проведенных с применением комбинации софосбувир/велпатасвир или велпатасвира и софосбувира, как отдельных действующих веществ, или же существуют предпосылки для случаев взаимодействия лекарственных средств, обусловленных применением комбинации софосбувир/велпатасвир. В таблицу включены не все препараты.

Таблица 8. Взаимодействия между препаратом Эпклюза и другими лекарственными препаратами

Лекарственный препарат (терапевтическая группа)/ Возможный механизм взаимодействия Влияние на уровни лекарственного средства. Среднее отношение (90% доверительный интервал)a,b Рекомендации по совместному применению с препаратом Эпклюза® Активный компонент Cmax AUC Cmin СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ КИСЛОТНОСТЬ     Растворимость велпатасвира уменьшается с увеличением pH. Лекарственные средства, способные увеличивать pH желудка, могут снизить концентрацию велпатасвира. Антациды Например, гидроксид алюминия или магния; карбонат кальция (Повышение pH желудка) Взаимодействие не исследовалось. Ожидается. ↔ Софосбувир ↓ Велпатасвир Рекомендуется сделать перерыв в 4 часа между приемом антацида и препарата Эпклюза®. Антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов Фамотидин (40 мг раз в сутки)/ софосбувир/велпатасвир (400/ 100 мг однократная доза)c Фамотидин одновременно с препаратом Эпклюза® d Циметидинe Низатидинe Ранитидинe (Повышение pH желудка) Софосбувир ↔ ↔   Антагонисты Н2-рецепторов могут применяться одновременно или с временными интервалами с препаратом Эпклюза® в дозе, которая не превышает дозы, сопоставимые с фамотидином 40 мг. дважды в сутки. Велпатасвир ↓ 0,80 (0,70, 0,91) ↓ 0,81 (0,71, 0,91)   Фамотидин (40 мг раз в сутки)/ софосбувиp/велпатасвир (400/ 100 мг однократная доза)c Фамотидин за 12 часов до препарата Эпклюза® d (Повышение pH желудка) Софосбувир ↓ 0,77 (0,68, 0,87) ↓ 0,80 (0,73, 0,88)     Велпатасвир ↔ ↔   Ингибиторы протонной помпы Омепразол (20 мг один раз в сутки)/ софосбувиp/ велпатасвир (400/ 100 мг однократная доза, на голодный желудок)c Омепразол одновременно с препаратом Эпклюза® d Лансопразолe Рабепразолe Пантопразолe Эзомепразолe (Повышение pН желудка) Софосбувир ↓ 0,66 (0,55, 0,78) ↓ 0,71 (0,60, 0,83)   Не рекомендуется принимать совместно с ингибиторами протонной помпы. В том случае, когда рассматривается совместный прием, препарат Эпклюза® необходимо принимать с едой, за 4 часа до ингибитора протонной помпы в максимальных дозах, сопоставимых с 20 мг омепразола. Велпатасвир ↓ 0,63 (0,50, 0,78) ↓ 0,64 (0,52, 0,79)   Омепразол (20 мг один раз в стуки) софосбувир/ велпатасвир (однократная доза 400/ 100 мг после еды)c Омепразол через 4 часа после приема препарата Эпклюза® d (Повышение pH желудка) Софосбувир ↓ 0,79 (0,68, 0,92) ↔     Велпатасвир ↓ 0,67 (0,58, 0,78) ↓ 0,74 (0,63, 0,86)   ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Амиодарон Взаимодействие нс исследовалось. Неизвестен эффект па концентрации амиодарона, велпатасвира и софосбувира. Использовать только в случае отсутствия альтернативы. Рекомендуется тщательный мониторинг, если данный лекарственный препарат применяется одновременно с препаратом Эпклюза® (см. раздел «Побочное действие»). Дигоксин Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир Одновременное применение препарата Эпклюза® с дигоксином может привести к повышению концентрации дигоксина. При совместном применении дигоксина с препаратом Эпклюза® следует соблюдать осторожность, и рекомендуется регулярный контроль терапевтической концентрации дигоксина. Дигоксин (0,25 мг однократная доза)f/ велпатасвир (100 мг однократная доза) (Ингибирование Р-гликопротеина) Эффект, оказываемый на экспозицию велпатасвира не изучался Ожидается: ↔ Велпатасвир Наблюдается: Дигоксин ↑ 1,9 (1,7, 2,1) ↑ 1,3 (1,1, 1,6)   АНТИКОАГУЛЯНТЫ Дабигатрана этексилат (Ингибирование Р-гликопротеина) Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↑ Дабигатран ↔ Софосбувир ↔ Велпатасвир При совместном применении дабигатрана этексилата с препаратом Эпклюза® рекомендуется проводить клинический мониторинг с целью обнаружения признаков кровотечения и анемии. Анализ на свертываемость крови помогает выявить пациентов с повышенным риском кровотечения в связи с усилением воздействия дабигатрана. Антагонисты витамина К Взаимодействие не исследовалось. При использовании совместно со всеми антагонистами витамина К требуется тщательный мониторинг МНО. Это связано с изменением функции печени во время лечения с применением препарата Эпклюза®. ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Карбамазепин Фенитоин Фенобарбитал (Индукция Р-гликопротеина и ферменты системы цитохрома) Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир Препарат Эпклюза® противопоказан в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином, которые являются сильными индукторами P-gp и цитохрома Р450 (см. радел «Противопоказания»). Окскарбазепин (Индукция Р-гликопротеина и ферментов системы цитохрома) Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир Считается, что совместное применение препарата Эпклюза® с окскарбазепином понижает концентрацию софосбувира и велпатасвира, что приведет к снижению терапевтического эффекта препарата Эпклюза®. Одновременный прием не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»). ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА Кетоконазол Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир Корректировка дозы препарата Эпклюза® или кетоконазола не требуется. Кетоконазол (200 мг дважды в сутки)/ велпатасвир (100 мг однократная доза)d Эффект на экспозицию кетоконазола не исследовался. Ожидается: ↔ Кетоконазол (Ингибирование Р-гликопротеина и ферментов системы цитохрома) Итраконазолe Вориконазолe Позаконазолe Изавуконазолe Наблюдается: Велпатасвир ↑ 1,3 (1,0, 1,6) ↑ 1,7 (1,4, 2,2)   АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА Рифампицин (600 мг один раз в стуки)/ софосбувир (однократная доза 400 мг)d (Индукция Р-гликопротеина и ферментов системы цигохрома) Эффект, оказываемый на экспозицию рифампицина не изучался. Ожидается: ↔ Рифампицин Совместное применение препарата Эпклюза® с рифампицином, мощным индуктором Р-гликопротеина и цигохрома Р450 противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Наблюдается: Софосбувир ↓ 0,23 (0,19, 0,29) ↓ 0,28 (0,24, 0,32)   Рифампицин (600 мг один раз в стуки)/ велпатасвир (однократная доза 100 мг) (Индукция Р-гликопротеина и ферментов системы цитохрома) Эффект, оказываемый на экспозицию рифампицина не изучался. Ожидается: ↔ Рифампицин Наблюдается: Велпатасвир ↓ 0,29 (0,23, 0,37) ↓ 0,18 (0,15, 0,22)   Рифабутин Рифапентин (Индукция Р-гликопротеина и ферментов системы цитохрома) Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир Совместное применение препарата Эпклюза® с рифабутином, мощным индуктором Р-гликопротеина и цитохрома Р450 противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Считается, что совместное применение препарата Эпклюза® с рифапентином понижает концентрацию софосбувира и велпатасвира, что приведет к снижению терапевтического эффекта препарата Эпклюза®. Одновременный прием не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»). ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ Тенофовира дизопроксила фумарат Препарат Эпклюза® продемонстрировал повышение экспозиции тенофовира (ингибирование Р-гликопротеина). Повышение экспозиции тенофовира (AUC и Сmax) приблизительно составило 40-80% во время совместного применения с препаратом Эпклюза® и тенофовира дизопроксила фумарат/эмтрицитабин в различных схемах лечения ВИЧ. Пациенты, получающие одновременно тенофовира дизопроксила фумарат и препарат Эпклюза®, должны подвергаться мониторингу на выявление нежелательных реакций, связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом. См. инструкцию по медицинскому применению препаратов, содержащих тенофовира дизопроксила фумарат, для получения рекомендаций по мониторингу функции почек (см. раздел «Особые указания»). Эфавиренз/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (600/ 200/ 300 мг один раз в сутки)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки)c,d Эфавиренз ↔ ↔ ↔ Совместное применение препарата Эпклюза® с препаратами эфавиренз/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат ожидаемо снизит концентрацию велпатасвира. Совместное применение препарата Эпклюза® в схемах, содержащих эфавиренз, не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»). Софосбувир ↑ 1,4 (1,1, 1,7) ↔   Велпатасвир ↓ 0,53 (0,43, 0,64) ↓ 0,47 (0,39, 0,57) ↓ 0,43 (0,36, 0,52) Эмтрицитабин/ рилпивирин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/ 25/ 300 мг один раз в сутки)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки)c,d Рилпивирин ↔ ↔ ↔ Корректировка дозы препарата Эпклюза® или эмтрицитабии/рилпивирин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется. Софосбувир ↔ ↔   Велпатасвир ↔ ↔ ↔ ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ Атазанавир, усиленный ритонавиром (300/ 100 мг один раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг один раз в сутки)/ софосбувир / велпатасвир (400 / 100 мг один раз/сутки)c,d Атазанавир ↔ ↔ ↑ 1,4 (1,2, 1,6) Корректировка дозы препарата Эпклюза®, атазанавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется. Ритонавир ↔   ↑ 1,3 (1,5, 1,4) Софосбувир ↔ ↔   Велпатасвир ↑ 1,6 (1,4, 1,7) ↑ 2,4 (2,2, 2,6) ↑ 4,0 (3,6, 4,5) Дарунавир, усиленный ритонавиром (800 мг/ 100 мг один раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/ 300 мг один раз в сутки) / софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки)c,d Дарунавир ↔ ↔ ↔ Корректировка дозы препарата Эпклюза®, дарунавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется, Ритонавир ↔ ↔ ↔ Софосбувир ↓ 0,62 (0,54, 0,71) ↓ 0,72 (0,66, 0,80)   Велпатасвир ↓ 0,76 (0,65, 0,89) ↔ ↔ Лопннавир, усиленный ритонавиром (4x200 мг/ 50 мг один раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг один раз в сутки) / софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг один раз в сутки )c,d Лопинавир ↔ ↔ ↔ Корректировка дозы препарата Эпклюза®, лопинавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется. Ритонавир ↔ ↔ ↔ Софосбувир ↓ 0,59 (0,49 0,71) ↓ 0,7 (0,6, 0,8)   Велпатасвир ↓ 0,70 (0,59, 0,83) ↔ ↑ 1,6 (1,4, 1,9) ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ Ралтегравир (400 мг дважды в сутки)g + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг один раз в сутки) / софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг один раз в сутки)c,d Ралтегравир ↔ ↔ ↓ 0,79 (0,42, 1,5) Корректировка дозы препарата Эпклюза®, ралтегравира или эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется. Софосбувир ↔ ↔   Велпатасвир ↔ ↔ ↔ Элвитегравнр/ кобицистат/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (150/ 150/200/ 10 мг один раз в сутки ) софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки)c,d Элвитегравир ↔ ↔ ↔ Корректировка дозы препарата Элклюза0' или элвитегравир/ кобицистат/эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат не требуется. Кобицистат ↔ ↔ ↑ 2,0 (1,7, 2,5) Тенофовира алафенамид ↔ ↔   Софосбувир ↔ ↑ 1,4 (1,2, 1,5)   Велпатасвир ↑ 1,3 (1,2, 1,5) ↑ 1,5 (1,4, 1,7) ↑ 1,6 (1,4, 1,8) Элвитегравир/ кобицистат/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (150/ 150/ 200/ 300 мг один раз в сутки)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки)c,d Элвитегравир ↔ ↔ ↔ Корректировка дозы препарата Эпклюза® или элвитегравир/ кобицистат/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется. Кобицистат ↔ ↔ ↑ 1,7 (1,5, 1,9) Софосбувир ↔ ↔   Велпатасвир ↔ ↔ ↑ 1,4 (1,2, 1,5) Долутегравир (50 мг один раз в сутки)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки) Долутегравир ↔ ↔ ↔ Корректировка дозы препарата Эпклюза® или долутегравира не требуется. Софосбувир ↔ ↔   Велпатасвир ↔ ↔ ↔ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ Зверобой продырявленный (Индукция Р-гликопротеина и ферментов системы цитохрома) Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир Совместное применение препарата Эпклюза® со зверобоем продырявленным, мощным индуктором Р-гликопротеина и цитохрома Р450 противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). ИНГИБИТОРЫ РЕДУКТАЗЫ ГМГ-КоА Розувастатин Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир Совместное применение препарата Эпклюза® и розувастатина может увеличить концентрацию розувастатина, и таким образом увеличить риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Розувастатин в дозе, не превышающей 10 мг, может применяться с препаратом Эпклюза®. Розувастатин (10 мг однократная доза)/ велпатасвир (100 мг один раз в сутки )d (Ингибирование ОАТР1В и BCRP) Наблюдается: Розувастатин ↑ 2,6 (2,3, 2,9) ↑ 2,7 (2,5, 2,9)   Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался Ожидается: ↔ Велпатасвир Правастатин Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир Корректировка дозы препарата Эпклюза® или правастатина не требуется. Правастатин (40 мг однократная доза)/ велпатасвир (100 мг один раз в суткиd (Ингибирование ОАТР1В) Наблюдается: Правастатин ↑ 1,3 (1,1, 1,5) ↑ 1,4 (1,2, 1,5)   Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался Ожидается: ↔ Велпатасвир Другие статины Ожидается: ↑ Статины Взаимодействия с другими ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА не могут исключаться. При совместном применении с препаратом Эпклюза® следует рассматривать уменьшение дозы статинов, также следует проводить тщательный мониторинг нежелательных реакций, связанных с приемом статинов. НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ Метадон (Поддерживающая терапия метадоном [30-130 мг/сутки])/ софосбувир (400 мг один раз/сутки )d R-метадон ↔ ↔ ↔ Корректировка дозы препарата Эпклюза® или метадона не требуется. S-метадон ↔ ↔ ↔ Софосбувир ↔ ↑ 1,3 (1,0, 1,7)   Метадон Изучалось только взаимодействие с софосбувиром Ожидается: ↔ Велпатасвир ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ Циклоспорин (600 мг однократная доза)/ софосбувир (400 мг однократная доза)f Циклоспорин ↔ ↔   Корректировка дозы препарата Эпклюза® или циклоспорина не требуется. Софосбувир ↑ 2,5 (1,9, 3,5) ↑ 4,5 (3,3, 6,3)   Циклоспорин (600 мг однократная доза)f/ велпатасвир (100 мг однократная доза)d Циклоспорин ↔ ↓ 0,88 (0,78, 1,0)   Велпатасвир ↑ 1,6 (1,2, 2,0) ↑ 2,0 (1,5, 2,7)   Такролимус (5 мг однократная доза)f/ софосбувир (400 мг однократная доза)d Такролимус ↑ 0,73 (0,59, 0,90) ↑ 1,1 (0,84, 1,4)   Корректировка дозы препарата Эпклюза® или такролимуса не требуется. Софосбувир ↓ 0,97 (0,65, 1,4) ↑ 1,1 (0,81, 1,6)   Такролимус Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался. Ожидается: ↔ Велпатасвир ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ Норгэстимат/ этинилэстрадиол (норгэстимат 0,180 мг/ 0,215 мг/ 0,25 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг)/ софосбувир (400 мг раз в сутки )d Норэлгестромин ↔ ↔ ↔ Корректировка дозы пероральных контрацептивов не требуется. Норгестрел ↔ ↑ 1,2 (0,98, 1,5) ↑ 1,2 (1,0, 1,5) Этинилэстрадиол ↔ ↔ ↔ Норгэстимат/ этинилэстрадиол (норгэстимат 0,180 мг/ 0,215 мг/ 0,25 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг)/ велпатасвир (100 мг раз в сутки )d Норэлгестромин ↔ ↔ ↔ Норгестрел ↔ ↔ ↔ Этинилэстрадиол ↑ 1,4 (1,2, 1,7)↔ ↓ 0,83 (0,65, 1,1)

а. Среднее соотношение (90% ДИ) фармакокинетики совместно вводимого препарата с исследуемым лекарственным препаратом в отдельности или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1,00

Все исследования межлекарственных взаимодействий проводились с участием здоровых добровольцев. Принимаемый в составе препарата Эпюпоза. Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 70-143%. Эти препараты относятся к классу, в котором представляется возможным предвидеть подобные случаи взаимодействия. Пределы биоэквивалентности/эквивалентности составляют 80-125%. Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 50-200%.

Способ применения и дозы:

Для приема внутрь.

Лечение препаратом Эпклюза должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С.

Одну таблетку препарата Эпклюза рекомендуется принимать один раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не рекомендуется разжевывать или разламывать из-за горького вкуса.

Таблица 6. Рекомендуемая продолжительность лечения при всех генотипах ВГС

Популяция пациентова Продолжительность лечения Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом Эпклюза® в течение 12 недель Добавление рибавирина можно рассмотреть для пациентов, инфицированных генотипом 3 с компенсированным циррозом. Пациенты с декомпенсированным циррозом Эпклюза+ рибавирин в течение 12 недель

а. Включает пациентов, ко-инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и пациентов с рецидивом ВГС после пересадки печени (см. раздел «Особые указания»).

При использовании комбинации рибавирина с препаратом Эпклюза (см, инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации). Рекомендуется прием рибавирина с разделением на две суточные дозы, с едой:

Таблица 7. Руководство по приему рибавирина при назначении с препаратом Эпклюза пациентам с некомпенсированным циррозом.

Пациент Прием рибавирина Цирроз класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт до трансплантации 1000 мг в сутки пациентам <75 кг и 1200 мг для пациентов ≥75 кг Цирроз класса С но классификации Чайлд-Пью-Туркотт до трансплантации Цирроз класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт или класса С до трансплантации Начальную дозу 600 мг можно титровать до максимума в 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов весом <75 кг и 1200 мг для пациентов весом ≥75 кг) при хорошей переносимости. Если начальная доза плохо переносится, дозу следует уменьшить, как это показано клинически, на основании уровней гемоглобина.

В том случае, если рибавирин применяется для пациентов, инфицированных генотипом 3 с компенсированным циррозом (до или после трансплантации), рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов <75 кг и 1200 мг для пациентов ≥75 кг).

Для изменения дозы рибавирина необходимо ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата, содержащего рибавирин.

Пациентам следует знать о том, что в случае рвоты в течение 3 часов с момента приема следует принять дополнительную таблетку препарата Эпклюза. Если рвота возникла более чем через 3 часа после приема препарата, дополнительную таблетку препарата Эпклюза принимать не нужно (см. раздел «Фармакологические свойства»). Если опоздание в приеме препарата Эпклюза составило менее 18 часов, пациенту следует принять очередную дозу как можно скорее, а затем продолжить обычный прием препарата. Если опоздание в приеме препарата Эпклюза составило более 18 часов, пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время. Пациенту не следует принимать двойную дозу препарата Эпклюза®. Пациенты, с предшествующей неудачей лечения режимом, включающим NS5A Можно рассмотреть схему терапии Эпклюза + рибавирин в течение 24 недель (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты пожилого возраста

Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Почечная недостаточность

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек, коррекция дозы препарата Эпклюза не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией хронической почечной недостаточности (терминальная стадия ХПН), требующей гемодиализа, безопасность и эффективность препарата Эпклюза не оценивалась (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции печени

Коррекция дозы препарата Эпклюза не требуется у пациентов с легкими, средними и тяжелыми нарушениями функции печени (класс А, В или С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Безопасность и эффективность препарата Эпклюза оценивалась у пациентов с циррозом класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт, но не у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. разделы «Фармакологические свойства», «Побочное действие» и «Особые указания»).

Дети

Не установлена эффективность и безопасность применения препарата Эпклюза у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.

Особые указания:

Препарат Эпклюза не следует одновременно применять с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир.

Тяжелая брадикардия и блокада сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада)

Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном, независимо от других лекарственных препаратов, замедляющих частоту сердечных сокращений. Механизм действия не был установлен.

Сопутствующий прием амиодарона был ограничен в ходе клинической разработки софосбувира. Такие случаи потенциально представляют угрозу для жизни, поэтому амиодарон должен применяться у пациентов, которые принимают препарат Эпклюза, только в случае если другие альтернативные антиаритмические виды лечения не переносятся или противопоказаны.

В случае если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов, которые начинают прием препарата Эпклюза. Пациенты, которые находятся в группе высокого риска возникновения брадиаритмии, должны находиться под непрерывным мониторингом в течение 48 часов в надлежащих клинических условиях.

Ввиду продолжительного периода полувыведения амиодарона, соответствующий мониторинг также должен осуществляться у пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием препарата Эпклюза.

Всех пациентов, принимающих препарат Эпклюза  комбинации с амиодароном, независимо от приема других препаратов, понижающих частоту сердечных сокращений, следует также предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада) и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения. Пациенты с неудачей лечения терапией по схеме, включающей NS5A Клинические данные, подтверждающие эффективность софосбувира/велпатасвира для лечения пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения режимом, включающим другой ингибитор NS5A, отсутствуют. Тем не менее, на основании вариантов, связанных с резистентностью к NS5A, обычно наблюдавшихся у пациентов с неэффективностью предыдущего лечения, включающего другой ингибитор NS5A, фармакологии велпатасвира in vitro, а также результатов лечения в исследованиях ASTRAL с применением софосбувира/велпатасвира у пациентов, ранее не получавших лечение с применением NS5A, и исходно имевших варианты, связанные с резистентностью к NS5A, лечение с применением препарата Эпклюза + РБВ в течение 24 недель может быть рассмотрено для пациентов с неудачей предыдущего лечения, включающего NS5A и с высоким риском прогрессирования клинического заболевания при отсутствии альтернативных вариантов лечения.

Почечная недостаточность

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек, корректировка дозы препарата Эпклюза не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией хронической почечной недостаточности (терминальная стадия ХПН), требующей гемодиализа, безопасность препарата Эпклюза не оценивалась. При использовании препарата Эпклюза в комбинации с рибавирином у пациентов с клиренсом креатинина (КК) <50 мл/мин необходимо также ознакомиться с краткой характеристикой лекарственного препарата рибавирина (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Применение совместно с умеренными индукторами Р-гликопротеина или умеренными индукторами цитохрома Р450

Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или умеренными индукторами цитохрома Р450 (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут вызывать снижение концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического действия препарата Эпклюза. Совместное применение препарата Эпклюза с такими препаратами не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Применение совместно с некоторыми схемами антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ

Препарат Эпклюза увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксил фумарат и фармакокинетические усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксил фумарата на фоне применения препарата Эпклюза и фармакокинетического усилителя не установлена. Потенциальные риски и польза, связанные с одновременным приемом препарата Эпклюза и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или с приемом тенофовира дизопроксил фумарата, который назначается совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), должны рассматриваться, особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, принимающие препарат Эпклюза совместно с такими препаратами, как элвитегравир/ кобицистат/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксил фумарат или тенофовира дизопроксил фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром. Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек см. инструкцию по применению препаратов, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат.

Применение у пациентов с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита С. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости менять лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии гепатита С препаратами прямого действия.

Ко-инфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита В)

Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях повторной активации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых привели к фатальным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующие ко-инфекции ВГС/ВГВ, имеют риск повторной активации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.

Цирроз класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт

Безопасность и эффективность препарата Эпклюза не оценивалась у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочное действие»).

Пациенты, перенесшие трансплантацию печени

Безопасность и эффективность препарата Эпклюза у пациентов, инфицированных ВГС, перенесших трансплантацию печени, не оценивалась. При принятии решения относительно лечения с применением препарата Эпклюза согласно рекомендуемому дозированию (см. раздел «Способ применения и дозы»), следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Эпклюза не оказывает или оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Побочные действия:

Обзор профиля безопасности

Оценка безопасности препарата Эпклюза основывалась на объединенных данных клинического исследования Фазы 3, полученных с участием пациентов с генотипом 1, 2, 3, 4, 5 или 6 ВГС (с компенсированным циррозом или без него), включающего 1035 пациентов, которые получали препарат Эпклюза в течение 12 недель.

Доля пациентов, которые окончательно прекратили лечение по причине нежелательных явлений, составила 0,2%, а доля пациентов, перенесших какие-либо тяжелые нежелательные явления, составила 3,2% для пациентов, получающих препарат Эпклюза в течение 12 недель. В соответствии с данными клинического исследования, головная боль, утомляемость и тошнота являлись наиболее частыми (частота возникновения ≥10%) нежелательными явлениями, связанными с лечением и отмечались у пациентов, принимавших препарат Эпклюза в течение 12 недель. Эти и другие нежелательные явления были отмечены с аналогичной частотой у пациентов, получавших плацебо, в сравнении с пациентами, принимавшими препарат Эпклюза.

Пациенты с декомпенсированным циррозом

Профиль безопасности препарата Эпклюза оценивали в ходе одного открытого исследования, в ходе которого пациенты с циррозом класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт принимали препарат Эпклюза в течение 12 недель (n = 90), Эпклюза + РБВ в течение 12 недель (n = 87) или Эпклюза в течение 24 недель (n = 90). Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствовали ожидаемым клиническим последствиям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина для пациентов, принимающих препарат Эпклюза в сочетании с рибавирином. Среди 87 пациентов, получавших лечение с применением препарата Эпклюза + РБВ в течение 12 недель, снижение гемоглобина до значения менее 10 г/дл и 8,5 г/дл во время лечения было отмечено у 23% и 7% пациентов, соответственно. Рибавирин отменили у 15% пациентов, принимавших препарат Эпклюза + РБВ в течение 12 недель вследствие нежелательных явлений.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения сердечного ритма

Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

Нарушения со стороны кожи

Частота не известна: синдром Стивенса-Джонсона.

Передозировка:

Наибольшей документально зафиксированной дозой софосбувира и велпатасвира являлась однократная доза 1200 мг и однократная доза 500 мг, соответственно. В исследованиях принимали участие здоровые добровольцы. При применении препарата в указанных дозах какого-либо неблагоприятного воздействия не отмечалось, а частота и тяжесть нежелательных реакций были аналогичны зарегистрированным в группах, получавших плацебо. Влияние более высоких доз неизвестно.

Специфический антидот на случай передозировки препаратом Эпклюза отсутствует. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента на предмет выявления признаков интоксикации. Лечение передозировки препарата Эпклюза заключается в проведении общих поддерживающих мероприятий, включая регулярный контроль основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может способствовать эффективному выведению доминирующего циркулирующего метаболита софосбувира, GS-331007 (коэффициент экстракции 53%). Учитывая то, что велпатасвир в значительной степени связывается с белками, гемодиализ вряд ли приведет к существенному выведению велпатасвира.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 30°C.

Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности: 3 года.

Условия отпуска из аптек: По рецепту.

Производитель: Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия