Приведённая ниже информация по применению данного препарата представлена исключительно в ознакомительных целях и предназначена для специалистов. Для получения более полной информации необходимо обращаться к аннотации производителя, находящейся в упаковке. Перед началом применения любого препарата рекомендована консультация врача.
Фармакотерапевтическая группа: противоподагрическое средство - ксантиноксидазы ингибитор
Фармакологическое действие:
Противоподагрическое средство – ксантиноксидазы ингибитор
Фармакодинамика
Мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена в организме человека, образующимся в результате каскада реакций гипоксантин-ксантин-мочевая кислота. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола и представляет собой сильный селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (константа ингибирования in vitro составляет менее 1 нМ). Фермент ксантиноксидаза катализирует две стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты.
В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной форм) происходит снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.
В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротат-фосфорибозилтрансфераза, оро- тидинмонофосфатдекарбоксилаза или пурин-нуклеозидфосфорилаза.
Клиническая эффективность и профиль безопасности
Подагра
Эффективность и безопасность применения фебуксостата была подтверждена в трех базовых клинических исследованиях III фазы с участием 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой ( APEX , FACT и CONFIRMS ).
В каждом из этих исследований применение фебуксостата приводило к более эффективному снижению концентрации мочевой кислоты и поддержанию ее уровня в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом.
Первичной конечной точкой в исследованиях APEX и FACT являлась доля пациентов, у которых на протяжении последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS первичной конечной точкой являлась доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови была менее 6,0 мг/дл на последнем визите. В указанные исследования не включались пациенты, перенесшие трансплантацию органов.
В двойное слепое рандомизированное многоцентровое 28-недельное исследование APEX (изучение эффективности фебуксостата в сравнении с плацебо и аллопуринолом) было включено 1072 пациента. Фебуксостат применялся в дозах 80 мг, 120 мг или 240 мг один раз в сутки; аллопуринол - в дозе 300 мг один раз в сутки у пациентов с исходным содержанием креатинина плазмы крови ≤1.5 мг/дл и в дозе 100 мг один раз в сутки у пациентов с исходным содержанием креатинина плазмы крови >1.5 мг/дл и ≤2.0 мг/дл. Применение фебуксостата в дозе 240 мг (в два раза превышающей рекомендованную максимальную) изучалось с целью оценки профиля безопасности фебуксостата. При применении фебуксостата в дозах 80 мг и 120 мг один раз в сутки в течение 28 недель доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л), составила 48% и 65% соответственно, при применении аллопуринола - 22%. В двойное слепое рандомизированное многоцентровое 52-недельное исследование FACT (изучение фебуксостата в сравнении с аллопуринолом) было включено 760 пациентов. Фебуксостат применялся в дозах 80 мг или 120 мг один раз в сутки, аллопуринол применялся в дозе 300 мг один раз в сутки. При применении фебуксостата 80 мг и 120 мг один раз в сутки в течение 52 недель доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л), составила 53% и 62%, соответственно, и при применении аллопуринола - 21%.
Применение фебуксостата приводило к быстрому снижению концентрации мочевой кислоты в плазме крови; данный эффект сохранялся на протяжении длительного времени. Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе применения (исследование FACT ), данная концентрация сохранялась на протяжении всего периода применения фебуксостата.
В рандомизированное контролируемое 26-недельное исследование CONFIRMS (изучение безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг один раз в сутки в сравнении с аллопуринолом в дозах 300 мг или 200 мг один раз в сутки у пациентов с подагрой и гиперурикемией) было включено 2269 пациентов. Как минимум 65% пациентов в данном исследовании имели нарушение функции почек от легкого до умеренного (клиренс креатинина 30-89 мл/мин).
При применении фебуксостата в дозе 40 мг и 80 мг доля пациентов, у которых концентрации мочевой кислоты в плазме крови была менее 6,0 мг/дл на последнем визите, составила 45% и 67% соответственно, для аллопуринола 300 мг/200 мг - 42%.
Расширенные долгосрочные открытые исследования
В трехлетнее открытое многоцентровое рандомизированное расширенное исследование безопасности EXCEL с аллопуринолом в качестве сравнения было включено 1 086 пациентов (завершивших исследование APEX или FACT ), которые принимали фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки, фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки; или аллопуринол 300 мг (для пациентов с исходным содержанием креатинина в плазме крови ≤1,5 мг/дл) и 100 мг (для пациентов с исходным содержанием креатинина в плазме крови >1,5 мг/дл и ≤2,0 мг/дл) 1 раз в сутки. Приблизительно 69% пациентов не нуждались в коррекции дозы для установления окончательной стабильной схемы применения.
Целевой уровень концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (менее 6,0 дл), достигнутый при предшествующем применении фебуксостата, с течением времени не изменился (у 91% и 93% пациентов, изначально принимавших фебуксостат в дозах, соответственно, 80 мг/ мг и 120 мг, концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови составила менее 6,0 мг/дл на 36-м месяце применения).
По данным трехлетнего наблюдения, было отмечено снижение частоты возникновения приступов подагры на 16-24 месяце и 30-36 месяце. Менее 4% пациентов нуждались в лечении острого приступа подагры (т.е., более чем у 96% пациентов необходимость в лечении приступов подагры отсутствовала). У 46% и 38% пациентов, постоянно принимавших фебуксостат, соответственно, в дозе 80 и 120 мг один раз в сутки, к последнему визиту было отмечено полное исчезновение тофусов, пальпируемых на первичном визите.
В пятилетнее открытое многоцентровое расширенное исследование безопасности FOCUS (фаза II) было включено 116 пациентов, получавших изначально фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки в течение 4-х недель. У 62% пациентов для поддержания целевого уровня концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6,0 мг/дл коррекции дозы не требовалось, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения целевого уровня. На последнем визите исследования доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови составила менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л), была более 80% (81-100%) при каждой исследуемой дозе фебуксостата.
Эффективность и профиль безопасности у пациентов с нарушением функции почек
В исследовании APEX фебуксостат применялся у 40 пациентов с нарушением функции почек (с содержанием креатинина >1,5 мг/дл и ≤2,0 мг/дл). У пациентов с нарушениями функции почек, рандомизированных в группу аллопуринола, доза последнего ограничивалась 100 мг в сутки. В группе фебуксостата первичная конечная точка была достигнута у 44% пациентов, получавших фебуксостат в дозе 80 мг один раз в сутки, у 45%, получавших 120 мг один раз в сутки, и у 60% получавших 240 мг один раз в сутки пациентов в сравнении с 0% в группе аллопуринола (100 мг один раз в сутки) и группе плацебо. Клинически значимых различий в степени снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению со здоровыми добровольцами отмечено не было (снижение концентрации мочевой кислоты в группе пациентов с нормальной функцией почек составило 58%, в группе с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести - 55%).
Проспективный анализ в исследовании CONFIRMS продемонстрировал значимо большую эффективность фебуксостата в снижении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл, в сравнении с аллопуринолом в дозе 300 мг/ 200 мг у пациентов с подагрой и почечной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести (доля данных пациентов в исследовании составила 65%).
Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови более 10 мг/дл
Исходная концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови более 10 мг/дл отмечалась приблизительно у 40% пациентов, включенных в исследования APEX и FACT . Среди этих пациентов первичная конечная точка (концентрация мочевой кислоты менее 6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута у 41% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг один раз в сутки, у 48% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг один раз в сутки, и у 66% пациентов, принимающих фебуксостат в дозе 240 мг один раз в сутки в сравнении с 9% в группе аллопуринола 300 мг /100 мг, и 0% в группе плацебо.
По данным исследования CONFIRMS , доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (концентрация мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл на последнем визите) в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты более 10 мг/дл, получавших 40 мг фебуксостата один раз в сутки, составила 27%, 80 мг один раз в сутки - 49% и 300 мг или 200 мг аллопуринола один раз в сутки -31%.
Доля пациентов, нуждавшихся в лечении острого приступа подагры
Исследование APEX: В течение 8-недельного профилактического периода в группе пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг в сутки, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36%), чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг (28%), аллопуринол в дозе 300 мг (23%) и в группе плацебо (20%). В течение профилактического периода частота развития острых приступов подагры возрастала, в последующем снижаясь с течением времени. От 46% до 55% пациентов получали лечение по поводу острого приступа подагры с 8-й по 28-ю неделю. Острые приступы подагры в течение последних четырех недель исследования (недели 24-28) наблюдались у 15% пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг), у 14% пациентов в группе аллопуринола (300 мг), и у 20% пациентов в группе плацебо.
Исследование FACT: В течение 8-недельного профилактического периода, в группе пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг в сутки, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36%), чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг в сутки (22%), аллопуринол в дозе 300 мг в сутки (21%). После 8-недельного профилактического периода, частота развития острого приступа подагры возрастала и затем постепенно уменьшалась с течением времени (64% и 70% пациентов получали лечение по поводу обострения подагры с 8-й по 52-ю неделю). Острые приступы подагры в течение последних четырех недель исследования (недели 49-52) наблюдались у 6-8% пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг), и у 11% пациентов в группе аллопуринола (300 мг).
Доля пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры (исследования APEX и FACT ), была численно ниже в группах, где в течение последних 32 недель (периоды с 20-24 неделю и с 49-52 неделю) было достигнуто среднее значение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6,0 мг/дл, менее 5,0 мг/дл, или менее 0 мг/дл, в сравнении с группой, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови была более 6.0 мг/дл.
В ходе исследования CONFIRMS доля пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры (с первого дня по шестой месяц), составила 31% и 25% в группе фебуксостата 80 мг и группе аллопуринола 200/300 мг, соответственно. В группах фебуксостата 80 мг и фебуксостата 40 мг различий между долями пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры, не наблюдалось.
Синдром распада опухоли
Эффективность и безопасность применения фебуксостата для профилактики и лечения синдрома распада опухоли были изучены в рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы - FLORENCE . Фебуксостат продемонстрировал более мощное и быстрое снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови в сравнении с аллопуринолом при отсутствии негативного влияния на функцию почек.
В исследование были включены 346 пациентов с гемобластозами, которым проводилась цитостатическая терапия, и которые имели риск развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого. Пациенты принимали фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки или аллопуринол 200-600 мг в сутки с целью проведения оценки способности фебуксостата поддерживать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови и оценки влияния фебуксостата на функцию почек. Пациенты, удовлетворяющие критериям включения в исследование, должны были быть кандидатами на лечение аллопуринолом или не имели возможности лечиться расбуриказой.
Первичными конечными точками являлись: площадь под кривой «концентрация-время» ( AUC ) мочевой кислоты в сыворотке крови и изменение содержания креатинина в сыворотке крови в течение 8 дней.
Среднее значение площади под кривой «концентрация-время» было статистически значимо меньше в группе фебуксостата, чем в группе аллопуринола.
Средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови через 24 часа после начала применения фебуксостата и при всех последующих измерениях была достоверно ниже, чем в группе аллопуринола.
Статистически значимых различий влияния фебуксостата и аллопуринола на содержание креатинина в плазме крови отмечено не было.
Частота развития синдрома распада опухоли при применении фебуксостата и аллопуринола статистически не различалась ни по критериям лабораторной диагностики, ни по клиническим критериям.
Частота развития эффектов, связанных с применением препаратов, и частота возникновения побочных реакций составляли 67,6% против 64,7%, и 6,4% против 6,4% в группе фебуксостата и группе аллопуринола, соответственно.
В исследовании FLORENCE у пациентов, у которых планировалось применение аллопуринола, фебуксостат продемонстрировал более выраженный контроль над концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови в сравнении с аллопуринолом. Данных, позволяющих сравнить фебуксостат с расбуриказой, в настоящее время не имеется.
Эффективность и безопасность фебуксостата у пациентов с острым синдромом распада опухоли тяжелой степени тяжести (например, у пациентов, у которых остальные схемы лечения, направленные на снижение концентрации мочевой кислоты оказались неэффективны) не изучалась.
Фармакокинетика
В популяционный анализ фармакокинетики и фармакодинамики были включены данные, полученные в исследовании с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой и получавших фебуксостат в дозе 40 - 240 мг один раз в сутки. Полученные фармакокинетические параметры фебуксостата были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев, что позволяет считать данные исследований фармакокинетики и фармакодинамики с участием здоровых добровольцев, репрезентативными в отношении популяции пациентов с подагрой.
Всасывание
После приема внутрь фебуксостат быстро и почти полностью (не менее 84% от принятой дозы) всасывается из желудочно-кишечного тракта. При многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг или однократном в дозе 120 мг одновременно с приемом жирной пищи максимальная концентрация фебуксостата в плазме крови (С max ) снижалась соответственно на 49% и 38%, a AUC - на 18% и 16%, соответственно. Однако это не оказало влияния на клиническую эффективность снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг), в связи с этим фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи.
С max достигается через 1,0-1,5 часа после приема внутрь и составляет 2,8-3,2 мкг/мл при однократном приеме внутрь дозы 80 мг и 5,0-5,3 мкг/мл при однократном приеме дозы 120 мг. Абсолютная биодоступность фебуксостата в форме таблеток не изучалась.
При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозах 10 мг - 240 мг 1 раз в сутки кумуляции не отмечалось.
Распределение
Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии варьирует от 29 л до 75 л после приема внутрь 10 - 300 мг фебуксостата. Степень связывания с белками плазмы (главным образом, с альбумином) достигает 99,2%, и не изменяется при увеличении дозы с 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов степень связывания с белками плазмы варьирует от 82% до 91%.
Метаболизм
Фебуксостат метаболизируется путем конъюгации с участием уридиндифосфат- глюкуронилтрансферазы (УДФГТ) и окисления с участием ферментов системы цитохромов Р450 ( CYP ). Было выделено четыре фармакологически активных гидроксильных метаболита, из которых три обнаруживаются в плазме крови человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что окисленные метаболиты образуются преимущественно под воздействием изоферментов CYP 1 A 1, CYP 1 A 2, CYP 2 C 8 или CYP 2 C 9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под воздействием изоферментов УГТ 1А1, УГТ 1А8 и УГТ 1А9.
Выделение
Фебуксостат и его метаболиты выводятся из организма через кишечник и почки.
После приема внутрь фебуксостата, меченого радиоизотопом 14С в дозе 80 мг, приблизительно 49% выделяется почками: в неизмененном виде - около 3%, в виде ацилглюкуронида - 30%, в виде окисленных метаболитов и их конъюгатов - 13 %, в виде других метаболитов - 3%.
Приблизительно 45% фебуксостата выводится через кишечник: в виде неизмененного фебуксостата - 12%, ацилглюкуронида - 1%, окисленных метаболитов и их конъюгатов - 25%, других метаболитов - 7%. Кажущийся период полувыведения фебуксостата (Т½) составляет 5-8 часов.
Фармакокинетика в особых группах
Пациенты с почечной недостаточностью
При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести, Сmax по сравнению со здоровыми добровольцами не изменялась. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести средняя суммарная AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза - (13,2 мкгч/мл) по сравнению со здоровыми добровольцами (7,5 мкг ч/мл); Сmax и AUC фармакологически активных метаболитов фебуксостата возрастали в 2 и 4 раза, соответственно. Таким образом, у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг не отмечалось существенных изменений показателей Сmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью: 5-6 балов) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью: 7-9 баллов) степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследований фармакокинетики фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью: 10-15 баллов) не проводилось.
Пожилой возраст
При многократном приеме фебуксостата внутрь не было отмечено значимых изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.
Пол
При многократном приеме фебуксостата внутрь Сmax и AUC фебуксостата у женщин были, соответственно, на 24% и 12% выше, чем у мужчин. Однако показатели Сmax и AUC , скорректированные по массе тела пациента, были схожими для обеих групп. Таким образом, коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.
Показания к применению:
Хроническая гиперурикемия при состояних, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (при наличии тофусов и/или подагрического артрита, в т.ч. в анамнезе).
Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов при проведении цитостатической терапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого (только для дозировки 120 мг).
Препарат Аденурик предназначен для применения у взрослых.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к фебуксостату и/или любому из вспомогательных веществ;
детский возраст до 18 лет;
беременность и период грудного вскармливания;
наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы.
С осторожностью:
Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <30 мл/мин) (эффективность и безопасность изучены недостаточно);
печеночная недостаточность;
аллергические реакции в анамнезе;
ишемическая болезнь сердца;
застойная сердечная недостаточность;
заболевания щитовидной железы;
одновременное применение с меркаптопурином/азатиоприном (возможно повышение концентрации данных веществ в плазме крови и усиление их токсичности);
состояния после трансплантации органов (опыт применения фебуксостата ограничен);
синдром Леша-Нихана (опыт применения фебуксостата ограничен).
Применение фебуксостата в период грудного вскармливания и во время беременности противопоказано.
Способ применения и дозы:
Внутрь. Препарат Аденурик принимают один раз в сутки, независимо от приема пищи.
Подагра
Рекомендованная начальная доза составляет 80 мг фебуксостата один раз в сутки.
Через 2-4 недели рекомендуется контроль концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови; если показатель превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л), доза препарата может быть увеличена до 120 мг 1 раз в сутки.
Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови на фоне применения препарата Аденурик происходит достаточно быстро, в связи с чем контроль концентрации мочевой кислоты можно проводить через две недели от начала приема препарата. Целью лечения является снижение и поддержание концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).
Профилактика развития острых приступов подагры рекомендуется в течение не менее 6 месяцев.
Синдром распада опухоли
Рекомендованная доза составляет 120 мг фебуксостата один раз в сутки независимо от приема пищи. Препарат Аденурик следует начинать принимать за два дня до начала цитостатической терапии. Длительность применения препарата Аденурик должна составлять не менее 7 дней. В зависимости от длительности курса химиотерапии продолжительность применения препарата Аденурик может быть увеличена до 9 дней.
Пожилые пациенты
Коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Подагра
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью: 5-6 баллов) рекомендованная доза препарата составляет 80 мг 1 раз в сутки. Опыт применения препарата при печеночной недостаточности средней степени тяжести ограничен.
Синдром распада опухоли
В исследовании FLORENCE коррекции дозы фебуксостата в зависимости от функции печени не требовалось (в исследование не включались пациенты с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести).
Исследования эффективности и безопасности применения фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью: 10-15 баллов) не проводились.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется.
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина < 30 мл/мин) эффективность и безопасность препарата изучены недостаточно.
Побочные действия:
Наиболее частыми побочными эффектами у пациентов с подагрой при применении фебуксостата являлись: приступ подагры, нарушение функции печени, диарея, головная боль, тошнота, кожная сыпь и отеки.
При синдроме распада опухоли: со стороны сердца - блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия; со стороны сосудов - геморрагии.
Лекарственное взаимодействие:
Меркаптопурин/азатиоприн
Одновременное применение с меркаптопурином, азатиоприном не рекомендуется, т.к. ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может приводить к повышению концентрации меркаптопурина, азатиоприна в плазме крови и усилению их токсического действия. Исследований по изучению взаимодействия фебуксостата и веществ, метаболизирующихся с участием ксантиноксидазы, не проводилось.
Цитостатики
Исследований по изучению лекарственного взаимодействия фебуксостата и цитостатических препаратов не проводилось. В исследовании FLORENCE фебуксостат в дозе 120 мг применялся при синдроме распада опухоли у пациентов, подвергавшихся цитостатической терапии различного вида (в т.ч., терапии моноклональными антителами). Тем не менее, так как исследований по изучению лекарственного взаимодействия фебуксостата с цитотоксическими препаратами не проводилось, потенциального взаимодействия фебуксостата с одновременно применяемыми цитотоксическими химиопрепаратами нельзя исключить.
Росиглитазон/субстраты изофермента CYP 2 C 8
По данным in vitro фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP 2 C 8. У здоровых добровольцев при одновременном применении 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и разовой дозы 4 мг росиглитазона изменений фармакокинетических показателей росиглитазона и его метаболита N -дисметил росиглитазона отмечено не было, что свидетельствует об отсутствии у фебуксостата свойств ингибитора изофермента CYP 2 C 8 in vivo . При одновременном применении фебуксостата и росиглитазона (или других субстратов изофермента CYP 2 C 8) коррекции дозы не требуется.
Теофиллин
При применении других ингибиторов ксантиоксидазы одновременно с теофиллином было отмечено увеличение концентрации теофиллина в плазме крови. При одновременном применении у здоровых добровольцев фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз в сутки и разовой дозы теофиллина 400 мг изменений фармакокинетических показателей или переносимости теофиллина не наблюдалось, таким образом при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина особых мер осторожности не требуется. Изучение одновременного применения фебуксостата в дозе 120 мг и теофиллина не проводилось.
Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации
Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента уридиндифосфат- глюкуронилтрансферазы (УДФГТ). Лекарственные препараты, угнетающие процесс глюкуронизации, например, нестероидные противовоспалительные препарата (НПВП) и пробеницид, теоретически могут оказывать влияние на выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена в дозе 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось увеличение показателей Сmax фебуксостата на 28%, AUC - на 41% и Т½ - на 26%. В клинических исследованиях одновременное применение фебуксостата и напроксена или других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым повышением частоты возникновения побочных явлений. Коррекции дозы при одновременном применении фебуксостата и напроксена не требуется.
Индукторы глюкуронизации
При одновременном применении фебуксостата с сильными индукторами глюкуронизации возможно усиление его метаболизма и снижение эффективности. При одновременном применении необходим контроль концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови через 1-2 недели после начала терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение Сmax фебуксостата.
Колхицин/индометацин/гидрохлортиазид/варфарин
Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без коррекции дозы.
Также не требуется коррекции дозы фебуксостата при одновременном применении с гидрохлортиазидом.
Одновременное применение фебуксостата (80 мг или 120 мг раз в сутки) с варфарином не влияет на фармакокинетику варфарина, МНО (международное нормализованное отношение) и активность фактора VII у здоровых добровольцев. При одновременном применении фебуксостата с варфарином коррекции дозы варфарина не требуется.
Дезипрамин/субстраты изофермента CYP 2 D 6
По данным, полученным in vitro , фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP 2 D 6. В исследовании у здоровых добровольцев на фоне применения фебуксостата в дозе 120 мг 1 раз в сутки отмечалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат изофермента CYP 2 D 6) на 22%, что свидетельствует о слабом ингибирующем эффекте фебуксостата на изофермент CYP 2 D 6 in vivo . Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов изофермента CYP 2 D 6 коррекции дозы не требуется.
Антациды
При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечается снижение всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 час) и уменьшение Сmax на 32%, однако AUC фебуксостата существенно не изменялась. Таким образом, фебуксостат можно принимать одновременно с антацидами.
Условия хранения:
При температуре не выше 30 °C
Срок хранения: 3 года
Не использовать по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек: По рецепту
Производитель: Берлин-Хеми АГ (Менарини Групп), Германия (4013054022092, 4013054022120, 4013054022124, 4013054022094)
