Приведённая ниже информация по применению данного препарата представлена исключительно в ознакомительных целях и предназначена для специалистов. Для получения более полной информации необходимо обращаться к аннотации производителя, находящейся в упаковке. Перед началом применения любого препарата рекомендована консультация врача.

Торговое наименование препарата: Адемпас / Adempas.

Международное непатентованное наименование: Риоцигуат / Riociguat.

Лекарственная форма: таблетки покрытые пленочной оболочкой.

СОСТАВ

Одна таблетка покрытая пленочной оболочкой, 0,5 мг содержит:

Активное вещество: риоцигуат микронизированный 0,50 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 35,00 мг; кросповидон 6,00 мг; гипромеллоза-2910 3,00 мг; лактозы моногидрат 39,80 мг; магния стеарат 0,60 мг; натрия лаурилсульфат 0,10 мг; пленочная оболочка: гипролоза 1,10 мг, гипромеллоза-2910 0,36 мг, пропиленгликоль 0,21 мг, титана диоксид 0,83 мг.

Одна таблетка покрытая пленочной оболочкой, 1,0 мг содержит:

Активное вещество: риоцигуат микронизированный 1,00 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 35,00 мг; кросповидон 6,00 мг; гипромеллоза-2910 3,00 мг; лактозы моногидрат 39,20 мг; магния стеарат 0,60 мг; натрия лаурилсульфат 0,20 мг; пленочная оболочка: гипролоза 1,10 мг, гипромеллоза-2910 0,36 мг, пропиленгликоль 0,21 мг, титана диоксид 0,82 мг, краситель железа оксид желтый 0,01 мг.

Одна таблетка покрытая пленочной оболочкой, 1,5 мг содержит:

Активное вещество: риоцигуат микронизированный 1,50 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 35,00 мг; кросповидон 6,00 мг; гипромеллоза-2910 3,00 мг; лактозы моногидрат 38.70 мг; магния стеарат 0,60 мг; натрия лаурилсульфат 0,20 мг; пленочная оболочка: гипролоза 1,10 мг, гипромеллоза-2910 0,36 мг, пропиленгликоль 0,21 мг, титана диоксид 0,73 мг, краситель железа оксид желтый 0,10 мг.

Одна таблетка покрытая пленочной оболочкой, 2,0 мг содержит:

Активное вещество: риоцигуат микронизированный 2,00 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 35,00 мг; кросповидон 6,00 мг; гипромеллоза-2910 3,00 мг; лактозы моногидрат 38,20 мг; магния стеарат 0,60 мг; натрия лаурилсульфат 0,20 мг; пленочная оболочка: гипролоза 1,10 мг, гипромеллоза-2910 0,36 мг, пропиленгликоль 0,21 мг, титана диоксид 0,61 мг, краситель железа оксид желтый 0,20 мг, краситель железа оксид красный 0,02 мг.

Одна таблетка покрытая пленочной оболочкой, 2,5 мг содержит:

Активное вещество: риоцигуат микронизированный 2,50 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 35,00 мг; кросповидон 6,00 мг; гипромеллоза-2910 3,00 мг; лактозы моногидрат 37.70 мг; магния стеарат 0,60 мг; натрия лаурилсульфат 0,20 мг; пленочная оболочка: гипролоза 1,10 мг, гипромеллоза-2910 0,36 мг, пропиленгликоль 0,21 мг, титана диоксид 0,35 мг, краситель железа оксид желтый 0,40 мг, краситель железа оксид красный 0,08 мг.

ОПИСАНИЕ

Таблетки покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, на одной стороне методом выдавливания нанесено «R» и «0.5», на другой стороне логотип компании Байер в виде креста.

Таблетки покрытые пленочной оболочкой, 1,0 мг: круглые двояковыпуклые таблетки покрытые пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета, на одной стороне методом выдавливания нанесено «R1», на другой стороне логотип компании Байер в виде креста.

Таблетки покрытые пленочной оболочкой, 1,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, на одной стороне методом выдавливания нанесено «R» и «1.5», на другой стороне логотип компании Байер в виде креста.

Таблетки покрытые пленочной оболочкой, 2,0 мг: круглые двояковыпуклые таблетки покрытые пленочной оболочкой, бледно-оранжевого цвета, на одной стороне методом выдавливания нанесено «R2», на другой стороне логотип компании Байер в виде креста.

Таблетки покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки покрытые пленочной оболочкой, коричневато-оранжевого цвета, на одной стороне методом выдавливания нанесено «R» и «2.5», на другой стороне логотип компании Байер в виде креста.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Гипотензивное средство - гуанилатциклазы стимулятор.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Механизм действия

Риоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), фермента сердечно-легочной системы и рецептора оксида азота (NO).

При связывании NO с рГЦ фермент катализирует синтез сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регуляции процессов, влияющих на тонус сосудов, пролиферацию, фиброз и воспаление.

Легочная гипертензия ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, нарушением синтеза оксида азота и недостаточной стимуляцией метаболического пути NO-рГЦ-цГМФ. Риоцигуат имеет двойной механизм действия. Он сенсибилизирует цГМФ к эндогенному NO путем стабилизации связи NO-цГМФ. Риоцигуат также напрямую стимулирует рГЦ через другой участок связи, независимо от NO.

Риоцигуат восстанавливает метаболический путь NO-рГЦ-цГМФ и вызывает увеличение продукции цГМФ.

Эффективность у пациентов с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией (ХТЭЛГ)

Эффективность оценивалась в ходе рандомизированного двойного слепого международного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования III фазы (CHEST-1), включавшего неоперабельных пациентов или пациентов, с персистирующей и/или рецидивирующей ХТЭЛГ после проведенной легочной эндартерэктомии (группа 4, по классификации Всемирной организации здравоохранения, ВОЗ). В исследование был включен 261 пациент с различной степенью тяжести заболевания (функциональными классами, ФК), из них 31 % пациентов относится ко II функциональному классу по классификации ВОЗ (ФК I ВОЗ), 64 % - ФК III ВОЗ, со средней дистанцией в тесте 6-минутной ходьбы (6МХТ, 150 - 450 м) 347 м.

Первичная конечная точка эффективности: изменение дистанции в 6МХТ к 16 неделе по сравнению с исходной

В ходе лечения достигнуты результаты:

изменение в дистанции 6МХТ к 16 неделе в группе риоцигуата на 46 м по сравнению с плацебо (p<0,0001); существенное снижение легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) р<0,0001, плацебо-корригированное среднее изменение от исходного - 246 дин*с*см-5; 95 % доверительный интервал (ДИ) от -303 до -190; p<0,0001; существенное снижение N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), плацебо-корригированное среднее изменение от исходного -444 нг/л, ДИ от -843 до -45 в группе риоцигуата по сравнению с плацебо; существенное улучшение как минимум на один ФК на 16 неделе в группе риоцигуата у 33 % пациентов, в группе плацебо — 15 %; снижение как минимум на один ФК у 5 % пациентов в группе риоцигуата, 7 % в группе плацебо (р = 0.0026). ФК без изменений у 62 % пациентов группы риоцигуата, 78 % - в группе плацебо.

Наблюдалось улучшение гемодинамических параметров в группе риоцигуата по сравнению с плацебо: статистически значимое снижение ЛСС, среднего давления в легочной артерии (сДЛА) (минус 5,0 мм рт.ст., р<0,0001) и увеличение сердечного индекса (СИ) на 0,47 л/мин/м2; (р<0,0001). Долговременное лечение ХТЭЛГ (CHEST-2) включало 237 пациентов, которые завершили исследование CHEST-1. Средняя продолжительность лечения на момент среза данных - 388 дней. В исследовании CHEST-2 наблюдались дальнейшие улучшения со стороны дистанции 6МХТ и ФК. Однолетняя выживаемость - 98 %.

Эффективность у пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) Эффективность оценивалась в ходе рандомизированного двойного слепого международного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования III фазы (PATENT-1), в котором принимало участие 443 пациента (исходный клинический статус: 42 % ФК II, 54 % ФК III по классификации ВОЗ, средняя дистанция в 6МХТ (150 - 450 м) 363 м), не получавших лечения, либо получавших терапию антагонистами рецепторов эндотелина (ЭРА) или аналогом простациклина (АП) (ингаляционно, внутрь или подкожно). Популяция пациентов включала в себя мужчин и женщин в возрасте от 18 до 80 лет; 61 % - идиопатическая ЛАГ, 2 % - наследственная ЛАГ, 25 % - ЛАГ, ассоциированная с болезнями соединительной ткани, 8 % - ЛАГ, ассоциированная с врожденным пороком сердца, 3 % - ЛАГ, ассоциированная с портальной гипертензией, 1 % - ЛАГ, ассоциированная с приемом аноректиков или амфетамина (группа 1 по классификации ВОЗ).

Первичная конечная точка эффективности: изменение дистанции в 6МХТ к 12 неделе

В ходе лечения достигнуты результаты:

изменение дистанции 6МХТ к 12 неделе в группе риоцигуата на 36 м по сравнению с плацебо (р<0,0001); существенное снижение ЛСС р<0,0001, плацебо-корригированное среднее изменение от исходного -226 дин*с*см-5; 95 % ДИ от -281 до -170; р<0,0001; существенное снижение NT-proBNP плацебо-корригированное среднее изменение от исходного -432 нг/л, 95 % ДИ от -782 до -82 в группе риоцигуата по сравнению с плацебо; существенное улучшение как минимум на один ФК в группе риоцигуата у 21 % пациентов, в группе плацебо — 14 %; отсрочка клинического ухудшения по времени отмечалась в группе риоцигуата (р=0,0046; стратифицированный лог-ранговый критерий); значительно меньше проявлений клинического ухудшения к 12 неделе в группе риоцигуата (1,2 %) в сравнении с плацебо (6,3 %) (р=0,0285, критерий Мантеля-Гензеля); оценка одышки по шкале Борга: существенное улучшение (-0,4 для риоцигуата в сравнении с +0,1 для плацебо; р=0,0022).

Наблюдалось улучшение гемодинамических параметров в группе риоцигуата по сравнению с плацебо: сДЛА (минус 3,8 мм рт.ст., р<0,0001) и увеличение СИ (на 0,56 л/мин/м2; р<0,0001).

Долговременное лечение ЛАГ (PATENT-2) включало 363 пациента, которые завершили исследование PATENT-1. Средняя продолжительность лечения на момент среза данных - 438 дней. В исследовании PATENT-2 наблюдались дальнейшие улучшения со стороны дистанции 6МХТ и ФК. Однолетняя выживаемость - 96 %.

Фармакокинетика

Всасывание

Абсолютная биодоступность риоцигуата высокая (94 %). Риоцигуат быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1-1,5 часа после приема внутрь. Всасывание риоцигуата происходит на всем протяжении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), преимущественно в верхних отделах. В дистальных отделах ЖКТ всасывание снижается. Применение препарата одновременно с приемом пищи не влияло на значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) риоцигуата, Cmax снижалась до минимального предела (снижение на 35 %). Данное изменение считается клинически незначимым.

Распределение

Связь с белками крови высокая и составляет приблизительно 95 %. Основными связывающими компонентами являются альбумин сыворотки крови и альфа-1-кислый гликопротеин.

Объем распределения является средним, при этом в равновесном состоянии он составляет приблизительно 30 л.

Метаболизм

N-деметилирование, катализируемое изоферментами CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 и CYP2J2, является основным путем метаболизма риоцигуата, приводящим к образованию его основного циркулирующего метаболита (фармакологическая активность: от 1/10 до 1/3 риоцигуата), который в дальнейшем метаболизируется в фармакологически неактивный N- глюкуронид.

Изофермент CYP1A1 катализирует образование основного метаболита риоцигуата в печени и легких. Этот процесс усиливается полициклическими ароматическими углеводородами, например, содержащимися в дыме от сигарет (см. раздел «Особые указания»).

Выведение

Весь риоцигуат (исходный препарат и метаболиты) выводится почками (3345 %) и через кишечник (48-59 %). От 4 до 19 % введенной дозы выводится в неизмененном виде почками, приблизительно 9-44 % —через кишечник.

На основании данных in vitro установлено, что риоцигуат и его основной метаболит являются субстратами для транспортных белков P-gp (Р- гликопротеин) и BCRP (белок резистентности рака молочной железы). Риоцигуат является препаратом с низким клиренсом (системный клиренс равен приблизительно 3-6 л/мин). Период полувыведения составляет примерно 7 часов у здоровых добровольцев и около 12 часов у пациентов.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пожилых пациентов (65 лет и старше) отмечалась более высокая концентрация риоцигуата в плазме крови, чем у молодых, при этом показатели AUC были приблизительно на 40 % выше у пожилых, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с циррозом печени, сопровождающимся легкой степенью печеночной недостаточности (5 - 6 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс А) не отмечалось клинически значимых изменений действия препарата.

У пациентов с циррозом печени, сопровождающимся умеренной печеночной недостаточностью (7 - 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс В), средняя AUC риоцигуата увеличивалась на 50-70 % в сравнении со здоровыми добровольцами из группы контроля (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение риоцигуата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (10 - 15 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С) противопоказано, поскольку клинические данные для таких пациентов отсутствуют (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек, средние величины нормализованного по дозе и интенсивности действия риоцигуата были выше. Соответствующие показатели для основного метаболита были выше у пациентов с почечной недостаточностью в сравнении со здоровыми добровольцами. У пациентов с клиренсом креатинина 80-50 мл/мин, 49-30 мл/мин и менее 30 мл/мин концентрация риоцигуата в плазме крови (AUC) увеличивалась на 43 %, 104 % или 44 %, соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нет данных для пациентов с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин или находящихся на гемодиализе. Следовательно, применение препарата противопоказано у пациентов с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин или находящихся на гемодиализе (см. раздел «Противопоказания»).

Поскольку риоцигуат обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, возможность выведения его с помощью диализа представляется маловероятной.

Пол, этническая принадлежность, масса тела

Не выявлено существенных различий эффективности риоцигуата в зависимости от пола, этнической группы или массы тела пациента.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ), группа 4 по классификации ВОЗ: неоперабельная ХТЭЛГ, персистирующая или рецидивирующая ХТЭЛГ после оперативного лечения; легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), группа 1 по классификации ВОЗ, II - III ФК по классификации ВОЗ (в монотерапии либо в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина или простаноидами): идиопатическая ЛАГ, наследственная ЛАГ, ЛАГ, ассоциированная с болезнями соединительной ткани.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к риоцигуату или любому другому компоненту, входящему в состав препарата; беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»); возраст до 18 лет; одновременный прием с нитратами или донаторами оксида азота (такими, как амилнитрит) в любой лекарственной форме (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия»); одновременное применение с препаратами группы ингибиторов фосфодиэстеразы (ФДЭ), в том числе с препаратами группы ингибиторов ФДЭ-5, такими, как силденафил, варденафил, тадалафил, или с препаратами группы неспецифических ингибиторов ФДЭ, такими как дипиридамол и теофиллин; врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо- галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы); тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд- Пью, класс С, опыт клинического применения отсутствует); тяжелая артериальная гипотензия на момент начала терапии (систолическое артериальное давление менее 95 мм рт. ст., опыт клинического применения отсутствует); тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 15 мл/мин) и применение у пациентов, находящихся на гемодиализе (опыт клинического применения отсутствует).

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

Необходимо соблюдать дополнительную осторожность при назначении препарата в следующих ситуациях:

у пациентов с легочной гипертензией, имеющих дополнительные факторы риска кровотечения из дыхательных путей, особенно у тех, кто получает антикоагулянтную терапию (см. раздел «Особыеуказания»); у пациентов, получающих гипотензивную терапию или имеющих исходную артериальную гипотензию, гиповолемию, либо тяжелую обструкцию путей оттока из левого желудочка или вегетативную дисфункцию (см. раздел «Особыеуказания»); при одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP1A1, такими как ингибитор тирозинкиназы эрлотиниб, и сильными ингибиторами P-gp/BCRP, такими как иммуносупрессивный препарат циклоспорин А (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия»); у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 80 мл/мин, но более 15 мл/мин); у пациентов с умеренным нарушением функции печени (7 - 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс В); у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше).

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

Фертильность

Не проводилось специальных исследований с применением риоцигуата для оценки его влияния на фертильность человека.

Во время проведения лечения препаратом Адемпас женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции.

Беременность

При беременности препарат Адемпас противопоказан.

Период грудного вскармливания

Препарат Адемпас не должен применяться женщинами в период грудного вскармливания из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмены и/или воздержания от приема препарата в период лактации должно приниматься с учетом оценки соотношения риск-польза.

Тератогенность и эмбриотоксичность

В исследованиях на крысах не наблюдалось воздействия на мужскую и женскую фертильность. Изучение эмбриотоксичности на моделях крыс и кроликов продемонстрировало репродуктивную токсичность риоцигуата. В исследовании на крысах наблюдался повышенный риск развития пороков сердца, так же как и уменьшение частоты наступления беременности в связи с ранней резорбцией плода при системном воздействии на организм матери, которое примерно в 7 раз превышало воздействие у человека (2,5 мг 3 раза в сутки). В исследовании на кроликах начиная с уровня системного воздействия, превышающего воздействие на человека в 3 раза (2,5 мг 3 раза в день), наблюдались выкидыши и эмбриотоксичность.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Для приема внутрь.

Препарат Адемпас может приниматься одновременно с приемом пищи или независимо от времени приема пищи.

Начало терапии: рекомендуемая начальная доза составляет 1,0 мг 3 раза в сутки на протяжении 2 недель. Таблетки должны приниматься три раза в сутки с интервалом примерно 6-8 часов, одновременно с приемом пищи или независимо от времени приема пищи.

Если систолическое артериальное давление составляет 95 мм рт. ст. и выше, и у пациента при этом не отмечается симптомов артериальной гипотензии, дозу следует увеличивать на 0,5 мг каждые 2 недели до максимальной суточной дозы 2,5 мг 3 раза в сутки.

Если систолическое артериальное давление менее 95 мм рт. ст., дозировку следует оставить прежней при условии, что у пациента не отмечается симптомов артериальной гипотензии.

Если в любой момент на этапе титрования дозы систолическое артериальное давление менее 95 мм рт. ст. и у пациента при этом отмечаются признаки артериальной гипотензии, текущую разовую дозу следует уменьшить на 0,5 мг, то есть, рекомендовать назначить ранее принимаемую и хорошо переносимую дозу.

Поддерживающая доза

Подобранная индивидуальная доза должна поддерживаться, если только не развиваются симптомы артериальной гипотензии.

Максимальная суточная доза препарата Адемпас составляет 7,5 мг. В случае пропуска очередной дозы препарата, следует принять следующую дозу в соответствии с назначенной схемой применения.

В случае развития нежелательных реакций после применения назначенной дозы препарата, она может быть снижена в любой момент проведения лечения.

Отмена лечения

В случае необходимости перерыва в лечении на 3 дня и более, необходимо вернуться к начальной дозе и возобновить прием препарата, начиная с дозы 1 мг 3 раза в сутки на протяжении 2 недель; продолжить лечение с последующим титрованием дозы, как это описано выше.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность препарата Адемпас не была изучена у пациентов моложе 18 лет. Поскольку доступные данные о применении препарата Адемпас у детей отсутствуют, он противопоказан пациентам до 18 лет (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста

У пожилых (65 лет и старше) пациентов следует соблюдать особую осторожность, в том числе и при подборе дозы.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 80 мл/мин, но более 15 мл/мин) отмечался более выраженный эффект препарата Адемпас, поэтому при подборе дозы у таких пациентов следует соблюдать особую осторожность.

Противопоказано применение препарата Адемпас у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 1 5 мл/мин) или находящихся на гемодиализе, поскольку исследования у таких пациентов не проводились (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени

Концентрации риоцигуата в плазме крови у пациентов с легким нарушением функции печени (5 - 6 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс А) сходны с концентрациями риоцигуата в плазме крови у здоровых добровольцев.

У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7 - 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс В) отмечалось более сильное действие препарата Адемпас (см. раздел «Фармакокинетика»). При подборе дозы у таких пациентов следует соблюдать особую осторожность.

Применение препарата Адемпас у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С) противопоказано, так как исследования у таких пациентов не проводились (см. раздел «Противопоказания»).

Табакокурение

Курящим пациентам настоятельно рекомендуется отказаться от табакокурения, поскольку концентрация риоцигуата в плазме крови у курящих пациентов существенно снижена в сравнении с некурящими. Может потребоваться коррекция дозы, в случае если пациент начинает или прекращает курить в процессе лечения препаратом Адемпас (см. раздел «Особые указания»).

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с частотой встречаемости в клинических исследованиях. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1 000 и < 1/100), редко (> 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: гастроэнтерит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия (включая соответствующие лабораторные показатели).

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головокружение, головная боль.

Нарушения со стороны сердца и сосудов

Часто: учащенное сердцебиение, снижение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: кровохарканье, носовое кровотечение, заложенность носа.

Нечасто: легочное кровотечение*.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Очень часто: диспепсия, диарея, тошнота, рвота.

Часто: гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, боль в разных отделах ЖКТ, запор, вздутие живота.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: периферические отеки.

* сообщалось о случае фатального легочного кровотечения в рамках долговременного исследования без группы контроля.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Симптомы

Сообщалось о непреднамеренной передозировке 9-25 мг риоцигуата в течение 2-32 дней. Нежелательные реакции были аналогичны наблюдавшимся при приеме более низких доз (см. раздел «Побочное действие»).

Лечение

Специфический антидот неизвестен.

В случае передозировки следует применять стандартные поддерживающие меры в соответствии с клинической необходимостью.

При развитии выраженного снижения артериального давления может потребоваться активная гемодинамическая поддержка.

Поскольку риоцигуат обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, возможность выведения его с помощью диализа представляется маловероятной.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ И ДРУГИЕ ФОРМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Фармакокинетические взаимодействия

Риоцигуат выводится в основном через окислительный метаболизм, опосредованный системой изоферментов цитохрома Р450 (изоферменты CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), а также в неизмененном виде через кишечник или почками в процессе клубочковой фильтрации.

На основании исследований in vitro было выявлено, что риоцигуат является субстратом для мембранных транспортных белков P-gp/BCRP (Р- гликопротеина / белка резистентности рака молочной железы). Ингибиторы или индукторы этих ферментов и/или транспортных белков могут повлиять на эффективность риоцигуата.

In vitro было показано, что кетоконазол, классифицируемый как сильный ингибитор изофермента CYP3A4 и P-gp, является ингибитором множественных метаболических путей с участием системы изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, участвующих в метаболизме и экскреции риоцигуата. Одновременное применение кетоконазола в дозе 400 мг один раз в сутки приводило к увеличению на 150 % (диапазон до 370 %) средней AUC риоцигуата и увеличению Cmax на 46 %. Конечный период полувыведения увеличивался с 7,3 до 9,2 часов, а общий клиренс риоцигуата снижался с 6,1 до 2,4 л/ч.

Таким образом, не рекомендовано одновременное применение препарата Адемпас с сильными ингибиторами множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, такими как азоловые противогрибковые препараты (например, кетоконазол, итраконазол) или ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир) (см. раздел «Особые указания»).

Препараты, сильно ингибирующие P-gp/BCRP, такие как иммунодепрессант циклоспорин А, должны применяться с осторожностью (см. раздел «Особые указания»).

Из рекомбинантных изоферментов цитохрома, исследованных in vitro, изофермент CYP1A1 наиболее эффективно катализировал образование основного метаболита риоцигуата. Препараты класса ингибиторов тирозинкиназы являются сильными ингибиторами изофермента CYP1A1, при этом эрлотиниб и гефитиниб проявляли наибольшую ингибиторную активность in vitro. Таким образом, одновременное применение с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента CYP1A1 может приводить к усилению эффекта риоцигуата, особенно у курящих пациентов. Следовательно, сильные ингибиторы изофермента CYP1A1 следует применять с осторожностью (см. раздел «Особые указания»).

Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки), отнесенного к сильным ингибиторам изофермента CYP3A4, также являющегося ингибитором P-gp, умеренно повышало среднюю AUC риоцигуата на 41 % без существенного изменения Cmax. Такие изменения клинически незначимы.

Одновременное применение препаратов, повышающих рН желудочнокишечного тракта, может привести к более низкой биодоступности при приеме внутрь, поскольку растворимость риоцигуата снижается при нейтральной рН по сравнению с кислой средой.

Назначение до и во время терапии риоцигуатом ингибитора протонной помпы омепразола (40 мг один раз в сутки) снижает среднюю AUC риоцигуата на 26 %, а среднюю Cmax на 35 %. Данные изменения клинически незначимы.

Антациды необходимо принимать, по меньшей мере, через час после приема риоцигуата, поскольку одновременное применение антацидов на основе алюминия гидроксида и/или магния гидроксида снижает среднюю AUC риоцигуата на 34 %, а среднюю Cmax на 56 %.

Бозентан, который является умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, вызывает снижение равновесной концентрации риоцигуата в плазме крови у пациентов с ЛАГ на 27 %, не оказывая при этом влияния на эффективность комбинации.

Одновременное применение риоцигуата и сильных индукторов изофермента CYP3A4 (например, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов, содержащих Зверобой продырявленный) может также привести к снижению концентрации риоцигуата в плазме крови.

Влияние риоцигуата на другие вещества

Риоцигуат и его основной метаболит не являются ни ингибиторами, ни индукторами основных изоферментов цитохрома (включая изофермент CYP3A4) или транспортных белков (например, P-gp/BCRP) при терапевтических концентрациях в условиях in vitro.

Отсутствие фармакокинетических взаимодействий между риоцигуатом и маркерным субстратом изофермента CYP3A4 мидазоламом было продемонстрировано in vivo.

Было выявлено, что in vitro риоцигуат и его основной метаболит являются сильными ингибиторами изофермента CYP1A1. Таким образом, нельзя исключить клинически значимые лекарственные взаимодействия с одновременно принимаемыми препаратами, которые в значительной мере выводятся путем метаболизма, опосредованного изоферментом CYP1A1, такими как эрлотиниб или гранисетрон.

Фармакодинамические взаимодействия

Нитраты

Одновременное применение риоцигуата и нитратов или донаторов оксида азота (таких как амилнитрит) в любой лекарственной форме противопоказано, поскольку при применении риоцигуата в дозировке 2,5 мг в форме таблеток покрытых пленочной оболочкой наблюдалось усиление гипотензивного эффекта нитроглицерина (0,4 мг, под язык), принятого через 4 и 8 часов после приема риоцигуата (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы ФДЭ-5

В исследованиях на животных было продемонстрировано снижение системного артериального давления при сочетании риоцигуата с силденафилом или варденафилом. При применении увеличенных доз в ряде случаев наблюдалось дополнительное снижение системного артериального давления.

В экстрополяционном исследовании лекарственных взаимодействий с участием 7 пациентов с ЛАГ, получавших постоянное лечение силденафилом (20 мг 3 раза в сутки), однократный прием риоцигуата (0,5 мг и 1 мг последовательно) привел к суммированию влияния препаратов на гемодинамику. Дозы риоцигуата свыше 1,0 мг в этом исследовании не изучались.

Было проведено 12-недельное исследование применения комбинации стабильной дозы силденафила (20 мг 3 р/сут) и риоцигуата (в дозе 1,0—2,5 мг 3 р/сут) по сравнению с монотерапией силденафилом у 18 пациентов с ЛАГ. В продленной фазе исследования (в отсутствие группы контроля) одновременное применение силденафила и риоцигуата приводило к более высокой частоте отмены риоцигуата, преимущественно вследствие

артериальной гипотензии. Не было получено доказательств благоприятного клинического эффекта данной комбинации в исследуемой популяции. Одновременный прием риоцигуата и ингибиторов ФДЭ-5 (таких как силденафил, тадалафил, варденафил) противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Варфарин

Одновременное лечение риоцигуатом и варфарином не влияло на протромбиновое время. Предполагается, что одновременное применение риоцигуата с другими производными кумарина также не будет оказывать влияние на протромбиновое время.

Отсутствие фармакокинетических взаимодействий между риоцигуатом и субстратом изофермента CYP2C9 варфарином было продемонстрировано в условиях in vivo.

Ацетилсалициловая кислота

Риоцигуат не вызывал удлинение времени кровотечения, вызванного приемом ацетилсалициловой кислоты в качестве антиагрегантного средства, а также не влиял на агрегацию тромбоцитов у человека.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Веноокклюзионная болезнь легких

Применение препарата Адемпас у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких (ВОБЛ) не рекомендовано, поскольку легочные вазодилататоры могут существенно ухудшить клиническое состояние таких пациентов. При появлении симптомов отека легких следует думать о возможности развития ассоциированной ВОБЛ, лечение препаратом Адемпас в таком случае должно быть прекращено.

Кровотечения из дыхательных путей

У пациентов с легочной гипертензией существует повышенная вероятность кровотечения из дыхательных путей, особенно среди пациентов, получающих антикоагулянтную терапию.

При лечении препаратом Адемпас риск серьезных и/или фатальных кровотечений из дыхательных путей может увеличиваться, особенно в присутствии факторов риска, таких как недавний эпизод серьезного кровохарканья, включая его лечение при помощи бронхиальной артериальной эмболизации. Врач, назначающий препарат, должен регулярно оценивать соотношение риск-польза у каждого отдельного пациента.

Сосудорасширяющий эффект

Препарат Адемпас обладает сосудорасширяющими свойствами, что может привести к снижению артериального давления. До назначения препарата Адемпас врач должен тщательно оценить риск возникновения у пациентов с конкретными сопутствующими заболеваниями нежелательных сосудорасширяющих эффектов (например, у пациентов, получающих гипотензивную терапию или с исходной артериальной гипотензией, гиповолемией, тяжелой обструкцией путей оттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией).

Сочетанное применение с другими лекарственными препаратами Одновременное применение препарата Адемпас с сильнодействующими ингибиторами изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, такими как азоловые противогрибковые препараты (например, кетоконазол, итраконазол) или ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир), не рекомендовано вследствие выраженного усиления действия препарата Адемпас (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия»).

Одновременное применение препарата Адемпас с сильными ингибиторами изофермента CYP1A1, такими как ингибитор тирозинкиназы эрлотиниб, и сильными ингибиторами P-gp/BCRP, такими как иммунодепрессант циклоспорин А, могут усилить действие препарата Адемпас (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия»). Эти препараты следует применять с осторожностью. Следует контролировать артериальное давление и рассмотреть возможность снижения дозы препарата Адемпас.

Популяции пациентов, исследования у которых не проводились

Адемпас не был изучен в следующих группах пациентов, а, следовательно, его применение у них противопоказано:

Пациенты с систолическим артериальным давлением менее 95 мм рт. ст. на момент начала лечения; Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С); Пациенты с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 15 мл/мин) или находящиеся на гемодиализе.

Информация для отдельных групп пациентов

У курящих пациентов действие риоцигуата уменьшается на 50-60 % (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Таким пациентам настоятельно рекомендуется бросить курить.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ

Сообщалось о случаях головокружения у некоторых пациентов (см. раздел «Побочное действие»), поэтому следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и при работе с другими механизмами.

ФОРМА ВЫПУСКА

Таблетки покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг, 1,0 мг, 1,5 мг, 2,0 мг, 2,5 мг. По 21 таблетке в блистер из фольги алюминиевой и полипропилена, по 2 или 4 блистера с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

СРОК ГОДНОСТИ

3 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА

Отпускается по рецепту.

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

Байер Фарма АГ, Кайзер-Вильгельм-Аллее, 51368 Леверкузен, Германия Bayer Pharma AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany (4008500023112, 4008500023136, 4008500023150)

НАИМЕНОВАНИЕ И АДРЕС ЮРИДИЧЕСКОГО ЛИЦА, НА ИМЯ КОТОРОГО ВЫДАНО РЕГИСТРАЦИОННОЕ УДОСТОВЕРЕНИЕ

Байер Фарма АГ, Мюллерштрассе 178, 13353 Берлин, Германия Bayer Pharma AG, Mullerstrasse 178, 13353 Berlin, Germany

С претензиями и за дополнительной информацией обращаться:

107113 Москва, 3-я Рыбинская ул., д.18, стр.2