Приведённая ниже информация по применению данного препарата представлена исключительно в ознакомительных целях и предназначена для специалистов. Для получения более полной информации необходимо обращаться к аннотации производителя, находящейся в упаковке. Перед началом применения любого препарата рекомендована консультация врача.

Торговое название препарата: Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ (Tenofovir + Emtricitabine VM)

Международное непатентованное наименование: Тенофовир + Эмтрицитабин (Tenofovir + Emtricitabine)

Лекарственная форма: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Действующее вещество: Тенофовир + Эмтрицитабин (Tenofovir + Emtricitabine)

Фармакотерапевтическая группа: Противовирусное [ВИЧ] средство

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика:

Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ - это комбинированный препарат с фиксированной дозой эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата.

Эмтрицитабин - нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат пре­вращается in vivo в тенофовир, нуклеозидмонофосфат (нуклеотид) аналог аденозина мо­нофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют специфическую активность в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита B (ВГВ).

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных фермен­тов с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одно­временном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы.

Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК. Эмтрицитабина трифосфат, так же как и тенофовира дифосфат, являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, признаков их токсичности по отношению к митохонд­риям in vitro и in vivo не наблюдалось.

Противовирусная активность in vitro

В исследованиях in vitro наблюдался синергизм противовирусной активности комбинации эмтрицитабина и тенофовира. В исследованиях комбинированного приема с ингибитора­ми протеазы, а также с нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ наблюдался аддитивный или синергетический эффект.

Резистентность

В исследованиях in vitro и у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов наблюдалась устойчивость к эмтрицитабину, обусловленная развитием мутации M184V/I или тенофовиру, в связи с мутацией K65R. Не установлено других возможных механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру.

Вирусные изоляты, резистентные к эм­трицитабину с мутациями M184V/I, оказались также устойчивы к ламивудину, однако, оставались восприимчивы к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.

Мутация K65R также может наблюдаться при применении абакавира или диданозина и, в свою очередь, также может приводить к снижению эффекта при применении этих средств в сочетании с ламивудином, эмтрицитабином и тенофовиром. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R.

У инфицированных ВИЧ-1 пациентов при выявлении экспрессии трех и более мутаций, индуцированных аналогами тимидина, включающих замену M41L или L210W в гене об­ратной транскриптазы (ОТ), было отмечено снижение чувствительности к тенофовира ди­зопроксила фумарату.

Резистентность in vivo (у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию)

В открытом рандомизированном клиническом исследовании с участием пациентов, не по­лучавших ранее антиретровирусного лечения, генотипирование проводилось на изолятах ВИЧ-1, полученных из плазмы всех пациентов с подтвержденной концентрацией РНК ВИЧ более 400 копий/мл на 48-й, 96-й или 144-й неделе, или на момент раннего прекра­щения приема исследуемого препарата.

По состоянию на 144 неделю:

- в соответствии с проведенным анализом, мутация M184V/I развилась у 2 из 19 (10,5%) изолятов, полученных от пациентов в группе, где получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат/эфавиренз, и у 10 из 29 (34,5 %) изолятов, проанализированных у пациентов группы, где получали ламивудин/зидовудин/эфавиренз (значе­ние р < 0,05, сравнение по точному критерию Фишера среди всех пациентов группы, где получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат, со всеми пациентами группы, где получали ламивудин/зидовудин);

- ни один из проанализированных вирусов не содержал мутации K65R;

- генотипическая резистентность к эфавирензу, главным образом мутация ви­руса K103N, развилась у вируса, полученного от 13 из 19 (68%) пациентов в группе, где получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат/эфавиренз в сравнении с 21 из 29 (72%) пациентов в группе сравнения.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ у детей в возрасте до 18 лет не изучали.

Фармакокинетика:

Всасывание

Биоэквивалентность одной таблетки препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ, покрытой пленочной оболочкой, и комбинации одной твердой капсулы эмтрицитабина 200 мг и од­ной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, содержащей 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата, при их одновременном применении, подтверждена при оценке однократного применения натощак у здоровых добровольцев.

После приёма препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ внутрь здоровыми добровольцами эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасываются, а тенофовира дизопроксила фумарата пре­вращается в тенофовир. Максимальные концентрации эмтрицитабина и тенофовира на­блюдаются в сыворотке в диапазоне от 0,5 до 3 часов после приема натощак.

Приём пре­парата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ с пищей приводил к задержке достижения максимальных концентраций тенофовира приблизительно на три четверти часа и увеличению значений AUC и Сmах тенофовира приблизительно на 35 и 15% соответственно, при приёме с пищей с высоким или низким содержанием жиров по сравнению с приёмом на­тощак. Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется принимать препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ вместе с пищей.

Распределение

После внутривенного введения объем распределения эмтрицитабина и тенофовира составлял около 1,4 л/кг и 800 мл/кг, соответственно. После приема внутрь эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата эмтрицитабин и тенофовир свободно распределяются в организме.

In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло < 4% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл.

In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло, соответственно, менее 0,7 и 7,2% при концентрации тенофовира в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл.

Метаболизм

Данные о метаболизме эмтрицитабина ограничены. Известно, что эмтрицитабин подвергается окислению в тиоловой части с образованием 3'-сульфоксидных диастереоизомеров (около 9% дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме 2'-О-глюкуронида (около 4% дозы).

В исследованиях in vitro установлено, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир, не являются субстратами ферментов системы цитохрома. В свою очередь, ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют метаболизм лекарственных средств, происходящий с участием основных изоферментов CYP.

Эмтрицитабин не ингибировал уридин 5'-дифосфоглюкуронил трансферазу (УДФ), фермент, от­вечающий за взаимосвязь с глюкуроновой кислотой.

Выведение

Эмтрицитабин в основном выводится почками, принятая доза обнаруживается в моче (почти 86%) и кале (около 14%). 13% принятой дозы эмтрицитабина обнаруживается в моче в виде трех метаболитов. Общая скорость выведения эмтрицитабина составляет 307 мл/мин. После приема внутрь период полувыведения эмтрицитабина составляет около 10 часов.

Тенофовир главным образом выводится почками, как путем фильтрации, так и с помощью системы активного канальцевого транспорта. Примерно 70-80 % от введенной дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой после внутривенного применения.

Наблюдаемый клиренс тенофовира составлял, в среднем, около 307 мл/мин. Почечный клиренс составлял примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса выведения тенофовира. После перорального приема период полувыведения тенофовира составляет приблизительно 12-18 часов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Фармакокинетику эмтрицитабина и тенофовира у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше) не изучали.

Пол

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира у пациентов мужского и женского пола сходна.

Раса

Не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики эмтрицитабина у представителей с разным этническим происхождением. Особенности фармакокинетики тенофовира у представителей разных этнических групп не изучались.

Дети

В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у новорожденных, детей (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) схожи с теми, что наблюдаются у взрослых. Фармакокинетика тенофовира у детей (до 18 лет) не изучалась.

Нарушение функции почек

Существуют немногочисленные данные по фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с нарушением функции почек после одновременного приема отдельных препаратов или в составе препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ.

Фармакокинетические параметры определяли при однократном приеме 200 мг эмтрицитабина или 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с нарушениями функции почек различной степени тяжести, при отсутствии инфицирования ВИЧ.

Степень тяжести нарушения функции почек определяли по величине клиренса креатинина (КК) (функция почек не нарушена, если КК > 80 мл/мин, легкое нарушение - если КК составляет 50-79 мл/мин, нарушение средней степени - при КК 30-49 мл/мин и тяжелое нарушение при КК 10-29 мл/мин).

Средние значения (% CV) экспозиции эмтрицитабина повышаются от 12 мкг х ч/мл (25%) у пациентов при отсутствии нарушений функции почек и до 20 мкг х ч/мл (6%), 25 мкг х ч/мл (23%) и 34 мкг х ч/мл (6%) у пациентов с легкими, средней степени и тяжелыми нарушениями функции почек, соответственно.

Средние значения (% CV) экспозиции тенофовира повышаются от 2185 нг х ч/мл (12%) у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 нг х ч/мл (30%), 6009 нг х ч/мл (42%) и 15985 нг х ч/мл (45%) у пациентов с легкими, средней степени и тяжелыми нарушениями функции почек, соответственно.

Предполагается, что увеличение интервала между приемом доз препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ у пациентов с нарушением функции почек средней степени вызовет повышение пиковых концентраций в плазме крови и снижение уровней Сmin, если сравнивать с пациентами с нормальной функцией почек. Клинические проявления этого неизвестны.

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, между процедурами гемодиализа концентрация эмтрицигабина в крови постепенно повышается в период более 72 часов до 53 мкг х ч/мл (19%), а концентрация тенофовира в период более 48 часов, повышается до 42857 нг х ч/мл (29%).

Пациентам с КК 30-49 мл/мин рекомендуется коррекция интервала между приемами доз препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ. Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ не подходит пациентам с КК < 30 мл/мин или тем, кто находится на гемодиализе.

Было проведено небольшое клиническое исследование по оценке безопасности, противовирусной активности и фармакокинетики тенофовира дизопроксила фумарата в комбинации с эмтрицитабином у ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением функции почек. В подгруппе пациентов с исходными КК 50-60 мл/мин приём препарата 1 раз в сутки приводил к 2-4 разовому повышению экспозиции тенофовира и ухудшению функции почек.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ у пациентов с нарушением функции печени не изучалась. Однако необходимость в коррекции дозы препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ для пациентов с нарушением функции печени маловероятна.

Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, не инфицированных ВГВ, с разными степенями нарушения функции печени не исследовалась. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, инфицированных ВСВ. была аналогична фармакокинетике у здоровых и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Разовая доза 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата принималась пациентами, не инфицированными ВИЧ, с нарушением функции печени различной степени, определяемым по классификации Чайлд-Пью.

У пациентов с нарушением функции печени существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира не отмечалось, что предполагает отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значения Сmах к AUC0-∞, тенофовира составляли 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг х ч/мл, соответственно, у лиц без нарушения функции печени, 289 (46,0%) нг/мл и 2310 (43,5%) нг х ч/мл у лиц с нарушением функции печени средней степени, и 305 (24,8%) нг/мл и 2740 (44,0%) нг х ч/мл у лиц с тяжелым нарушением функции печени.

Показания к применению:

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комплексной терапии с другими антиретровирус­ными препаратами.

Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата.

- Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена).

- Почечная недостаточность тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) или хроническая почечная недостаточность (ХПН), когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов).

- Период лактации.

- Одновременный прием с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир или других цитидиновых аналогов, таких как ламивудин.

- Одновременный прием с адефовиром.

- У пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

С осторожностью:

- У пациентов с сахарным диабетом;

- у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет);

- у пациентов с нарушением функции почек;

- у пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные препараты: обладающие нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, интерлейкин-2, цидофовир); такролимус; нестероидные противовоспалительные препараты; ингибиторы протеазы ВИЧ, усиленные ритонавиром или кобицистатом;

- у пациентов с указанием на заболевания печени в анамнезе, включая гепатиты;

- совместный прием тенофовира и диданозина не рекомендован.

Беременность и лактация:

Беременность

Данные, полученные на выборке среднего объема у беременных (от 300 до 1000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом эмтрицитабина или тенофовира. Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие эмтрицитабина и тенофовира на репродуктивную функцию. Таким образом, при необходимости, может быть рассмотрена возможность применения препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ во время беременности.

Период грудного вскармливания

Исследования показали, что эмтрицитабин и тенофовир выделяются в грудное молоко. Данные о влиянии эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/детей недостаточны. Поэтому не следует применять препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ в период кормления грудью. В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Фертильность

Не имеется данных о влиянии препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие эмтрицитабина или тенофовира на фертильность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

При одновременном приеме тенофовира с диданозином системная экспозиция диданозина увеличивается на 40-60%, в связи с чем возрастает риск развития побочных эффектов диданозина (таких как панкреатит, лактацидоз, в т.ч. с летальным исходом). Одновременное назначение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг/сут приводило к уменьшению количества С04-лимфоцитов (вероятно, за счет внутриклеточного взаимодействия увеличивается фосфорилирование диданозина). Совместное применение комбинации тенофовир+эмтрицитабин и диданозина не рекомендуется.

Препарат не следует применять одновременно с адефовиром, т.к. в исследованиях in vitro показано практически идентичное противовирусное действие тенофовира и адефовира.

При одновременном назначении тенофовира с энтекавиром не выявлено значимого лекарственного взаимодействия.

Атазанавир способен повышать концентрацию тенофовира. Механизм такого взаимодействия не установлен. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, которые вместе с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин получают атазанавир. При совместном назначении с комбинацией тенофовир+эмтрицитабин рекомендуется принимать атазанавир в дозе 300 мг вместе с ритонавиром в дозе 100 мг. Не следует принимать препарат одновременно с атазанавиром без ритонавира.

При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром или с дарунавиром/ритонавиром происходит увеличение AUC тенофовира на 32% и 22% соответственно, что потенциально может привести к появлению побочных эффектов тенофовира, включая почечные нарушения. Необходим тщательный контроль функции почек.

Тенофовир выводится из организма, в основном, через почки. Одновременное применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин с препаратами, которые влияют на функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию, может повысить концентрацию в сыворотке крови тенофовира и/или других совместно применяемых препаратов, которые выводятся почками. Необходимо избегать применения комбинации тенофовир + эмтрицитабин одновременно или после недавнего лечения нефротоксичными препаратами (например, аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, ганцикловир или интерлейкин-2).

С учетом того, что такролимус оказывает влияние на функцию почек, рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента при совместном назначении такролимуса с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин.

Способ применения и дозы:

Внутрь, с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать.

Лечение должен назначать врач, который имеет опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Взрослые

Рекомендованная доза препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ - 1 таблетка в сутки внутрь.

Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется принимать препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ вместе с пищей. Даже легкая пища улучшает всасывание тенофовира из комбинированной таблетки.

В том случае, если пациент испытывает трудности с глотанием, таблетку препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ можно принять сразу после ее растворения в приблизительно 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока.

В случае необходимости коррекции дозы или прекращения приема одного из компонентов препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ, пациента следует перевести на прием отдельных препаратов эмтрицитабина или тенофовира.

Если прием дозы был пропущен, и прошло менее 12 часов от обычного времени приема дозы, то пациенту следует как можно скорее принять препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ вместе с пищей и вернуться к обычному режиму приема препарата.

Если в случае пропущенного приема дозы прошло более 12 часов от обычного времени приема препарата, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, но необходимо вернуться к обычному режиму приема препарата.

Если в течение 1 часа после приема препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ у пациента возникла рвота, следует принять еще одну таблетку.

Если рвота у пациента возникла более чем через 1 час после приема препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ, то еще одну таблетку принимать не следует.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Отсутствуют данные, на основании которых можно составить рекомендации, касающиеся дозирования для пациентов в возрасте старте 65 лет. Однако при отсутствии признаков почечной недостаточности коррекция рекомендованной суточной дозы для взрослых не требуется.

Нарушение функции почек

Эмтрицитабин и тенофовир выводятся из организма с мочой, поэтому у пациентов с на­рушением функции ночек отмечается более длительный период выведения эмтрицитабина и тенофовира.

Данные о безопасности и эффективности применения препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (КК < 50 мл/мин) ограничены.

Оценка показателей безопасности относительно нарушения функции почек легкой степени (КК 50-80 мл/мин) в долгосрочной перспективе не проводилась. По этой причине пациентам с нарушением функции почек следует применять препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ только в том случае, если потенциальная польза лечения считается превышающей потенциальный риск.

Пациентам с нарушением функции почек может потребоваться тщательное наблюдение за функцией почек.

Коррекция интервала дозирования рекомендуется для пациентов с КК от 30 до 49 мл/мин. Данная коррекция дозы не подтверждена клиническими исследованиями, в связи с этим клинический ответ на лечение у данных пациентов должен тщательно контролироваться.

Нарушение функции почек легкой степени (КК 50-80 мл/мин). Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу сохранения режима дозирования препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ один раз в сутки для пациентов с незначительным нарушением функции почек.

Нарушения функции почек средней степени (КК 30-49 мл/мин). Прием 1 таблетки препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ каждые 48 часов рекомендуется по результатам моделирования фармакокинетических данных разовой дозы эмтрицитабина и тенофовира у добровольцев, не имеющих инфекции ВИЧ, с разной степенью нарушения функции почек.

Нарушение функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе. Препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ противопоказан пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и пациентам, которым требуется гемодиализ, так как с комбинированной таблеткой нельзя достичь необходимого уменьшения дозы.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика препаратов Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ и эмтрицитабина не изучалась у пациентов с нарушением функции печени. Фармакокинетика тенофовира была изучена у пациентов с нарушением функции печени, нет необходимости в коррекции дозы.

Учитывая минимальный печеночный метаболизм и то, что эмтрицитабин выводится с мочой, маловероятно, что потребуется коррекция дозы для препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ у пациентов с нарушением функции печени.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с сопутствующей инфекцией ВГВ, если они прекратили прием препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ, так как после от­мены препарата есть риск обострения гепатита.

Дети

Эффективность и безопасность применения препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ у детей до 18 лет не установлена.

Особые указания:

Препарат не следует назначать одновременно с препаратами, которые содержат тенофовир, эмтрицитабин, или с препаратами, которые содержат ламивудин (из-за его сходства с эмтрицитабином) или адефовир (из-за его сходства с тенофовиром).

Не рекомендуется применение препарата в качестве составного элемента трехкомпонентной нуклеозидной схемы лечения.

Во избежание осложнений препарат следует применять под контролем врача, имеющего опыт ведения ВИЧ-инфицированных пациентов.

Пациентов необходимо предупредить, что им не следует одновременно самостоятельно применять другие препараты.

Нерегулярный прием препарата может привести к развитию устойчивости вируса и снижению эффективности лечения.

Терапия препаратом не снижает риска передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании крови и поэтому не отменяет необходимости соблюдения соответствующих мер предосторожности.

При применении у ВИЧ-инфицированных лиц нуклеотидных и нуклеозидных аналогов в сочетании с другими антиретровирусными препаратами сообщалось о развитии лактацидоза и выраженного увеличения печени с ее жировой дистрофией, включая случаи с летальным исходом. Клинические и лабораторные признаки лактацидоза выявляются обычно через несколько месяцев после начала лечения, но возможно развитие данного осложнения и в более короткие сроки. Чаще развивается у пациентов с заболеваниями печени и у тучных пациентов, особенно у женщин. В связи с высоким риском развития лактацидоза следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам (особенно женщинам с избыточной массой тела) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и жировой дистрофии печени (включая некоторые лекарственные препараты и этанол). Особую группу риска могут представлять пациенты с сочетанной инфекцией вирусом гепатита C, получающие терапию интерфероном альфа и рибавирином. Прием нуклеозидных или нуклеотидных аналогов следует прекратить у пациентов с симптомами гиперлактатемии, метаболическим лактатацидозом, прогрессирующей гепатомегалией или быстрым повышением активности аминотрансфераз.

При появлении у пациента клинических (тошнота, рвота, боли в животе, общее недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, нарушение дыхания, неврологические симптомы - нарушение двигательных функций, мышечная слабость) или лабораторных признаков лактацидоза (содержание молочной кислоты в сыворотке крови выше 5 ммоль/л), или явной гепатотоксичности (которые могут включать увеличение печени и стеатоз даже при отсутствии выраженного повышения активности трансаминаз), лечение препаратом следует прекратить.

Риск гепатотоксического действия антиретровирусных препаратов у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита выше, чем при наличии только ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты с хроническим гепатитом B или С, которые одновременно принимают антиретровирусные препараты, находятся в группе повышенного риска неблагоприятного влияния на печень с возможным летальным исходом. За такими пациентами необходимо вести тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное.

Всем ВИЧ-инфицированным пациентам перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется провести анализ на наличие хронического гепатита B или С.

Не установлена эффективность и безопасность применения препарата в терапии хронического гепатита B. Эмтрицитабин, тенофовир и их комбинация продемонстрировали свою активность против вируса гепатита В в исследованиях фармакодинамики. Ограниченный опыт применения позволяет предположить, что эмтрицитабин и тенофовир обладают активностью против вируса гепатита B при применении в составе комбинированной антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции.

У пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита B, после прекращения терапии препаратом могут возникать тяжелые обострения гепатита. У пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита B, которые прекратили применение препарата, функцию печени следует контролировать клиническими и лабораторными методами, по крайней мере, на протяжении 6 месяцев. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии хронического гепатита В. У пациентов с тяжелым заболеванием печени (цирроз) не рекомендуется прекращать лечение, поскольку возникающее после отмены терапии обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.

Следует соблюдать осторожность при назначении нуклеотидных и нуклеозидных аналогов пациентам с сопутствующим гепатитом C, получающим терапию препаратами интерферона альфа и рибавирина, в связи с высоким риском развития лактацидоза. Таких пациентов необходимо тщательно наблюдать, контролировать лабораторные показатели.

При применении тенофовира в клинической практике сообщалось о случаях выявления почечной недостаточности, острой почечной недостаточности, повышения концентрации креатинина, гипофосфатемии, почечной тубулопатии проксимального типа (включая синдром Фанкони). Всем пациентам рекомендуется определять КК перед началом лечения, а также во время терапии препаратом по клиническим показаниям. У пациентов с риском развития нарушения функции почек, включая пациентов, у которых ранее были выявлены нарушения функции почек, в т.ч. при терапии адефовиром, необходимо постоянно контролировать КК и концентрацию фосфора в сыворотке крови. Потенциальную пользу от приема препарата следует оценивать в сравнении с потенциальным риском токсического влияния на почки.

Следует избегать назначения препарата одновременно или после недавнего применения нефротоксических препаратов.

В клиническом исследовании наблюдалось уменьшение минеральной плотности костной ткани в костях поясничного отдела и бедренных костях во время лечения комбинированным препаратом, содержащим фиксированную дозу тенофовира дизопроксил фумарата и эмтрицитабина. Большинство случаев снижения минеральной плотности костной ткани наблюдалось на протяжении первых 24-48 недель и сохранялось в течение 144 недель исследования. Следует наблюдать за состоянием костной ткани ВИЧ-инфицированных пациентов с патологическими переломами костей в анамнезе и риском остеопении. При подозрении на аномалию со стороны костной системы необходимо провести соответствующее обследование.

У пациентов, получавших антиретровирусную терапию, наблюдали накопление/перераспределение жировой клетчатки, включая ожирение в области живота, дорсоцервикальное отложение жира ("горб буйвола"), потерю жировой ткани на конечностях, потерю жировой ткани на лице, увеличение груди и "кушингоидный вид". Механизм развития и долгосрочные эффекты данных изменений неизвестны. Причинно-следственная связь не установлена.

Сообщалось о синдроме восстановления иммунитета у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию. В начальной фазе комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов с тяжелой степенью иммунодефицита возможно развитие обострения бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (инфекции, вызванные Mycobacterium avium, цитомегаловирусная инфекция, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii(РСР), или туберкулез), что может потребовать дальнейшего обследования и лечения. Такие реакции наблюдаются, как правило, в первые несколько недель или месяцев применения антиретровирусной терапии, пациенты при этом должны находиться под тщательным клиническим наблюдением специалистов, имеющих опыт лечения пациентов с заболеваниями, ассоциированными с ВИЧ-инфекцией. На фоне синдрома восстановления иммунитета возможно также формирование аутоиммунных заболеваний (диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса), полимиозит, синдром Гийена-Барре). Время первичных проявлений варьирует, и заболевание может возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Клинические исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов показали, что схемы, содержащие три нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы, как правило, менее эффективны, чем тройная терапевтическая схема, содержащая два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы в сочетании либо с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, либо ингибитором протеазы ВИЧ-1. Сообщалось о снижении частоты вирусологического ответа при назначении тройной терапии нуклеозидами (тенофовир в комбинации с абакавиром и ламивудином, так же как и в комбинации с ламивудином и диданозином), а также о развитии резистентности на ранней стадии применения указанных комбинаций при приеме препаратов 1 раз/сут. Таким образом, тройные схемы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы следует применять с осторожностью. У пациентов, принимающих тройной режим только из нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, необходимо провести тщательное обследование и рассмотреть вопрос о модификации терапии.

Хотя этиология остеонекроза считается мультифакторной (в т.ч. прием ГКС, употребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, повышенный ИМТ), имеются сообщения о таких случаях, особенно у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или продолжительно получающих антиретровирусную терапию. Пациенты должны обратиться за консультацией к лечащему врачу при появлении таких симптомов, как вялость, скованность, боли в суставах или при появлении затруднений при движении.

Аналоги нуклеотидов и нуклеозидов проявляют способность вызвать митохондриальные повреждения in vitro и in vivo. Имеются данные о развитии митохондриальных дисфункций у ВИЧ-негативных детей, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозидов в период внутриутробного развития и/или постнатально. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции, часто преходящими, были анемия, нейтропения, гиперлактатемия и повышение активности липазы. Сообщалось о некоторых отсроченных неврологических нарушениях (гипертония, судороги, нарушение поведения). В настоящее время неизвестно являлись ли эти неврологические нарушения преходящими или постоянными. Дети, подвергшиеся воздействию аналогов нуклеоз(т)идов в период внутриутробного развития, в т.ч. ВИЧ-негативные, имеющие описанные или похожие симптомы, должны находиться под клиническим и лабораторным наблюдением на предмет выявления у них митохондриальной дисфункции.

Гепатотоксические реакции возникают в разное время на фоне приема комбинированной антиретровирусной терапии. Риск развития гепатотоксичности при применении комбинированной антиретровирусной терапии выше у пациентов с исходными нарушениями функции печени. За пациентами с заболеваниями печени, получающими комбинацию тенофовир+эмтрицитабин в составе комбинированной антиретровирусной терапии, следует вести тщательное наблюдение; при появлении признаков ухудшения функции печени следует рассмотреть вопрос о возможности прерывания или отмены терапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводились исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможном головокружении при лечении препаратом. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Побочные действия:

Краткие данные о профиле безопасности

ВИЧ-1 инфекция

Среди побочных реакций, возможно связанных с эмтрицитабином и/или тенофовиром, в открытом рандомизированном КИ взрослых чаще всего сообщалось о тошноте (12%) и диарее (7%). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира в этом исследовании соответствовал предыдущему опыту использования этих препаратов, когда каждый из них применялся с другими антиретровирусными препаратами.

Доконтактная профилактика (ДКП)

В ходе двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием 2830 неинфицированных ВИЧ-1 взрослых лиц, которые получали тенофовир/эмтрицитабин раз в сутки в качестве ДКП, никаких новых нежелательных реакций в связи с приемом тенофовира + эмтрицитабина выявлено не было. Пациентов наблюдали в среднем в течение 71 и 87 недель, соответственно. Наиболее частой нежелательной реакцией в группе тенофовира + эмтрицитабина одного из исследований была головная боль (1%).

Данные о побочных реакциях в виде сводных таблиц

Побочные реакции, наблюдавшиеся в КИ и в рутинной клинической практике у ВИЧ-1 инфицированных пациентов, рассматриваемые как возможно связанные с компонентами тенофовира + эмтрицитабина, приводятся в Таблица 2 (см.инструкцию) по классам систем органов и частоте. В рамках каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто (=>1/10), часто (от =>1/100 до <1/10), нечасто (от =>1/1000 до <1/100) и редко (от от =>1/10000 до 1/1000).

Описание отдельных побочных реакций

Нарушение функции почек

Поскольку тенофовир+эмтрицитабин может привести к нарушению функции почек, рекомендуется контролировать их функцию. Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала, или отмечалось улучшение после отмены тенофовира. Тем не менее, у некоторых ВИЧ- -инфицированных пациентов отмена тенофовира приводила к неполному восстановлению сниженного уровня КК. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с исходным риском почечной недостаточности, сопутствующая ВИЧ-инфекция, сопутствующая терапия нефротоксичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену тенофовира.

Лактоацидоз

При применении тенофовира дизопроксила в вице монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами сообщалось о случаях лактоацидоза. Пациенты с предрасполагающими факторами, в частности, декомпенсированной болезнью печени, или пациенты, получающие сопутствующие лекарственные препараты, известные как индуцирующие лактоацидоз, входят в группу повышенного риска развития тяжелого лактоацидоза на фоне лечения тенофовира дизопроксилом, включая летальные исходы.

Параметры метаболизма

В ходе антиретровирусной терапии масса тела, уровни липидов и глюкозы крови могут увеличиваться.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунные гепатиты), однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у „пациентов с общеизвестными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным приемом комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна.

Дети

В дополнение к нежелательным реакциям, о которых сообщалось при лечении взрослых пациентов, анемия (9,5% изменение цвета кожи (31,8%) чаще наблюдались в КИ эмтрицитабина у детей (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет), чем у взрослых.

Нежелательные реакции, наблюдаемые у пациентов детского возраста (от 2 до <18 лет), получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, соответствовали тем, которые наблюдались при КИ тенофовира дизопроксила фумарата у взрослых.

В КИ ВИЧ-1-инфицированных пациентов детского возраста от 2 до 48 лет и ВГВ инфицированных подростков в возрасте от 12 лет до <18 лет, сообщалось о снижении минеральной плотности костей (МПК) у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат.

89 ВИЧ-1-инфицированньж пациентов детского возраста (диапазон от 2 до 15 лет) получали тенофовира дизопроксила фумарат в среднем в течение 331 недели. 48 (9%) пациентов прекратили лечение препаратом в связи с нежелательньпли реакциями со стороны почек, 5 (5,6%) имели лабораторные признаки, соответствовавшие тубулопатии проксимального типа, 4 из которых прекратили терапию тенофовира дизопроксила фумаратом.

Другие особые группы пациентов

Лица с нарушением функции почек

Поскольку тенофовир может вызывать поражение почек, взрослым лицам с нарушением функции почек, принимающим препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ, рекомендуется постоянный контроль функции почек.

Ко-инфекция ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС

Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира у ограниченного количества ВИЧ-инфицированных пациентов, которые ко-инфицированы ВГВ или ВГС, был схож с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов, инфицированных только ВИЧ. Тем не менее, как ожидалось, повышение активности АСТ и АЛТ у данной группы пациентов встречались чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов.

Обострения гепатита после прекращения лечения

У пациентов с сопутствующей инфекцией ВГВ отмечались клинические и лабораторные признаки обострения гепатита после прекращения лечения.

Передозировка:

В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать относительно проявлений токсичности и, если необходимо, применять стандартное поддерживающее лечение. До 30 % дозы эмтрицитабина и приблизительно 10 % дозы тенофовира могут быть выведены с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводится ли эмтрицитабин или тенофовир путем перитонеального диализа.

Условия хранения: В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности: 3 года

Условия отпуска: По рецепту

Производитель: Исследовательский Институт Химического Разнообразия АО (АО «ИИХР»), Россия (4630030161189)