Приведённая ниже информация по применению данного препарата представлена исключительно в ознакомительных целях и предназначена для специалистов. Для получения более полной информации необходимо обращаться к аннотации производителя, находящейся в упаковке. Перед началом применения любого препарата рекомендована консультация врача.

Торговое название препарата: Эврензо

Международное непатентованное наименование: Роксадустат

Лекарственная форма: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Действующее вещество: Роксадустат

Фармакотерапевтическая группа: антианемические препараты; другие антианемические препараты

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика

Механизм действия

Фактор, индуцируемый гипоксией (HIF), представляет собой фактор транскрипции, который регулирует экспрессию генов, участвующих в эритропоэзе. Активация механизма HIF важна для адаптивного ответа на гипоксию в виде увеличения производства эритроцитов.

Роксадустат имитирует естественную реакцию организма на гипоксию, обратимо ингибируя пролилгидроксилазы (PH) HIF, вызывающие разрушение HIF в условиях нормального содержания кислорода. За счет ингибирования HIF-PH роксадустат активирует скоординированную реакцию усиления эритропоэза, которая включает повышение уровня эндогенного эритропоэтина (ЭПО) в плазме, увеличение активности белков-переносчиков железа и снижение уровня гепсидина. Это приводит к повышению биодоступности железа, увеличению выработки Hb и увеличению количества эритроцитов.

Фармакодинамика

Hb. Роксадустат эффективен для повышения и поддержания концентрации Hb у пациентов с анемией при хронической болезни почек (ХБП). Роксадустат корректирует и поддерживает уровень Hb у пациентов, которые ранее не принимали эритропоэзстимулирующие препараты (ЭСП), и поддерживает уровень Hb у пациентов при переходе с существующей терапии ЭСП.

Эритропоэтин. Роксадустат вызывает дозозависимое повышение уровня эндогенного эритропоэтина в плазме, пиковый уровень достигается через 8–12 ч после приема дозы препарата.

Гепсидин. Гепсидин — белок, регулирующий метаболизм железа, уровень которого повышается во время воспаления, что способствует снижению доступности железа и, следовательно, недостаточности эритропоэза. Клинические данные неизменно демонстрируют, что роксадустат снижает уровень гепсидина, улучшает утилизацию, всасывание и биодоступность железа и эффективен без необходимости рутинного использования в/в препаратов железа.

Влияние на интервал QTc и ЧСС. В исследовании с акцентом на оценку интервала QT у здоровых добровольцев, принимавших роксадустат в разовой терапевтической дозе 2,75 мг/кг и разовой дозе, превышающей терапевтическую, 5 мг/кг (до 510 мг) не было показано удлинения интервала QTc. В том же исследовании с акцентом на оценку интервала QT было продемонстрировано увеличение ЧСС с коррекцией относительно плацебо до 9–10 ударов/мин через 8–12 ч после приема препарата в дозе 2,75 мг/кг и до 15–18 ударов/мин через 6–12 ч после введения препарата в дозе 5 мг/кг.

Влияние на АД. Клинически значимое влияние роксадустата на артериальное давление отсутствует, также применение роксадустата не усугубляет существующую артериальную гипертензию и не приводит к увеличению числа эпизодов гипертонического криза.

Фармакокинетика

Всасывание. Cmax обычно достигается через 2 ч после приема препарата натощак. Прием роксадустата с пищей приводит к снижению Cmax на 25 %, но значение AUC не изменяется по сравнению с приемом препарата натощак. Таким образом, роксадустат можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Роксадустат в значительной степени связывается с белками плазмы крови человека (приблизительно 99%), преимущественно с альбумином.

Выведение. Средний эффективный T1/2 роксадустата у пациентов с ХБП составляет примерно 15 ч. Роксадустат в основном выводится с помощью метаболизма, опосредованного в первую очередь CYP2C8 и UGT1А9 (анализ in vitro). Роксадустат преимущественно метаболизируется до гидроксироксадустата и роксадустат-О-глюкуронида. В плазме крови человека роксадустат в основном представлен в неизмененном виде; ни один из поддающихся обнаружению метаболитов в плазме человека не составлял более 10% от общего содержания связанных с лекарственным средством соединений, при этом специфических для человека метаболитов не наблюдалось. Кажущийся общий клиренс (CL/F) роксадустата составляет 1,1 л/ч у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе, и 1,4 л/ч у пациентов с ХБП на диализе. При гемодиализе выводится незначительное количество роксадустата и его метаболитов.

Выделение. После приема внутрь радиоактивно меченого роксадустата здоровыми добровольцами средняя степень извлечения радиоактивности составляла 96% (50% — с фекалиями, 46% — с мочой). С фекалиями выводилось 28% дозы в виде неизмененного роксадустата. В виде неизмененного роксадустата с мочой выводилось менее 2% дозы.

Линейность. Содержание вещества в плазме крови, представленное как AUC, и Cmax в плазме пропорциональны дозе в пределах рекомендованного диапазона терапевтических доз. При режиме дозирования три раза в неделю стабильные концентрации роксадустата в плазме достигаются в течение одной недели (3 приема) с минимальным накоплением. Фармакокинетика роксадустата не меняется со временем.

Особые группы пациентов

Возраст, пол, масса тела и раса. Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике роксадустата в зависимости от возраста, пола, расы, массы тела, функции почек (рСКФ) или статуса диализа у пациентов с анемией при ХБП.

Гемодиализ. У пациентов, которым требуется диализ, не наблюдалось заметных различий в значениях фармакокинетических параметров при введении роксадустата за 2 ч до или через 1 ч после гемодиализа. Диализ составляет незначительную часть общего клиренса роксадустата.

Нарушение функции печени. После однократного приема роксадустата в дозе 100 мг средняя AUC роксадустата была на 23% выше, а средняя Cmax была на 16% ниже у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) и нормальной функцией почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени и почек. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) и нормальной функцией почек было показано увеличение AUCinf несвязанного роксадустата (+70%) по сравнению со здоровыми добровольцами.

У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика роксадустата не изучалась.

Показания к применению:

Лечение анемии у взрослых пациентов с хронической болезнью почек.

Противопоказания:

гиперчувствительность к действующему веществу, лактозы моногидрату, соевому лецитину, красителю «Красный очаровательный» АС в виде алюминиевого лака или любому из вспомогательных веществ (см. «Состав»);

тяжелые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью);

беременность (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);

период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);

детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: тромбоз сосудистого доступа (ТСД); судороги; серьезные инфекции, признаки и симптомы которых могут включать повышение температуры тела, потливость или озноб, боль в горле, насморк, одышку, слабость, спутанность сознания, кашель, рвоту, диарею или боль в животе, чувство жжения при мочеиспускании, покраснение или болезненность кожи либо язвы на теле; ТГВ; сопутствующее применение сильных ингибиторов (например, гемфиброзил) или индукторов (например, рифампицин) CYP2C8 или ингибиторов UGT1A9 (например, пробенецид) (см. «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие»); совместное применение с фосфатсвязывающими средствами и другими препаратами, содержащими поливалентные катионы (например, севеламера карбонат или кальция ацетат) (см. «Взаимодействие» и «Способ применения и дозы»); совместное применение с субстратами ОАТР1В1 или BCRP (например, симвастатин, розувастатин или аторвастатин) (см. «Взаимодействие»); умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (см. «Особые указания» и «Способ применения и дозы»); пациенты с редкими наследственными состояниями, сопровождающимися непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы и нарушением всасывания глюкозы-галактозы, т.к. препарат содержит моногидрат лактозы.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность. Роксадустат противопоказан женщинам, планирующим беременность, во время беременности или при диагностировании анемии, связанной с ХБП, во время беременности. Если беременность наступает во время применения роксадустата, лечение следует прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию. В ходе исследований на животных было установлено, что прием роксадустата может нанести потенциальный вред плоду. В настоящее время отсутствуют данные о применении у человека, позволяющие установить наличие или отсутствие риска, связанного с приемом роксадустата во время беременности.

Грудное вскармливание. В период грудного вскармливания применение препарата Эврензо противопоказано. Роксадустат выделяется с молоком животных, и у детенышей получавших роксадустат самок крыс наблюдались снижение увеличения массы тела и летальные случаи. Неизвестно, выделяется ли роксадустат с грудным молоком человека. По причине возможности нежелательных реакций роксадустата у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщины не должны кормить грудью во время лечения роксадустатом.

Фертильность. В исследованиях на животных не было выявлено влияния роксадустата на способность к зачатию самцов и самок. При дозе, токсичной для материнского организма, наблюдалась повышенная гибель эмбрионов. Следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение как минимум одной недели после последнего приема роксадустата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

Влияние других лекарственных препаратов на роксадустат

Фосфатсвязывающие и другие препараты, содержащие многовалентные катионы. Совместное применение роксадустата с фосфатсвязывающими веществами севеламером карбонатом или кальция ацетатом у здоровых добровольцев снижает AUC роксадустата на 67 и 46% и Cmax на 66 и 52% соответственно. Роксадустат может образовывать хелатные соединения с многовалентными катионами, имеющимися в таких соединениях, как фосфатсвязывающие вещества или другие препараты, содержащие кальций, железо, магний или алюминий. Применение фосфатсвязывающих средств с разнесением по времени (с интервалом не менее 1 ч) не имело клинически значимого эффекта на экспозицию роксадустата у здоровых добровольцев, что также основано на данных популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ХБП. Роксадустат следует принимать не менее чем через 1 ч после приема фосфатсвязывающих препаратов либо других лекарственных средств или добавок, содержащих многовалентные катионы (см. «Способ применения и дозы»). Это ограничение не распространяется на карбонат лантана, т.к. совместный прием роксадустата с карбонатом лантана не приводил к клинически значимому изменению экспозиции роксадустата в плазме крови.

Модификаторы активности CYP2C8 или UGT1A9.

Роксадустат является субстратом CYP2C8 и UGT1A9. Одновременное применение гемфиброзила (ингибитор CYP2C8 и ОАТР1В1) или пробенецида (ингибитор UGT и ОАТ) у здоровых добровольцев увеличивало AUC роксадустата в 2,3 раза и Cmax в 1,4 раза. Следует контролировать уровень Hb при начале или прекращении сопутствующего лечения гемфиброзилом, пробенецидом или другими сильными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или другими сильными ингибиторами UGT1A9. Дозу роксадустата подбирают, следуя правилам коррекции дозы (см. таблицу 2) на основании данных мониторинга уровня Hb.

Влияние роксадустата на другие лекарственные препараты

Субстраты ОАТР1В1 и BCRP.

Роксадустат является ингибитором белка BCRP и белка-транспортера органических анионов (ОАТР1В1). Эти транспортеры играют важную роль в захвате и выведении статинов клетками печени и кишечника. Совместное применение роксадустата в дозе 200 мг с симвастатином у здоровых добровольцев увеличивало AUC и Cmax симвастатина в 1,8 и 1,9 раза соответственно, и AUC и Cmax симвастатиновой кислоты (активного метаболита симвастатина) в 1,9 и 2,8 раза соответственно. Концентрации симвастатиновой кислоты также увеличивались, если симвастатин вводили за 2 ч до или через 4 или 10 ч после приема роксадустата. Совместное применение роксадустата в дозе 20 мг с розувастатином увеличивало AUC и Cmax розувастатина в 2,9 и 4,5 раза соответственно. Совместное применение роксадустата в дозе 200 мг с аторвастатином увеличивало AUC и Cmax аторвастатина в 2,0 и 1,3 раза соответственно. Ожидаются также взаимодействия с другими статинами. При одновременном применении с роксадустатом следует учитывать это взаимодействие, отслеживать нежелательные реакции, связанные со статинами, и учитывать необходимость снижения дозы статинов. Следует обратиться к инструкции по применению статинов при выборе подходящей дозы статинов для каждого пациента. Применение роксадустата может привести к увеличению экспозиции в плазме других лекарственных средств, которые являются субстратами BCRP или ОАТР1В1. Следует контролировать возможные нежелательные реакции на одновременно принимаемые препараты и соответственно корректировать дозу.

Роксадустат и ЭСП. Роксадустат не рекомендуется принимать одновременно с ЭСП, т.к. применение этой комбинации не изучали.

Способ применения и дозы:

Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки нужно проглатывать целиком, не разжевывая, не разламывая и не измельчая.

Лечение препаратом Эврензо должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения анемии.

Способ применения. Таблетки следует принимать как минимум за 1 ч до или через 1 ч после приема фосфатсвязывающих веществ (за исключением лантана) или других лекарственных препаратов, содержащих поливалентные катионы, такие как кальций, железо, магний или алюминий. Таблетки можно принимать до или после диализа.

Дозы. Соответствующую дозу препарата Эврензо следует принимать внутрь три раза в неделю, но не два дня подряд. Дозу препарата Эврензо следует подбирать индивидуально для достижения и поддержания целевого уровня Hb от 10 до 12 г/дл, как описано ниже. Лечение роксадустатом не следует продолжать после 24 нед терапии, если не достигнуто клинически значимое повышение уровня Hb. Перед возобновлением применения препарата Эврензо следует искать альтернативные причины недостаточного ответа и проводить их лечение.

Стартовая доза при начале лечения. Перед началом лечения препаратом Эврензо необходимо обеспечить достаточное депонирование железа.

Применение у пациентов, которые в настоящее время не получают лечение эритропоэзстимулирующими препаратами (ЭСП). Для пациентов, не получавших ранее ЭСП, начинающих лечение анемии, рекомендованная начальная доза роксадустата составляет 70 мг три раза в неделю при массе тела менее 100 кг и 100 мг три раза в неделю при массе тела 100 кг и более.

Применение у пациентов, которые переходят с терапии ЭСП. Пациенты, получающие в настоящее время лечение ЭСП, могут быть переведены на роксадустат, однако вопрос о переводе пациентов, находящихся на диализе и имеющих стабильное состояние по остальным показателям на фоне лечения ЭСП, должен рассматриваться только при наличии веских клинических причин (см. «Особые указания»). Перевод пациентов, не находящихся на диализе и имеющих стабильное состояние по остальным показателям на фоне лечения ЭСП, не изучался. Решение о лечении этих пациентов роксадустатом должно быть основано на оценке соотношения пользы/риска для каждого конкретного пациента. Для пациентов, которые переходят с терапии анемии при помощи ЭСП на применение роксадустата, рекомендованная стартовая доза роксадустата должна быть основана на средней назначенной дозе ЭСП за 4 нед до перехода (см. таблицу 1). Первая доза роксадустата должна заменить следующую запланированную дозу используемого ЭСП.

Таблица 1

Пациентам, которые переходят с терапии ЭСП, стартовые дозы роксадустата следует принимать три раза в неделю

Внутривенное или подкожное введение дарбэпоэтина альфа, мкг/нед Внутривенное или подкожное введение эпоэтина, МЕ/нед Внутривенное или подкожное введение метоксиполиэтиленгликольэпоэтина бета, мкг/мес Доза роксадустата, мг 3 раза в неделю Менее чем 25 Менее чем 5000 Менее чем 80 70 От 25 до менее чем 40 От 5000 до 8000 от 80 до 120 включительно 100 От 40 до 80 включительно Более 8000 и до 16000 включительно Более 120 до 200 включительно 150 Более 80 Более 16000 Более 200 200

Коррекция дозы и мониторинг уровня Hb. Индивидуальная поддерживающая доза составляет от 20 до 400 мг три раза в неделю (см. Максимальная рекомендованная доза). Уровень Hb следует контролировать каждые 2 нед до достижения и стабилизации желаемого уровня Hb 10–12 г/дл, а затем — каждые 4 нед или по клиническим показаниям. Стартовую дозу роксадустата можно увеличивать или уменьшать поэтапно через 4 нед после начала лечения и каждые 4 нед в дальнейшем, кроме ситуаций, когда уровень Hb повышается более чем на 2 г/дл, в этом случае дозу следует немедленно снизить на одну ступень. При коррекции дозы роксадустата следует учитывать текущий уровень Hb и последнюю скорость изменения уровня Hb за последние 4 нед, а также выполнять этапы коррекции дозы в соответствии с алгоритмом, описанным в таблице 2.

Поэтапное увеличение или уменьшение дозы следует проводить в соответствии с последовательностью доступных дозировок:

20 →40→50→70→100→150→200→250→300 мг (400 мг — только для пациентов на диализе).

Таблица 2

Правила коррекции дозы

Изменение уровня Hb за последние 4 нед* Текущий уровень Hb, г/дл Ниже 10,5 10,5–11,9 12,0–12,9 13,0 или выше Изменение значения более +1,0 г/дл Без изменений Уменьшить дозу на один шаг Уменьшить дозу на один шаг Приостановить введение препарата. Контролировать уровень Нb и возобновить введение, когда уровень Нb станет менее 12,0 г/дл, при дозе, уменьшенной на два шага Изменение значения от −1,0 до +1,0 г/дл Увеличить дозу на один шаг Без изменений Уменьшить дозу на один шаг Изменение значения менее чем −1,0 г/дл Увеличить дозу на один шаг Увеличить дозу на один шаг Без изменений Дозу роксадустата не следует корректировать чаще чем один раз в 4 нед, за исключением случаев повышения уровня Hb более чем на 2 г/дл в любое время в течение 4-недельного периода, в этом случае дозу следует снизить на 1 шаг немедленно

*Изменение уровня Hb за предыдущие 4 нед = (текущее значение Hb) − (предыдущее значение Hb, полученное 4 нед назад).

Если пациенту, уже принимающему самую низкую дозу (20 мг три раза в неделю), требуется дополнительное снижение дозы, не следует снижать дозу 20 мг, разламывая таблетку, а следует уменьшить частоту приема до двух раз в неделю. Если необходимо дальнейшее снижение дозы, частоту приема можно снизить до одного раза в неделю.

Поддерживающая доза

После стабилизации целевого уровня Hb от 10 до 12 г/дл уровень Hb следует продолжать регулярно контролировать и соблюдать правила коррекции дозы (см. таблицу 2).

Одновременное применение роксадустата с индукторами или ингибиторами

При начале или прекращении сопутствующего лечения сильными ингибиторами (например, гемфиброзил) или индукторами CYP2C8 (например, рифампицин), или ингибиторами UGT1А9 (например, пробенецид) следует контролировать уровень Hb и соблюдать правила коррекции дозы (см. таблицу 2; см. также «Взаимодействие»).

Максимальная рекомендованная доза

Пациенты, не находящиеся на диализе. Не следует превышать дозу роксадустата 3 мг/кг или 300 мг три раза в неделю, в зависимости от того, что меньше.

Пациенты, находящиеся на диализе. Не следует превышать дозу роксадустата 3 мг/кг или 400 мг три раза в неделю, в зависимости от того, что меньше.

В случае пропуска дозы

Если доза препарата Эврензо пропущена и до следующей запланированной дозы осталось более 1 дня, пропущенную дозу необходимо принять как можно скорее. Если до следующей запланированной дозы препарата Эврензо остается один день или меньше, пропущенную дозу необходимо пропустить, а следующую дозу препарата Эврензо необходимо принять в следующий запланированный день. В каждом случае после этого следует возобновить обычный режим дозирования.

Особые категории пациентов

Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность применения роксадустата у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста коррекции стартовой дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекция стартовой дозы не требуется. Эврензо не рекомендован к применению у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Безопасность и эффективность применения роксадустата у пациентов ХБП и сопутствующим умеренным или тяжелым нарушением функции печени (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) не изучали.

Рекомендуется с осторожностью назначать роксадустат пациентам с ХБП и сопутствующим умеренным нарушением функции печени. Следует рассмотреть возможность использования более низкой стартовой дозы у этих пациентов.

Особые указания:

Риск сердечно-сосудистых явлений и смерти.

В целом, согласно оценкам, риск сердечно-сосудистых явлений и смерти в ходе лечения роксадустатом сопоставим с риском этих явлений при применении ЭСП (исходя из результатов прямых сравнений обоих методов лечения (см. «Фармакодинамика»). Поскольку у не находящихся на гемодиализе пациентов с анемией, связанной с ХБП, нельзя оценить риск с достаточной уверенностью по сравнению с плацебо, решение по лечению этих пациентов роксадустатом должно быть основано на результатах схожих оценок, проводимых перед началом применения ЭСП. Кроме того, было выявлено несколько сопутствующих факторов, способствующих этому риску, включая отсутствие ответа на лечение, перевод стабильных получающих лечение ЭСП пациентов на прием других препаратов (см. «Способ применения и дозы»). В случае отсутствия ответа терапию роксадустатом не следует продолжать свыше 24 нед после начала лечения (см. «Способ применения и дозы»). Переход находящихся на диализе пациентов, стабильных на ЭСП следует рассматривать только в том случае, если есть значимые клинические причины (см. «Способ применения и дозы»). У стабильных на ЭСП не находящихся на диализе пациентов с анемией, связанной с ХБП, оценка риска затруднена, поскольку исследований с участием таких пациентов не проводили. Решение по началу терапии этих пациентов роксадустатом должно быть основано на оценке соотношения пользы и риска у каждого отдельного пациента.

Недостаточный ответ на терапию.

При недостаточном ответе на терапию роксадустатом следует незамедлительно провести поиск причинных факторов. Следует откорректировать дефицит нутриентов. Интеркуррентные инфекции, скрытая потеря крови, гемолиз, тяжелая алюминиевая токсичность, гематологические заболевания или фиброз костного мозга могут поставить под угрозу ответ со стороны эритропоэза. В качестве части обследования следует рассматривать оценку количества ретикулоцитов. Если типичные причины отсутствия ответа исключены, а у пациента имеет место ретикулоцитопения, следует рассмотреть вопрос проведения анализов костного мозга. При отсутствии устранимых причин отсутствия ответа на терапию применение препарата Эвренцо не следует продолжать свыше 24 нед.

ТГВ, ТЭЛА, ТСД.

Отмеченный риск ТСД следует тщательно взвешивать по сравнению с пользой от применения роксадустата, особенно у пациентов, у которых ранее были отмечены факторы риска ТСД, включая ожирение и наличие в анамнезе ТСД (например, ТГВ), а также ТЭЛА. Среди участников клинических исследований ТГВ отмечали часто, а ТЭЛА нечасто. Большинство случаев ТГВ и ТЭЛА были серьезными. ТСД регистрировали очень часто у пациентов с ХБП, находящихся на гемодиализе в клинических исследованиях (см. «Побочные действия»). Среди пациентов с ХБП, находящихся на гемодиализе, частота ТСД у участников, получавших роксадустат, была выше в первые 12 нед после начала применения роксадустата при уровне Hb более 12 г/дл при повышении уровня Hb более, чем на 2 г/дл в течение 4 нед. Для того чтобы избежать повышения уровня Hb более 12 г/дл и повышения уровня Hb более 2 г/дл в течение 4 нед, рекомендован тщательный контроль уровня Hb и коррекция дозы препарата с применением правил коррекции дозы (см. таблицу 2). Пациентов с признаками и симптомами ТСД следует надлежащим образом обследовать и лечить в соответствии со стандартом оказания медицинской помощи. Решение по прерыванию или досрочному прекращению терапии этих пациентов должно быть основано на оценке соотношения пользы и риска у каждого отдельного пациента.

Судороги.

Сообщалось, что судороги были частым явлением у пациентов в клинических исследованиях, получавших роксадустат (см. «Побочные действия»). Следует с осторожностью применять роксадустат у пациентов с наличием особенностей центральной нервной системы (ЦНС). Решение по прерыванию или досрочному прекращению терапии этих пациентов должно быть основано на оценке соотношения пользы и риска у каждого отдельного пациента. При возникновении судорог пациенты должны сразу же обратиться к врачу. Возможные признаки, предупреждающие о вероятности возникновения судорог включают головную боль, раздражительность, страх, спутанность сознания или необычные ощущения.

Серьезные инфекции.

Наиболее частыми серьезными инфекциями были пневмония и инфекции мочевыводящих путей. Пациентов с признаками и симптомами инфекций следует надлежащим образом обследовать и лечить в соответствии со стандартом оказания медицинской помощи.

Сепсис. Сепсис являлся наиболее часто регистрируемой серьезной инфекцией, в т.ч. выступавшей причиной летальных исходов. Пациентов с признаками и симптомами сепсиса (т.е. инфекции, распространяющейся по организму и сопровождающейся низким АД и потенциальной органной недостаточностью) следует надлежащим образом обследовать и лечить в соответствии со стандартом оказания медицинской помощи.

Нарушение функции печени.

При применении роксадустата у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) следует соблюдать осторожность. Препарат Эврензо не рекомендован к применению у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) (см. «Противопоказания»).

Применение во время беременности и необходимость контрацепции. Роксадустат противопоказан женщинам, планирующим беременность, во время беременности или при диагностировании анемии, связанной с ХБП, во время беременности. Если беременность наступает во время приема роксадустата, лечение следует прекратить и при необходимости начать альтернативное лечение. Роксадустат может потенциально нанести вред плоду, основываясь на данных о животных. В настоящее время нет данных о применении у человека, позволяющих установить наличие или отсутствие риска, связанного с приемом роксадустата во время беременности. Женщины с детородным потенциалом должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения и в течение как минимум одной недели после последней дозы Эврензо (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Неправильное применение.

Неправильное применение может привести к чрезмерному повышению гематокрита. Это может быть связано с опасными для жизни осложнениями со стороны ССС.

Вспомогательные вещества.

Препарат Эврензо содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными состояниями, сопровождающимися непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы и нарушением всасывания глюкозы-галактозы применение данного лекарственного препарата противопоказано.

Препарат Эврензо содержит краситель «Красный очаровательный» АС в виде алюминиевого лака, который может вызывать аллергические реакции.

Эврензо содержит следы соевого лецитина. Пациентам, страдающим аллергией на арахис или сою, нельзя принимать этот лекарственный препарат.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Препарат Эврензо может оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования влияния роксадустата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Сообщалось о возникновении судорог во время лечения препаратом Эврензо (см. «Особые указания»), поэтому следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем или использовании механизмов.

Побочные действия:

Краткий обзор профиля безопасности

Безопасность препарата Эврензо оценивали у 3542 пациентов, которым не требовался гемодиализ (NDD), и у 3353 нуждавшихся в проведении гемодиализа (DD) пациентов с анемией и ХБП, получивших минимум одну дозу роксадустата.

Наиболее частыми (≥10%) нежелательными реакциями, связанными с роксадустатом, являются гипертония (13,9%), тромбоз сосудистого доступа (12,8%), диарея (11,8%), периферические отеки (особенно отеки лодыжек и стоп) (11,7%), гиперкалиемия (10,9%) и тошнота (10,2%).

Наиболее частыми (≥1%) серьезными нежелательными реакциями, связанными с применением роксадустата, были сепсис (3,4%), гиперкалиемия (2,5%), артериальная гипертензия (1,4%) и ТГВ (1,2%).

Табличный перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции перечислены в таблице 3 в соответствии с системно-органными классами MedDRA и по категориям частоты. Категории частоты определялись согласно следующим условным обозначениям: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 — <1/10); нечасто (≥1/1000 — <1/100); редко (≥1/10000 — <1/1000); очень редко (<1/10000).

Таблица 3

Перечень нежелательных ракций, связанных с приемом роксадустата

Системно-органный класс (MedDRA) Категория частоты Нежелательная лекарственная реакция Инфекционные и паразитарные заболевания Часто Сепсис Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень часто Гиперкалиемия Психические нарушения Часто Бессонница Нарушения со стороны нервной системы Часто Судороги, головная боль Нарушения со стороны сосудистой системы Очень часто Гипертензия, ТСД* Часто ТГВ Нарушения со стороны пищеварительной системы Очень часто Тошнота, диарея Часто Запор, рвота Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Нечасто Гипербилирубинемия Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечасто ТЭЛА Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень часто Периферический отек

*Нежелательная реакция связана с пациентами с ХБП, находившимися на гемодиализе во время применения роксадустата.

Описание отдельных нежелательных реакций

ТГВ, ТЭЛА, ТСД. У пациентов с ХБП, не находящихся на гемодиализе, явления ТГВ отмечались нечасто и наблюдались у 1,0% пациентов (0,6 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе роксадустата и у 0,2% (0,2 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе плацебо.

У пациентов с ХБП, находящихся на гемодиализе, явления ТГВ наблюдались у 1,3% пациентов (0,8 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе роксадустата и у 0,3% (0,1 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе ЭСП (см. «Особые указания»).

У пациентов с ХБП, не находящихся на гемодиализе, явления ТЭЛА отмечались у 0,4% пациентов (0,2 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе роксадустата по сравнению с 0,2% (0,1 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе плацебо.

У пациентов с ХБП, находящихся на гемодиализе, явления ТЭЛА отмечались у 0,6% пациентов (0,3 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе роксадустата по сравнению с 0,5% (0,3 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе ЭСП. Сообщалось, что в клинических исследованиях тромбоз сосудистого доступа очень часто возникал у пациентов на диализе. Необходимо внимательно следить за уровнем Hb. У пациентов на диализе ТСД наблюдался у 12,8% (7,6 пациента с явлениями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе роксадустата по сравнению с 10,2% (5,4 пациента с явлениями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе ЭСП.

Судороги. У пациентов с ХБП, не находящихся на диализе, судороги возникли у 1,1% (0,6 пациента с явлениями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе роксадустата по сравнению с 0,2% (0,2 пациента с явлениями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе плацебо. У пациентов с ХБП на диализе судороги возникли у 2,0% (1,2 пациента с явлениями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе роксадустата по сравнению с 1,6% (0,8 пациента с явлениями на 100 пациенто-лет экспозиции) в группе ЭСП.

Сепсис. У пациентов с ХБП, не находящихся на гемодиализе, сепсис отмечался в 2,1% случаев (1,3 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе роксадустата по сравнению с 0,4% случаев (0,3 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе плацебо. У пациентов с ХБП, находящихся на гемодиализе, сепсис отмечался в 3,4% случаев (2,0 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе роксадустата по сравнению с 3,4% случаев (1,8 пациента с событиями на 100 пациенто-лет применения) в группе ЭСП.

Передозировка:

Симптомы: однократное применение роксадустата в дозе выше терапевтической, 5 мг/кг (до 510 мг), у здоровых добровольцев было связано с преходящим увеличением ЧСС, увеличением частоты возникновения слабых и умеренных скелетно-мышечных болей, головных болей, синусовой тахикардии и реже — низкого АД, все эти явления были несерьезными. Передозировка роксадустата может привести к повышению уровня Hb, выше желаемого (10–12 г/дл). Неправильное использование у здоровых людей может привести к чрезмерному увеличению объема гематокрита. Это может быть связано с опасными для жизни осложнениями со стороны ССС.

Лечение: повышение уровня Hb, выше желаемого (10–12 г/дл), следует контролировать путем отмены или уменьшения дозы роксадустата, а также тщательного мониторинга и лечения в соответствии с клиническими показаниями. Роксадустат и его метаболиты не выводятся при гемодиализе в существенной степени.

Условия хранения: При температуре не выше 30°C. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности: 4 года.

Условия отпуска из аптек: По рецепту.

Производитель: Каталент Фарма Солюшнз ЛЛС, США (4607098452689, 4607098452665, 4607098452672, 4607098452658)