Торговое название препарата: Витракви (Vitrakvi)
Международное непатентованное наименование: ларотректиниб (larotrectinib)
Лекарственная форма: Раствор для приема внутрь
Действующее вещество: ларотректиниб
Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство — протеинкиназы ингибитор
Фармакологические свойства:
АТФ-конкурентный и селективный ингибитор тропомиозин-рецепторной киназы (TRK), который был разработан для предотвращения активности киназы вне мишени. Мишенью для ларотректиниба является семейство белков TRK, включающее TRKA, TRKB и TRKC, которые кодируются генами NTRK1, NTRK2 и NTRK3 соответственно. В широкой панели анализов очищенных ферментов ларотректиниб ингибировал TRKA, TRKB и TRKC со значениями IC50 между 5-11 нМ. Единственная иная активность киназы имела место в концентрациях, больших в 10 раз. На моделях опухолей in vitro ларотректиниб продемонстрировал противоопухолевую активность в клетках с конститутивной активацией белков TRK, возникающих в результате слияния генов, делеции регуляторного домена белка, или в клетках со сверхэкспрессией белка TRK. Явления слияния генов внутри рамки считывания, возникающие в результате хромосомных перестроек генов человека NTRK1, NTRK2 и NTRK3, приводят к образованию онкогенных слитых белков TRK. Эти новые химерные онкогенные белки являются аберрантно экспрессируемыми, стимулирующими активность конститутивной киназы, впоследствии активирующими нижележащие клеточные сигнальные пути, участвующие в пролиферации и выживании клеток, приводящие к возникновению опухоли, обусловленной слиянием генов TRK. Ларотректиниб в диапазоне доз от 100 до 900 мг не вызывал увеличения интервал QT до какой-либо клинически значимой степени. Доза 200 мг соответствует пиковой экспозиции (Cmax), аналогичной той, которая наблюдается при приеме ларотректиниба 100 мг 2 раза/сут во время пребывания в стационаре. Укорочение QTcF наблюдалось при применении ларотректиниб с максимальным средним эффектом, наблюдаемым между 3 и 24 часами после Cmax, со средним геометрическим уменьшением QTcF от базовой линии -13.2 мс (диапазон от -10 до -15.6 мс). Клиническая значимость этого результата не установлена.
Показания к применению:
В качестве монотерапии для лечения взрослых и детей с местно-распространенными и метастатическими солидными опухолями со слиянием гена рецептора нейротрофической тирозинкиназы (NTRK), где хирургическая резекция может привести к тяжелым осложнениям, и для которых отсутствуют адекватные варианты лечения.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к ларотректинибу, детский возраст до 3 лет.
Способ применения и дозы:
Лечение следует проводить под контролем врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.
Необходимо подтвердить наличие слияния генов NTRK в пробе опухоли до начала лечения ларотректинибом. Присутствие слияния гена NTRK в образце опухоли должно быть подтверждено валидированным тестом до начала лечения.
Внутрь, независимо от приема пищи.
Рекомендуемая доза для взрослых составляет 100 мг 2 раза/сут до прогрессирования или возникновения неприемлемой токсичности.
У детей расчет дозы производится с учетом площади поверхности тела. Максимальная разовая доза — 100 мг. Рекомендуется принимать 100 мг/м2 2 раза/сут до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.
Побочные действия:
Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение; часто — нарушение походки, парестезия.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, запор; часто — дисгевзия.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — миалгия, мышечная слабость.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия, нейтропения, лейкопения.
Общие реакции: очень часто — утомляемость.
Со стороны результатов лабораторных исследований: очень часто увеличение массы тела (аномальная прибавка массы тела), увеличение активности АЛТ, АСТ; часто — повышение активности ЩФ в крови.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Ларотректиниб является субстратом изоферментов CYP3A, Р-гликопротеина и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP). Одновременное применение ларотректиниба с сильными ингибиторами CYP3A, Р-гликопротеина и BCRP (например, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, тролеандомицин, вориконазол, грейпфрут или грейпфрутовый сок) увеличивает концентрацию ларотректиниба в плазме.
Совместное применение с сильными индукторами CYP3A и Р-гликопротеина (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин или зверобой) снижает концентрацию ларотректиниба в плазме.
Клинические данные, полученные у здоровых взрослых пациентов, указывают на то, что одновременное применение ларотректиниба (100 мг 2 раза/сут в течение 10 дней) увеличивало показатели Cmax и AUC мидазолама (субстрат CYP3A) в 1.7 раз при пероральном применении по сравнению с показателями, зарегистрированными при применении мидазолама отдельно, что позволяет предположить, что ларотректиниб является слабым ингибитором CYP3A.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении субстратов CYP3A с узким терапевтическим диапазоном (например, альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус или такролимус) у пациентов, принимающих ларотректиниб. Если у пациентов, принимающих ларотректиниб требуется одновременное применение данных субстратов CYP3A с узким терапевтическим диапазоном, может потребоваться снижение дозы субстратов CYP3A из-за нежелательных реакций.
Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб индуцирует субстраты CYP2B6. Одновременное применение ларотректиниба с субстратами CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренз) может снизить их воздействие.
Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб является ингибиторов субстрата ОАТР1В1. Никаких клинических исследований для изучения взаимодействия с субстратами ОАТР1В1 не проводилось. Следовательно, нельзя исключить, что одновременное применение ларотректиниба с субстратами ОАТР1В1 (например, валсартан, статины) может увеличить их воздействие.
Исследования in vitro показывают, что ларотректиниб может индуцировать ферменты, регулируемые PXR (например, семейство CYP2C и UGT). Одновременное применение ларотректиниба с субстратами CYP2C8, CYP2C9 или CYP2C19 (например, репаглинид, варфарин, толбутамид или омепразол) может уменьшить их воздействие.
В настоящее время неизвестно, может ли ларотректиниб снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия. Поэтому женщинам, использующим гормональные контрацептивы системного действия, следует рекомендовать использовать барьерный метод контрацепции.
Срок годности: 2 года
Условия отпуска из аптек: по рецепту
Производитель: PENN PHARMACEUTICAL SERVICES, Limited (Великобритания).
