Торговое название: Вимпат (Vimpat)
Международное непатентованное название: Лакосамид
Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Действующее вещество: Лакосамид
Фармакотерапевтическая группа: противоэпилептическое средство
Фармакологическое действие:
Фармакодинамика
Активное вещество — лакосамид (R-2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропионамид) является функционализированной аминокислотой.
Точный механизм противоэпилептического действия лакосамида не установлен. В электрофизиологических исследованиях in vitro лакосамид избирательно усиливает медленную инактивацию потенциалзависимых натриевых каналов, что ведет к стабилизации гипервозбудимых мембран нейронов.
Лакосамид на большом количестве моделей на животных предотвращал развитие приступов парциальной и первично генерализованной эпилепсии, а также задерживал развитие повышенной судорожной готовности. В доклинических исследованиях лакосамид в комбинации с леветирацетамом, карбамазепином, фенитоином, вальпроатами, ламотриджином, топираматом или габапентином демонстрировал синергическое аддитивное противосудорожное действие.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность препарата Вимпат в качестве дополнительной терапии в рекомендуемых дозах (200, 400 мг/сут) была доказана в 3 мультицентровых, рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях с 12-недельным поддерживающим периодом. Эффективность препарата Вимпат в дозе 600 мг/сут также была показана в ходе контролируемых дополнительных терапевтических исследований, хотя эффективность была сопоставима с дозой 400 мг/сут, но переносимость данной дозы (600 мг/сут) была хуже по причине побочных эффектов со стороны ЦНС и ЖКТ. Поэтому, использование дозы 600 мг/сут не рекомендуется. Максимальная рекомендованная доза составляет 400 мг/сут. Эти исследования с участием 1308 пациентов, имеющих данные из анамнеза о развитии парциальных припадков на протяжении среднего периода 23 лет, были разработаны для оценки эффективности и безопасности лакосамида при сопутствующем назначении 1–3 противоэпилептических препаратов у пациентов с неконтролируемыми парциальными припадками с или без вторичной генерализации. Общая доля пациентов с 50% снижением частоты припадков в группах плацебо, лакосамида 200 мг/сут и лакосамида 400 мг/сут составила 23, 34 и 40% соответственно.
В настоящее время имеется недостаточное количество данных о возможности отмены сопутствующих противоэпилептических лекарственных препаратов для использования монотерапии лакосамидом.
Фармакокинетика и безопасность разовой насыщающей дозы инфузионного лакосамида определялась в многоцентровом открытом исследовании безопасности и переносимости быстрого начала терапии лакосамидом с использованием разовой в/в насыщающей дозы (200 мг), с последующим пероральным приемом препарата 2 раза в сутки (в дозировке, эквивалентной в/в дозе) в качестве дополнительной терапии у взрослых пациентов от 16 до 60 лет с парциальными приступами.
Фармакокинетика
Всасывание
Раствор для инфузий. Cmax достигается к моменту окончания инфузии. Концентрация лакосамида в плазме увеличивается пропорционально дозе после в/в (50–300 мг) введения.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Лакосамид быстро и полностью всасывается после приема внутрь. Биодоступность лакосамида в таблетках составляет примерно 100%. После приема внутрь концентрация лакосамида в плазме быстро увеличивается, Tmax — 0,5–4 ч. Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания.
Распределение
Vd составляет примерно 0,6 л/кг, степень связывания с белками плазмы — менее 15%.
Метаболизм
95% лакосамида выводится через почки в неизмененном виде (около 40%) и в виде О-дезметилметаболита (менее 30%). Полярная фракция (предположительно, производные серина) составляет примерно 20% в моче и лишь в небольших количествах (0–2%) обнаруживается в плазме крови. Другие метаболиты определяются в моче в количестве 0,5–2%.
Данные in vitro показывают, что образование О-дезметилметаболита происходит в основном под действием изоферментов цитохрома CYP2C19, 2С9 и 3А4. При сравнении фармакокинетики лакосамида у экстенсивных метаболизаторов (с функциональным изоферментом цитохрома CYP2C19) и медленных метаболизаторов (с недостатком функционального изофермента цитохрома CYP2C19) клинически значимой разницы выделения лакосамида отмечено не было. Кроме того, исследования по взаимодействию с омепразолом (ингибитором изофермента CYP2C19) показали отсутствие клинически значимых изменений концентрации лакосамида в плазме, что свидетельствует о низкой значимости этого пути.
Концентрация О-дезметилметаболита в плазме составляет примерно 15% от концентрации лакосамида. Этот метаболит не обладает фармакологической активностью.
Выведение
Лакосамид выводится путем почечной экскреции и биотрансформации. После перорального приема и в/ввведения лакосамида, помеченного радиоактивным изотопом, около 95% радиоактивности отмечалось в моче и менее 0,5% — в кале. T1/2 неизмененного лакосамида составляет примерно 13 ч. Фармакокинетические параметры пропорциональны дозе, постоянны во времени и характеризуются низкой индивидуальной вариабельностью. При применении лакосамида 2 раза в день Css в плазме достигаются в течение 3 дней. Кумуляция сопровождается увеличением концентрации в плазме примерно в 2 раза.
Css при применении разовой нагрузочной дозы 200 мг сравнима с таковой при пероральном приеме 100 мг 2 раза в сутки.
Особые группы пациентов
Пол. Клинические исследования показывают, что пол не оказывает значимое влияние на концентрацию лакосамида в плазме крови.
Раса. Клинически значимые различия в фармакокинетике лакосамида у азиатской, негроидной и европеоидной рас отсутствуют.
Нарушение функции почек. Величина показателя AUC увеличивается приблизительно до 30% при легкой и умеренной почечной недостаточности и до 60% при тяжелой и терминальной стадии почечной недостаточности, требующей гемодиализа, по сравнению со здоровыми пациентами, в то время как Cmax не изменяется. Лакосамид удаляется из плазмы при гемодиализе. В течение 4 ч процедуры гемодиализа AUCснижается приблизительно на 50%. Поэтому после процедуры гемодиализа рекомендуется принятие дополнительной дозы. У пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью выделение О-дезметилметаболита уменьшалось в несколько раз. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности при отсутствии гемодиализа уровни были увеличены и непрерывно возрастали в течение 24-часового наблюдения. До конца не изучено, может ли сниженное выделение метаболита у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности приводить к изменению числа побочных эффектов, но было подтверждено, что фармакологической активностью О-дезметилметаболит не обладает.
Нарушение функции печени. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью наблюдались повышенные концентрации лакосамида в плазме крови (увеличение AUC приблизительно на 50%). Одной из причин повышенной экспозиции было снижение функции почек у пациентов, принимавших участие в исследованиях. Снижение непочечного клиренса у пациентов из исследования оценивалось как увеличениеAUC лакосамида на 20%. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью фармакокинетика не изучалась.
Пожилые пациенты. В исследованиях принимало участие 4 пациента пожилого возраста старше 75 лет. AUCбыло увеличено на »30% у мужчин и 50% у женщин по сравнению с молодыми пациентами. Частично это объясняется сниженной массой тела, 26% у мужчин и 23% у женщин от нормальной массы тела. В исследованиях у пожилых больных почечный клиренс лакосамида был уменьшен незначительно.
Показания:
Парциальные судорожные приступы, сопровождающиеся или не сопровождающиеся вторичной генерализацией, у пациентов с эпилепсией в возрасте от 16 лет и старше (в качестве дополнительной терапии).
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к лакосамиду; AV-блокада II или III степени; возраст до 16 лет.
Применение при беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA — C.
Общий риск, связанный с эпилепсией и применением противоэпилептических средств
В отношении всех противоэпилептических средств было показано, что частота врожденных пороков развития у детей женщин с эпилепсией, получающих такую терапию, в 2–3 раза выше по сравнению с общей популяцией (в последнем случае этот показатель составляет 3%). У пациентов, получающих лечение, было отмечено увеличение частоты врожденных пороков развития у детей на фоне политерапии, однако степень влияния лечения и/или заболевания на увеличение этого риска до настоящего времени неизвестна.
Кроме того, эффективное противоэпилептическое лечение прекращать не следует, поскольку ухудшение течения заболевания оказывает отрицательное влияние на мать и плод.
Риск, связанный с применением лакосамида
Клинических данных о применении лакосамида у беременных женщин нет. В исследованиях на животных не были зарегистрированы тератогенные эффекты, однако при применении доз, токсичных для материнского организма, была отмечена эмбриотоксичность у кроликов и крыс. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Лакосамид не следует применять во время беременности за исключением тех случаев, когда польза для матери явно перевешивает возможный риск для плода. Если женщина планирует беременность, то необходимо тщательно взвесить целесообразность применения лакосамида. Для осуществления мониторинга последствий применения лакосамида у беременных женщин врачам рекомендуется регистрировать данных пациентов в Европейском и международном регистре по противоэпилептическим препаратам и беременности.
Данные об экскреции лакосамида с грудным молоком человека отсутствуют. В исследованиях на животных отмечена экскреция лакосамида с молоком. Во время лечения лакосамидом следует прекратить кормление грудью.
Фертильность. Не было отмечено никаких нежелательных реакций со стороны фертильности или репродуктивности у крыс обоих полов в дозах, создающих концентрацию в плазме (AUC) приблизительно в 2 раза выше AUC в плазме человека при применении МРДЧ.
Способ применения и дозы:
Для приема внутрь
Суточную дозу делят на 2 приема — утром и вечером, вне зависимости от времени приема пищи.
Рекомендуемая стартовая доза составляет 50 мг 2 раза/сут. Через 1 неделю дозу увеличивают до 100 мг 2 раза/сут. С учетом эффективности и переносимости поддерживающую дозу можно увеличить при приеме таблеток можно увеличить до 150 мг 2 раза/сут на третьей неделе приема, при приеме сиропа — на 50 мг 2 раза/сут каждую неделю, до максимальной суточной дозы 400 мг/сут (200 мг 2 раза/сут) с четвертой недели.
Отменять Вимпат рекомендуется постепенно, снижая дозу на 200 мг в неделю.
Для в/в введения
В/в вводят в течение 15-60 мин 2 раза/сут.
Рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг 2 раза/сут. Через 1 неделю дозу увеличивают до 100 мг 2 раза/сут. С учетом эффективности и переносимости поддерживающую дозу можно увеличивать каждую неделю на 50 мг 2 раза/сут до максимальной суточной дозы 400 мг (по 200 мг 2 раза/сут). Отменять Вимпат®рекомендуется постепенно (снижая дозу на 200 мг в неделю).
Раствор можно вводить без дополнительного разведения или разведенным.
Имеется опыт использования раствора для инфузий длительностью до 5 дней. Следует переходить на прием препарата внутрь сразу, как только это станет возможным.
Лечение препаратом Вимпат может быть начато как с приема таблеток внутрь, так и с в/в введения раствора для инфузий.
При необходимости можно заменять прием таблеток в/в введением без повторного титрования дозы и наоборот. При этом не следует менять суточную дозу и кратность применения (2 раза/сут).
При приеме внутрь и при в/в введении пациентам с легким и умереннымнарушением функции почек (КК >30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Упациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК ≤30 мл/мин)максимальная доза составляет 300 мг/сут. Лакосамид удаляется из плазмы при гемодиализе, в течение 4 ч после процедуры AUC снижается приблизительно на 50%. Пациентам, находящимся на гемодиализе, рекомендуется назначить дополнительно до 50% разовой дозы сразу после окончания процедуры. Лечениебольных с почечной недостаточностью тяжелой степени следует проводить с осторожностью, т.к. клинический опыт применения препарата у таких пациентов небольшой, и возможно накопление метаболита, не обладающего известной фармакологической активностью. Всем пациентам с нарушенной функцией почек титрование дозы рекомендуется проводить с осторожностью.
При приеме внутрь и при в/в введении пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Титровать дозу таким пациентам следует с осторожностью, учитывая, что нарушению функции печени часто сопутствует нарушение функции почек. Фармакокинетика лакосамида у больных тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась.
При приеме внутрь и при в/в введении пациентам пожилого возрастаснижение дозы не требуется. Опыт применения лакосамида у пожилых пациентов с эпилепсией ограничен. У пожилых людей необходимо учитывать возможность возрастного снижения почечного клиренса и, как следствие, повышения концентрации лакосамида в плазме крови.
Побочные действия:
При лечении лакосамидом самыми частыми побочными реакциями были головокружение, головная боль, тошнота и диплопия. Как правило, они были легкими или умеренно выраженными. Выраженность некоторых побочных реакций зависела от дозы и уменьшалась после ее снижения. Частота и тяжесть побочных реакций со стороны ЦНС и пищеварительной системы обычно уменьшалась со временем.
Применение лакосамида сопровождается дозозависимым удлинением интервала PR, вследствие чего возможно развитие таких клинических состояний, как AV-блокада, обмороки и брадикардия.
Побочные реакции, отмеченные более чем у 1% пациентов в клинических исследованиях, перечислены ниже. Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100).
Со стороны ЦНС: очень часто — головокружение, головная боль; часто — депрессия, раздражительность, нарушение равновесия, нарушение координации движений, нарушение памяти, нарушение внимания, когнитивные нарушения, гипестезия, сонливость, спутанность сознания, тремор, нистагм, дизартрия.
Со стороны органов чувств: очень часто — диплопия; часто — нечеткость зрения, вертиго, шум в ушах.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота; часто — рвота, запор, метеоризм, диспепсия, сухость во рту.
Дерматологические реакции: часто — зуд.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — мышечные спазмы.
Прочие: часто — нарушение походки, астения, утомляемость, падения, повышенный риск получения травм (из-за нарушения координации движений и головокружения).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Результаты исследований свидетельствуют о низкой вероятности взаимодействия лакосамида с другими препаратами. Лакосамид следует применять осторожно в сочетании с препаратами, вызывающими удлинение интервала PR (например, карбамазепином, ламотриджином, прегабалином) и антиаритмическими препаратами I класса. Однако в клинических исследованиях не было отмечено дополнительного удлинения интервала PR у больных, которые одновременно принимали лакосамид в комбинации с карбамазепином или ламотриджином.
Лакосамид является субстратом цитохрома Р450 (CYP2C19). Мощные индукторы ферментов, такие как рифампицин или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут вызвать умеренное снижение системной концентрации лакосамида. В связи с этим при назначении подобных препаратов или их отмене следует соблюдать осторожность.
Противоэпилептические препараты
Лакосамид в любой терапевтической дозе не оказывает влияния на равновесную концентрацию леветирацетама, карбамазепина, карбамазепина эпоксида, ламотриджина, топирамата, окскарбазепина, фенитоина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, габапентина, клоназепама и зонизамида.
Карбамазепин и вальпроевая кислота не оказывали влияния на концентрацию лакосамида в плазме.
Сопутствующая терапия противоэпилептическими средствами, индуцирующими ферменты (карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, в различных дозах), снижала общую системную экспозицию лакосамида на 25%.
Пероральные контрацептивы
Не выявлено признаков значимого взаимодействия между лакосамидом и пероральными контрацептивами этинилэстрадиолом и левоноргестрелом. Лакосамид не оказывает влияние на концентрацию прогестерона.
Другие
Лакосамид не влияет на фармакокинетику дигоксина. Клинически значимого взаимодействия лакосамида и метформина не выявлено. Данных о взаимодействии лакосамида с алкоголем нет.
Омепразол в дозе 40 мг 1 раз в день увеличивал площадь под кривой «концентрация-время» лакосамида на 19%. Этот эффект, возможно, не имеет клинического значения. При приеме однократной дозы лакосамид не влиял на фармакокинетику омепразола. Влияние других изоферментов цитохрома Р450 и других ферментов на метаболизм лакосамида точно не установлено. Лакосамид не является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина.
Степень связывания лакосамида с белками плазмы крови составляет менее 15%. В связи с этим клинически значимое взаимодействие с другими препаратами, связывающимися с белками, маловероятно.
Условия хранения:
Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности: 3 года.
Не использовать препарат по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек: По рецепту.
Производитель: ЮСБ Фаршим С.А., Бельгия
