Торговое название препарата: Вемлиди (Vemlidy)
Международное непатентованное название: Тенофовира алафенамид
Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Действующее вещество: тенофовира алафенамид
Фармакотерапевтическая группа: противовирусное средство
Фармакологическое действие:
Фармакологическое действие — противовирусное.
Фармакодинамика
Механизм действия. Тенофовира алафенамид представляет собой фосфоноамидатное пролекарство тенофовира (аналог 2’-дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовира алафенамид проникает в первичные гепатоциты путем пассивной диффузии и переносится транспортерами печеночного захвата — транспортными полипептидами органических анионов (OATP1B1 и OATP1B3). В первичных гепатоцитах тенофовира алафенамид в первую очередь гидролизуется с помощью карбоксилэстеразы-1 с образованием тенофовира. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию вируса гепатита В (ВГВ) путем внедрения в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы ВГВ, что приводит к обрыву цепи ДНК.
Тенофовир обладает специфичной активностью по отношению к ВГВ и вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2).
Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимераз млекопитающих, которые включают митохондриальную ДНК-полимеразу γ, а исходя из нескольких проведенных исследований, в т.ч. исследований митохондриальной ДНК, митохондриальная токсичность in vitro не доказана.
Противовирусная активность. Противовирусную активность тенофовира алафенамида оценивали в клетках гепатоцеллюлярной карциномы (HepG2) с помощью набора клинических штаммов ВГВ, генотипов A-H. Значения EC50 (50% эффективная концентрация) для тенофовира алафенамида варьировали от 34,7 до 134,4 нМ, при общем среднем значении EC50 86,6 нМ. CC50 (50% цитотоксическая концентрация) в клетках HepG2 составляла >44400 нМ.
Резистентность. В рамках объединенного анализа пациентов, получающих препарат Вемлиди, для пациентов, у которых произошел вирусологический прорыв (2 визита подряд с ДНК ВГВ ≥69 МЕ/мл после снижения <69 МЕ/мл или увеличение ДНК ВГВ на 1,0 log10 или выше по сравнению с самым низким уровнем) или уровень ДНК ВГВ составил ≥69 МЕ/мл на 96-й нед или при преждевременном прекращении лечения на 24-й нед или позднее, был проведен анализ генетической последовательности в парных пробах, включающих исходные штаммы ВГВ и штаммы ВГВ, выделенные в ходе лечения. При анализе на 48-й (N=20) и 96-й нед (N=72) в этих штаммах не были выявлены замены аминокислот, обусловленные устойчивостью к препарату Вемлиди (генотипическое и фенотипическое исследования).
Перекрестная резистентность. Противовирусная активность тенофовира алафенамида оценивалась на основании набора штаммов, содержащих мутации нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы в клетках HepG2. Штаммы ВГВ, экспрессирующие замены rtV173L, rtL180M и rtM204V/I, связанные с резистентностью к ламивудину, оставались чувствительными к тенофовира алафенамиду (<2-кратное изменение величины EC50). Штаммы ВГВ, экспрессирующие замены rtL180M, rtM204V и rtT184G, rtS202G или rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, сохраняли чувствительность к тенофовира алафенамиду. Штаммы ВГВ, экспрессирующие отдельные замены rtA181T, rtA181V или rtN236T, связанные с устойчивостью к адефовиру, оставались чувствительными к тенофовира алафенамиду; вместе с тем штамм ВГВ, экспрессирующий rtA181V и rtN236T, продемонстрировал снижение чувствительности к тенофовира алафенамиду (3,7-кратное изменение величины EC50). Клиническая значимость данных замен неизвестна.
Фармакокинетика
Всасывание. После приема внутрь препарата Вемлиди натощак взрослыми пациентами с хроническим гепатитом В Cmax тенофовира алафенамида в плазме крови наблюдались приблизительно через 0,48 ч после приема дозы. На основании популяционного фармакокинетического анализа исследований фазы 3 при участии пациентов с хроническим гепатитом В (ХГВ), средние значения AUC в течение 24 ч (AUC0–24) в состоянии равновесия для тенофовира алафенамида и тенофовира составили 0,22 и
0,32 мкг·ч/мл соответственно. Показатели максимальной концентрации (Cmax) в состоянии равновесия для тенофовира алафенамида и тенофовира составили 0,18 и
0,02 мкг/мл соответственно. По сравнению с приемом натощак, прием однократной дозы препарата Вемлиди одновременно с пищей с высоким содержанием жиров привел к увеличению экспозиции тенофовира алафенамида на 65%.
Распределение. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы крови составило приблизительно 80%. Связывание тенофовира с белками плазмы крови человека составляет менее 0,7% и не зависит от концентрации в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл.
Метаболизм. Для человека метаболизм является основным способом выведения тенофовира алафенамида, на его долю приходится >80% дозы для приема внутрь. Исследования in vitro показали, что тенофовира алафенамид метаболизируется в тенофовир (основной метаболит) под воздействием карбоксилэстеразы-1 в гепатоцитах и под воздействием катепсина A в мононуклеарных клетках периферической крови и макрофагах. In vivo тенофовира алафенамид гидролизуется внутри клеток с образованием тенофовира (основной метаболит), который фосфорилируется в тенофовира дифосфат (активный метаболит).
In vitro тенофовира алафенамид не метаболизируется под влиянием цитохромов (CYP) CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Минимальное влияние на метаболизм тенофовира алафенамида оказывает CYP3A4.
Выведение. Почечная экскреция тенофовира алафенамида в неизмененном виде представляет собой вспомогательный путь выведения, при котором выводится менее 1% дозы. Тенофовира алафенамид выводится главным образом после преобразования в тенофовир в процессе метаболизма. Средние T1/2 тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы крови составляют 0,51 и 32,37 ч соответственно. Тенофовир выводится из организма через почки, в этом задействованы два механизма — КФ и активная канальцевая секреция.
Линейность/нелинейность. Показатели фармакокинетики тенофовира алафенамида пропорционально изменяются в диапазоне доз от 8 до 125 мг.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Возраст, пол и раса. Не выявлены клинически значимые различия в фармакокинетике в зависимости от возраста или расовой принадлежности. Различия в фармакокинетике в зависимости от пола не считались клинически значимыми.
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью общие концентрации тенофовира алафенамида и тенофовира в плазме крови ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени. После поправки на связывание с белками концентрации несвязанного (свободного) тенофовира алафенамида в плазме крови при тяжелой печеночной недостаточности и нормальной функции печени не различались.
Пациенты с нарушением функции почек. В исследованиях тенофовира алафенамида не наблюдались клинически значимые различия в фармакокинетике тенофовира алафенамида или тенофовира между здоровыми добровольцами и пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (расчетный Cl креатинина >15, но <30 мл/мин).
Дети. Оценку фармакокинетики тенофовира алафенамида и тенофовира проводили у ВИЧ-1-инфицированных ранее не проходивших лечение подростков, которые получали тенофовира алафенамид (10 мг) совместно с элвитегравиром, кобицистатом и эмтрицитабином в виде комбинированного препарата с фиксированной дозировкой в одной таблетке (кобицистат + тенофовира алафенамид + элвитегравир + эмтрицитабин). Клинически значимые различия в фармакокинетике тенофовира алафенамида или тенофовира у подростков и взрослых, инфицированных ВИЧ-1, не наблюдались.
Показания к применению:
Лечение хронического гепатита В у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата; детский возраст до 12 лет и масса тела <35 кг; период грудного вскармливания; тяжелая почечная недостаточность (КК <15 мл/мин) у пациентов, которым не проводится гемодиализ; одновременное применение с препаратами, содержащими тенофовир алафенамид, тенофовир дизопроксил фумарат или адефовир дипивоксил.
С осторожностью назначают пациентам с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусным гепатитом В или вирусным гепатитом В и вирусным гепатитом С или D; пациентам, инфицированным вирусом гепатита В, с некомпенсированным заболеванием печени и степенью тяжести цирроза >9 баллов по классификации Чайлд-Пью (класс С); при одновременном применении индукторов P-gp (например, рифампицина, рифабутина, карбамазепина, фенобарбитала или зверобоя продырявленного [Hypericum perforatum]); совместном применении препаратов, являющихся сильными ингибиторами P-gp, противосудорожных препаратов (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин), противогрибковых препаратов (итраконазол, кетоконазол), противотуберкулезных препаратов (рифампицин, рифапентин, рифабутин), препаратов для лечения ВИЧ-инфекции (ингибиторы протеазы [атазанавир/кобицистат, атазанавир/ритонавир, дарунавир/кобицистат, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, типранавир/ритонавир]).
Способ применения и дозы:
Для приема внутрь.
Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита В.
Взрослые и подростки (в возрасте 12 лет и старше с массой тела не менее 35 кг): 1 таблетка 1 раз в сутки с пищей. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не рекомендуется разжевывать.
Прекращение лечения
Вопрос о прекращении лечения может рассматриваться следующим образом:
У пациентов с выявляемым е-антигеном вируса гепатита В (HBeAg-положительных) без цирроза печени лечение следует продолжать, по крайней мере, в течение 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии по НВе (исчезновение HBeAg и исчезновение ДНК вируса гепатита В с выявлением антител к НВе) или до сероконверсии по HBs или до момента утраты эффективности лечения. После прекращения лечения рекомендуется регулярно обследовать пациента с целью выявления рецидива виремии.
У HBeAg-отри нательных пациентов без цирроза печени лечение следует продолжать, как минимум, до сероконверсии по HBs или до появления признаков неэффективности лечения. При продолжительном лечении в течение более 2-х лет рекомендуется регулярно обследовать пациента с целью подтверждения того, что выбранное для конкретного пациента лечение остается оптимальным.
Пропущенная доза
Если, в случае пропуска дозы, с момента обычного приема прошло не более 18 часов, пациенту следует принять пропущенную дозу препарата Вемлиди® как можно скорее, а затем продолжить прием в обычном режиме. Если с момента обычного приема прошло более 18 часов, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а просто продолжить прием в обычном режиме.
Если в течение часа после приема препарата Вемлиди у пациента возникает рвота, ему следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникает более, чем через час после приема препарата Вемлиди®, еще одну таблетку принимать не нужно.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Для пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы препарата Вемлиди не требуется.
Нарушение функции почек
Для взрослых или подростков (в возрасте 12 лет и старше с массой тела не менее 35 кг) с расчетным КК≥15 мл/мин или для пациентов с КК < 15 мл/мин, находящихся на гемодиализе, коррекция дозы препарата Вемлиди не требуется.
В дни гемодиализа препарат Вемлиди следует принимать после окончания сеанса гемодиализа.
Прием препарата Вемлиди противопоказан пациентам с КК < 15 мл/мин, которым не проводится гемодиализ.
Нарушение функции печени
Для пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы препарата Вемлиди не требуется.
Дети
Безопасность и эффективность препарата Вемлиди у детей младше 12 лет или с массой тела <35 кг в настоящее время не установлена. Данные отсутствуют.
Побочные действия:
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение.
Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, метеоризм, повышение активности АЛТ.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — сыпь, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия.
Прочие: часто — слабость.
Лекарственное взаимодействие:
Лекарственные препараты, являющиеся индукторами P-gp (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой продырявленный), снижают концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови, что может приводить к утрате терапевтического эффекта. Назначать такие лекарственные препараты совместно с тенофовира алафенамидом не рекомендуется.
Одновременное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими P-gp и BCRP, может повышать концентрацию тенофовира алафенамида в плазме крови. Не рекомендуется назначать тенофовир алафенамид совместно с сильными ингибиторами
P-gp.
Тенофовира алафенамид является субстратом OATP1B1 и ОАТР1В3 in vitro. Активность OATP1B1 и/или ОАТР1В3 может оказывать отрицательное влияние на распределение тенофовира алафенамида в организме.
Условия хранения:
Хранить при температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности: 4 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек: По рецепту
Производитель: Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮCи, Ирландия
