Торговое название препарата: Вальцит (Valcyte)
Международное непатентованное название: Валганцикловир
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
Валганцикловир 450 мг
Вспомогательные вещества: повидон, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, стеариновая кислота (порошок).
Наполнители оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль, железа оксид красный (Е172), полисорбат, вода очищенная.
Фармакологические группы
Средства для лечения ВИЧ-инфекции
Противовирусные (за исключением ВИЧ) средства
Фармакологическое действие
Противовирусный препарат. Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира, после приема внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир — синтетический аналог 2′-дезоксигуанозина, который подавляет размножение вирусов герпес-группы in vitro и in vivo. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса типа 1 и типа 2 (Herpes simplex), вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вирус Эпштейна-Барра, вирус ветряной оспы (Varicella zoster) и вирус гепатита В.
В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловира монофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловира трифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных ЦМВ и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата составляет, соответственно, 18 ч и 6-24 ч. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большой степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.
Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК путем: 1) конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы; 2) включением ганцикловира трифосфата в вирусную ДНК, приводящим к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченному ее удлинению. Противовирусная IC50 в отношении ЦМВ, определенная in vitro, находится в диапазоне от 0.14 мкМ (0.04 мкг/мл) до 14 мкМ (3.5 мкг/мл).
Клинический противовирусный эффект Вальцита был доказан уменьшением выделения ЦМВ из организма больных с исходных 46% (32/69) до 7% (4/55) через 4 недели лечения Вальцитом.
Эффективность
Применение Вальцита позволяет получить такое же системное воздействие ганцикловира, как использование рекомендованных доз ганцикловира (в/в), эффективных при лечении ЦМВ ретинита. Показано, что AUC ганцикловира коррелирует с величиной времени до прогрессирования ЦМВ ретинита.
Частота ЦМВ заболевания в течение первых 6 мес после трансплантации составила 12.1% у пациентов, получавших Вальцит в дозе 900 мг/сут и 15.2% — у больных, получавших перорально ганцикловир в дозе 1 г 3 раза/сут с 10-й по 100-й день после трансплантации. Частота острого отторжения в первые 6 мес была 29.7% у пациентов в группе валганцкловира и 36% — в группе ганцикловира.
Вирусная резистентность
При длительном приеме валганцикловира может появиться вирус, устойчивый к ганцикловиру, что обусловлено селекцией мутаций либо в гене вирусной киназы (UL97), отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира, либо в гене вирусной полимеразы (UL54). Вирус, имеющий только мутацию гена UL97, устойчив только к ганцикловиру, в то время как вирус с мутациями гена UL54 может обладать перекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам с аналогичным механизмом действия, и наоборот.
Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало, что через 3, 6, 12 и 18 месяцев лечения валганцикловиром соответственно в 2%, 7%, 14% и 18% лейкоцитов выявляются мутации UL97. Фенотипической резистентности не было, однако анализ был проведен на очень небольшом числе культур ЦМВ.
Доклинические данные по безопасности
Валганцикловир и ганцикловир оказывали мутагенное действие в клетках мышиной лимфомы и кластогенный эффект в клетках млекопитающих. Эти результаты соответствуют положительным результатам исследования канцерогенности ганцикловира на мышах. Как и ганцикловир, валганцикловир является потенциальным канцерогеном.
Исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром повторно не проводились из-за быстрого и полного превращения препарата в ганцикловир. К обоим препаратам относится одно и то же предупреждение о возможной репродуктивной токсичности. У животных ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенный эффект. С учетом экспериментов на животных, у которых системное воздействие ганцикловира в концентрациях ниже терапевтических вызывало аспермию, весьма вероятно, что ганцикловир и валганцикловир могут угнетать сперматогенез у человека.
Данные, полученные на модели с использованием плаценты человека ex vivo, показывают, что ганцикловир проходит через плацентарный барьер, вероятнее всего, путем простого переноса. В диапазоне концентраций от 1 до 10 мг/мл переход препарата через плаценту носил ненасыщаемый характер и осуществлялся посредством пассивной диффузии.
Заболевание
Цитомегаловирусная инфекция
Фармакокинетика
Фармакокинетические характеристики валганцикловира изучались у ВИЧ- и ЦМВ-сероположительных пациентов и у больных СПИД и ЦМВ ретинитом и после трансплантации органов.
Биодоступность и функция почек обуславливают экспозицию ганцикловира после приема валганцикловира. Биодоступность ганцикловира была сходной у всех пациентов, получавших валганцикловир. Системная экспозиция ганцикловира для реципиентов трансплантата сердца, почки, печени была сходной с таковой после перорального приема валганцикловира в соответствии с режимом дозирования в зависимости от функции почек.
Всасывание
Валганцикловир является пролекарством ганцикловира, хорошо всасывающимся из ЖКТ и в стенке кишечника и печени быстро превращающимся в ганцикловир. Абсолютная биодоступность ганцикловира после приема валганцикловира составляет около 60%. Системные концентрации валганцикловира невысокие и держатся недолго. AUC24 и Сmax составляют соответственно примерно 1% и 3% от таковых ганцикловира.
Пропорциональная зависимость AUC ганцикловира от дозы после приема валганцикловира в дозах от 450 до 2625 мг показана только для случая приема препарата после приема пищи. Если валганцикловир назначают во время приема пищи в рекомендованной дозе 900 мг, возрастает как средняя AUC24 (примерно на 30%), так и средняя Сmax (примерно на 14%) ганцикловира. Следовательно, Вальцит рекомендуется принимать во время приема пищи.
Распределение
Благодаря быстрому метаболизму валганцикловира в ганцикловир, связывание валганцикловира с белками не определяли. Связывание ганцикловира с белками плазмы при концентрациях препарата от 0.5 до 51 мкг/мл составляет 1-2%. Равновесный Vd ганцикловира после в/в введения составлял 0.680±0.161 л/кг.
Метаболизм
Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира; других метаболитов найдено не было. После однократного приема внутрь 1000 мг радиоактивно меченного ганцикловира ни один из метаболитов не составлял более 1-2% радиоактивности, обнаруживаемой в кале или моче.
Выведение
Основным путем выведения валганцикловира, как и ганцикловира, является клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция. На почечный клиренс приходится 81.5±22% системного клиренса ганцикловира.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Больные с почечной недостаточностью. Ухудшение функции почек приводило к снижению клиренса ганцикловира, образующегося из валганцикловира, с соответствующим увеличением Т1/2 терминальной фазы. Следовательно, больным с нарушением функции почек требуется коррекция дозы.
Больным, находящимся на гемодиализе (КК менее 10 мл/мин), не рекомендуется назначать Вальцит. Это обусловлено тем, что таким пациентам требуется индивидуальная доза Вальцита менее 450 мг.
Больные с печеночной недостаточностью. Фармакокинетику валганцикловира изучали у больных со стабильно функционирующим трансплантатом печени. Абсолютная биодоступность ганцикловира, образующегося из валганцикловира, равнялась примерно 60%, что совпадает с показателем в других категориях пациентов. AUC0-24 ганцикловира была сопоставима с таковой после в/в введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг больным, перенесшим трансплантацию печени.
Показания к применению
Лечение цитомегаловирусного ретинита у больных СПИДом.
Профилактика ЦМВ — инфекции у пациентов после трансплантации органов.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру или любому компоненту препарата.
Беременность, период лактации.
Детский возраст до 12 лет.
С осторожностью
Почечная недостаточность, пожилой возраст.
Применение при беременности и лактации
Во время лечения следует рекомендовать женщинам детородного возраста использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения Вальцитом и не менее 90 дней после его окончания.
Безопасность Вальцита при беременности у человека не установлена. При беременности назначения Вальцита следует избегать, если только потенциальный положительный эффект для матери оправдывает возможный риск для плода.
Способ применения и дозы:
Внутрь во время еды.
Индукционная терапия. У больных с активным ЦМВ ретинитом рекомендованная доза составляет 900 мг Вальцита 2 раза в сутки в течение 21 дня.
Поддерживающая терапия Вальцитом. 900 мг 1 раз в сутки. Если течение ретинита ухудшается, курс индукционной терапии можно повторить.
Профилактика ЦМВ инфекции после трансплантации органов. У больных, перенесших трансплантацию, рекомендованная доза составляет 900 мг 1 раз в сутки с 10 по 100 сутки после трансплантации.
При почечной недостаточности коррекция дозы Вальцита проводится в зависимости от КК для индукционной и поддерживающей терапии соответственно: КК более 60 мл/мин — обычные дозы, КК 40-59 мл/мин — 450 мг 2 раза в сутки и 450 мг 1 раз в сутки; КК 25-39 мл/мин — 450 мг 1 раз в сутки и 450 мг каждые 2 дня; КК 10-24 мл/мин — 450 мг каждые 2 дня и 450 мг 2 раза в неделю.
Передозировка ганцикловира при внутривенном введении
Поскольку валганцикловир быстро и в значительной степени преобразуется в ганцикловир, нежелательные явления, наблюдаемые при передозировке ганцикловира, могут быть ожидаемыми и при передозировке препарата Вальцит. В ходе клинических исследований и постмаркетингового применения препарата были описаны случаи передозировки ганцикловира при внутривенном введении. Некоторые из них не сопровождались нежелательными явлениями. У большинства же пациентов отмечалось одно или несколько из следующих нежелательных явлений:
- гематотоксичность: панцитопения, угнетение функции костного мозга, медуллярная аплазия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения;
- гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печени;
- нефротоксичность: усиление гематурии у больных с уже имеющимся нарушением функции почек, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови;
- желудочно-кишечная токсичность: боли в животе, диарея, рвота;
- нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Лекарственные взаимодействия препарата Вальцит
На модели кишечной проницаемости in situ у крыс взаимодействий валганцикловира с валацикловиром, диданозином, нелфинавиром, циклоспорином, омепразолом и микофенолата мофетилом не обнаружено.
Валганцикловир преобразуется в ганцикловир, поэтому взаимодействия, характерные для ганцикловира, могут ожидаться и при применении препарата Вальцит.
Лекарственные взаимодействия
Степень связывания ганцикловира с белками плазмы составляет лишь 1-2%, поэтому реакций, связанных с замещением белкового связывания, не ожидается.
Имипенем/циластатин: при одновременном применении ганцикловира и имипенема/ циластатина у больных отмечались судороги. Следует избегать одновременного применения валганцикловира и имипенема/циластатина в случаях, если потенциальные преимущества лечения не превышают возможный риск
Пробенецид: одновременный пероральный прием пробенецида приводил к статистически значимому снижению почечного клиренса ганцикловира (20%) и к увеличению продолжительности его действия (40%). Это объясняется механизмом взаимодействия — конкуренцией за канальцевую почечную экскрецию. Пациенты, принимающие одновременно пробенецид и препарат Вальцит®, должны находиться под тщательным наблюдением из-за возможного токсического действия ганцикловира.
Зидовудин: при одновременном применении с пероральным ганцикловиром отмечалось небольшое, но статистически значимое увеличение AUC зидовудина (17%); кроме того, отмечалась статистически незначимая тенденция к снижению концентрации ганцикловира. Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, у некоторых пациентов может отмечаться непереносимость при одновременном приеме валганцикловира и зидовудина в полных дозах (см. раздел «Особые указания»).
Диданозин: было выявлено стойкое увеличение концентрации диданозина в плазме при одновременном применении с ганцикловиром (как при внутривенном, так и при пероральном способе применения). В случае перорального приема ганцикловира в дозе 3 и 6 г в сутки отмечалось увеличение AUC диданозина на 84-124%, при внутривенном введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/кг/сутки AUC диданозина увеличивалась на 38-67%. Это повышение нельзя объяснить конкурентным взаимодействием за почечную канальцевую экскрецию, поскольку процент выведения диданозина при этом увеличивался. Причинами данного увеличения могут быть повышение биодоступности или замедление метаболизма. Клинически значимого влияния на концентрации ганцикловира не отмечалось. Однако, учитывая повышение плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать больных на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина при применении препарата Вальцит.
Микофенолата мофетил: на основании результатов исследования по однократному внутривенному введению рекомендованной дозы ганцикловира и пероральному приему микофенолата мофетила, а также известного влияния нарушения функции почек на фармакокинетику микофенолата мофетила и ганцикловира, можно ожидать, что одновременное применение валганцикловира и микофенолата мофетила, оказывающих конкурентное взаимодействие в процессе канальцевой секреции, приведет к повышению концентрации ганцикловира и фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты. Существенного изменения фармакокинетики микофеноловой кислоты не ожидается, поэтому корректировать дозу микофенолата мофетила не требуется. У больных с нарушением функции почек, которые одновременно получают микофенолата мофетил и валганцикловир, необходимо соблюдать рекомендации по коррекции дозы валганцикловира и проводить тщательное наблюдение.
Залцитабин: залцитабин повышал AUC0-8 перорально принимаемого ганцикловира на 13%. Статистически значимых изменений других фармакокинетических параметров не отмечалось. Клинически значимые изменения фармакокинетики залцитабина при одновременном пероральном приеме ганцикловира также выявлены не были, несмотря на незначительное увеличение константы скорости элиминации.
Ставудин: при одновременном пероральном приеме ганцикловира и ставудина статистически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось.
Триметоприм: триметоприм статистически значимо на 16.3% уменьшал почечный клиренс ганцикловира, принимаемого перорально, что сопровождалось также статистически значимым снижением скорости терминальной элиминации и соответствующим возрастанием периода полувыведения на 15%. Тем не менее, клиническая значимость этих изменений маловероятна, поскольку AUC0-8 и Сmax при этом не изменялись. Единственным статистически значимым изменением фармакокинетических параметров триметоприма при одновременном приеме ганцикловира было увеличение минимальной концентрации (Сmin) на 12%. Однако вряд ли это имеет клиническое значение, поэтому коррекции дозы валганцикловира не требуется.
Циклоспорин: при сравнении концентраций циклоспорина перед приемом следующей дозы данных о том, что ганцикловир изменял фармакокинетику циклоспорина, получено не было. Тем не менее, после начала применения ганцикловира отмечалось некоторое повышение максимальной концентрации креатинина в сыворотке крови.
Другие возможные лекарственные взаимодействия: поскольку основным путем выведения ганцикловира является клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция , применение валганцикловира одновременно с антиретровирусными препаратами, которые также выводятся посредством активной канальцевой секреции (например, нуклеоз(т)идными ингибиторами обратной транскриптазы), может повлиять на концентрацию валганцикловира и/или совместно применяемых препаратов. Применение ганцикловира одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный или нефротоксический эффект (например, дапсоном, пентамидином, флуцитозином, винкристином, винбластином, адриамицином, амфотерицином B, аналогами нуклеозидов, гидроксикарбамидом и пегилированными интерферонами/рибавирином), может усиливать их токсическое действие. Поэтому эти препараты можно применять одновременно с валганцикловиром только в том случае, если ожидаемая польза от проводимого лечения превышает возможный риск
Особые указания
Препарат не рекомендуется назначать детям, так как его эффективность, безопасность и фармакологические характеристики не установлены для данной возрастной категории. В процессе терапии необходимо регулярно контролировать развернутую формулу крови с тромбоцитами. Пациентам, страдающим нейтропенией, тромбоцитопенией, лейкопенией, анемией назначаются ростовые факторы и/или прием препарата отменяется. Ганцикловир не может быть заменен на Вальцит в соотношении 1:1, так как биодоступность ганцикловира из Вальцита превышает таковую из капсул ганцикловира в 10 раз. Пациенты, переводимые с капсул ганцикловира, должны быть проинформированы о риске передозировки в том случае, если они будут принимать Вальцин в дозах, превышающих рекомендованные.
Экспериментальные исследования на животных показали тератогенное, канцерогенное, мутагенное, сперматоцидное действие ганцикловира. Вальцит считается для человека потенциальным канцерогеном и тератогеном, применение которого сопряжено с риском возникновения рака и врожденных пороков развития. Существует вероятность, что препарат может навсегда или временно подавить сперматогенез. Способность к вождению автомобиля и управлению механизмами может быть нарушена при возникновении у пациента таких побочных реакций, как седативные эффекты, спутанность сознания атаксия или головокружения. Не допускается разламывание или измельчение таблетки, так как Вальцит – потенциальный канцероген и тератоген для человека. Нельзя допускать прямого контакта таблетки, целостность которой была нарушена, со слизистыми оболочками и кожей. В случае если такой контакт произошел, следует немедленно промыть кожу водой с мылом (глаза тщательно промывают водой).
Срок годности 3 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия хранения
При температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Производитель Патеон Инк., Канада
