Торговое название препарата: Тевастор (Tevastor)
Международное непатентованное наименование: розувастатин
Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Действующее вещество: Розувастатин
Фармакотерапевтическая группа: гиполипидемический препарат — ГМГ-КоА редуктазы ингибитор
Фармакологическое действие:
Гиполипидемический препарат, селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина (Хс). Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез Хс и катаболизм ЛПНП. Розувастатин увеличивает число рецепторов ЛПНП на поверхности печеночных клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП. Розувастатин снижает повышенную концентрацию Хс-ЛПНП, общего холестерина, ТГ, повышает концентрацию Хс-ЛПВП, а также снижает концентрации аполипопротеина В (АпоВ), Хс-неЛПВП, Хс-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина А-1 (АпоА-1), снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс- ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП и Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-1.
Терапевтический эффект появляется в течение 1 недели после начала терапии розувастанином, через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4 неделе и поддерживается при регулярном приеме.
Фармакокинетика
Всасывание
Cmax розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность — примерно 20%
Распределение
Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет приблизительно 90%. Розувастатин накапливается преимущественно в печени — основным органе синтеза Хс и клиренса Хс-ЛПНП. Vd — примерно 134 л.
Метаболизм
Биотрансформируется в небольшой степени (около 10%), являясь непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-дисметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное — его метаболитами.
Выведение
Т1/2 — примерно 19 ч. Т1/2 не изменяется при увеличении дозы препарата. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом. Оставшаяся часть выводится с мочой. Среднее значение плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации — 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуказы, в процесс захвата розувастатина печенью вовлечен мембранный анионный переносчик Хс, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.
У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N -дисметила существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-дисметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев.
Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности (балл 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью) не выявлено увеличения Т1/2 розувастатина. У 2 пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение Т1/2, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Сравнительные исследования фармакокинетики розувастатина у японских и китайских пациентов, проживающих в Азии, показали приблизительно двукратное увеличение средних значений AUC, по сравнению с показателями у европейцев, проживающих в Европе и Азии. Не выявлено влияния генетических факторов и факторов окружающей среды на полученные различия в фармакокинетических параметрах. Фармакокинетический анализ среди различных этнических групп пациентов не выявил клинически значимых различий среди европейцев, латиноамериканцев, чернокожих или афроамериканцев.
Показания к применению:
Лекарство применяется при:
первичной или смешанной гиперхолестеринемии, а также гипертриглицеридемии как дополнительное средство к диетическому питанию, если диета и другие способы лечения недостаточны;
необходимости первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений: инфаркта, артериальной реваскуляризации, инсульта – когда у взрослого пациента отсутствуют клинические признаки ИБС, но имеется повышенный риск ее появления, а также присутствует хотя бы один фактор риска (раннее начало ИБС в семейном анамнезе, артериальная гипертензия, курение, сниженный уровень Хс-ЛПВП);
семейной гомозиготной гиперхолестеринемии как дополнительное средство к диетическому питанию или липидснижающей терапии (а также в случаях, когда такая терапия не подходит);
необходимости замедлить развитие атеросклероза как дополнительное средство к диетическому питанию.
Противопоказания:
В зависимости от дозировок противопоказания к применению препарата могут быть разными.
Для таблеток по 5-20 мг существуют следующие противопоказания:
болезни печени в активной стадии;
непереносимость лактозы;
тяжелые нарушения работы почек;
лактация;
глюкозо-галактозная мальабсорбция, недостаток лактазы;
беременность;
гиперчувствительность к составляющим средства;
тяжелые нарушения работы печени (не исследовано);
миопатия;
отсутствие надежных способов предохранения от зачатия;
дети до 18 лет.
Таблетки по 40 мг нельзя применять в следующих случаях:
болезни печени в активной стадии;
непереносимость лактозы;
наличие факторов риска миопатии или рабдомиолиза (миотоксичность при использовании ингибиторов ГМГ-Ко-А-редуктазы или фибратов в анамнезе; личный или семейный анализ мышечных заболеваний, почечная недостаточность, частое употребление спиртных напитков, гипотиреоз, состояния, вызывающие увеличение содержания розувастатина в плазме);
беременность;
отсутствие надежных способов предохранения от зачатия ребенка;
лактация;
дети до 18 лет;
гиперчувствительность к составляющим лекарства;
тяжелые нарушения работы печени;
глюкозо-галактозная мальабсорбция, недостаток лактазы;
азиатская раса.
С осторожностью таблетки по 5-10 мг нужно принимать пациентам азиатской расы, в случае наличия факторов риска появления миопатии/рабдомиолиза, людям старше 65 лет, а также при болезнях печени в анамнезе, травмах, артериальной гипотензии, тяжелых эндокринных нарушениях; состояниях, приводящих к увеличению содержания розувастатина в плазме; сепсисе, тяжелых метаболических нарушениях, обширных хирургических вмешательствах, неконтролируемых судорожных припадках, тяжелых электролитных нарушениях.
Таблетки по 40 мг с осторожностью применяются при болезнях печени в анамнезе, почечной недостаточности, артериальной гипотензии, травмах, тяжелых эндокринных нарушениях, возрасте от 65 лет, сепсисе, тяжелых метаболических нарушениях, обширных хирургических вмешательствах, неконтролируемых судорожных припадках, тяжелых электролитных нарушениях.
Способ применения и дозы:
Внутрь, в любое время суток независимо от приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой, не разжевывая и не измельчая.
При необходимости приема препарата в дозе 5 мг следует разделить таблетку 10 мг пополам.
До начала терапии препаратом Тевастор пациент должен начать соблюдать стандартную гиполипидемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Дозу препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от показаний и терапевтического ответа, принимая во внимание текущие рекомендации по целевым уровням липидов. Рекомендуемая начальная доза препарата Тевастор для пациентов, начинающих принимать препарат или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, составляет 5 или 10 мг 1 раз/сут. При выборе начальной дозы следует руководствоваться содержанием Хс у пациента и принимать во внимание риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов. В случае необходимости через 4 нед доза может быть увеличена.
Пациенты с тяжелой степенью гиперхолестеринемии и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно пациенты с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый результат при приеме дозы 20 мг в течение 4-недельной терапии, при увеличении дозы препарата до 40 мг должны находиться под контролем врача в связи с возможным повышением риска развития побочных эффектов.
Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг. После 2–4 нед терапии и/или повышения дозы препарата Тевастор необходим контроль показателей липидного обмена.
У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) рекомендовано начинать лечение с дозы 5 мг.
Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Противопоказано применение препарата Тевастор в любых дозах при тяжелой почечной недостаточности (Cl креатинина менее 30 мл/мин). Противопоказано применение препарата Тевастор в дозировке 40 мг у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (Cl креатинина менее 60 мл/мин). Пациентам с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется начальная доза препарата 5 мг.
Особые популяции. Этнические группы. При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов, принадлежащих к разным этническим группам, отмечено увеличение системной концентрации розувастатина среди японцев и китайцев. Следует учитывать данный факт при применении препарата Тевастор у данных групп пациентов. Для пациентов азиатской расы рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг. Противопоказано применение препарата Тевастор в дозе 40 мг у пациентов азиатской расы.
Генетический полиморфизм. У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) с.52ICC и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521ТТ и ABCG2 с.421CC. Для пациентов-носителей генотипов с.521CC или с.421АА рекомендуемая максимальная суточная доза препарата Тевастор составляет 20 мг 1 раз в сутки.
Предрасположенность к миопатии. Противопоказано применение препарата Тевастор в дозе 40 мг пациентам с факторами, которые могут указывать на предрасположенность к развитию миопатии. При применении доз 10 и 20 мг рекомендуется начальная доза для пациентов данной группы 5 мг.
Сопутствующая терапия. Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности с ОАТР1В1 и BCRP). При одновременном применении препарата Тевастор с циклоспорином и ингибиторами протеазы ВИЧ (включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром) возрастает риск возникновения миопатии (включая рабдомиолиз), поэтому следует рассмотреть возможность альтернативной терапии или временной отмены препарата Тевастор. В случае, если одновременное применение этих препаратов неизбежно, следует оценить соотношение пользы риска сопутствующей терапии с препаратом Тевастор и рассмотреть возможность снижения его дозы.
Побочное действие:
Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥10%); часто (≥1%, но <10%); нечасто ( ≥0.1%, но <1%); редко (≥0.01%, но <0.1%); очень редко, включая отдельные сообщения (<0.01%); частота неизвестна — недостаточно данных для оценки частоты явления в популяции.
Аллергические реакции: нечасто — крапивница, кожный зуд, сыпь; редко ангионевротический отек, частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; очень редко — полиневропатия, потеря памяти.
Со стороны пищеварительной системы: часто — запор, тошнота, боли в животе; редко — незначительное, бессимптомное, транзиторное дозозависимое повышение активности печеночных ферментов; очень редко — желтуха, гепатит; частота неизвестна — диарея. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит дозозависимый характер.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — миалгия; редко — миопатия; очень редко — рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, артралгия. Дозозависимое повышение активности КФК наблюдается у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев повышение активности КФК было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК более чем в 5 раз выше ВГН терапию розувастатином следует приостановить.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — протеинурия для дозы 40 мг, нечасто — протеинурия для дозы 10-20 мг (в большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии, редко — гематурия).
Лабораторные показатели: повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности ГГТ, ЩФ, нарушения функции щитовидной железы.
Прочие: часто — астенический синдром.
Лекарственное взаимодействие:
При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых добровольцев, плазменная концентрация циклоспорина при этом не менялась. Одновременное применение приводит к повышению плазменной концентрации розувастатина в плазме крови в 11 раз.
Начало терапии розувастатином или повышение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению протромбинового времени (увеличению MHO). Отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к уменьшению MHO (в таких случаях рекомендуется мониторинг MHO).
Одновременное применение розувастатина и эзетимиба не выявило изменений AUC или Cmax ни у одного препарата. Однако их фармакодинамическое взаимодействие и возникновение неблагоприятных эффектов исключить нельзя.
Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза Cmax в плазме крови и AUC розувастатина. По данным специальных исследований соответствующего фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не отмечено, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемофиброзил, фенофибрат, другие фибраты и гиполипидемические дозы никотиновой кислоты, увеличивают риск возникновения миопатии, когда применяются одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (вероятно, в связи с тем, что ингибиторы ГМГ-КоА могут вызвать миопатию и при применении в качестве монотерапии).
Хотя точный механизм взаимодействия розувастатина с ингибиторами протеаз неизвестен, их одновременное применение может вызвать стойкое усиление действия розувастатина. В фармакокинетических исследованиях у здоровых добровольцев совместное применение 20 мг розувастатина и комбинации ингибиторов протеаз (лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг) вызывало приблизительно 2- и 5-кратное повышение AUC и Cmax соответственно. Поэтому одновременное применение розувастатина и ингибиторов протеаз при терапии пациентов с ВИЧ не рекомендуется.
Одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.
Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и Cmax розувастатина на 30%, вероятно, в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.
Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов на фоне применения розувастатина.
На основании исследований взаимодействия розувастатина с дигоксином клинически значимого взаимодействия не выявлено.
Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Не было отмечено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4). Совместное применение розувастатина и итраконазола (ингибитора CYP3A4) увеличивает AUC розувастатина на 28% (клинически незначимо). Таким образом, не ожидается взаимодействия, связанного с системой цитохрома Р450.
Условия отпуска из аптек: По рецепту.
Условия хранения: При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности: 2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Производитель: Тева Фармацевтические Предприятия Лтд, Израиль
