Торговое название препарата: Тецентрик (Tecentriq)
Международное непатентованное название: Атезолизумаб
Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий
Действующее вещество: атезолизумаб
Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство — антитела моноклональные
Фармакологическое действие:
Механизм действия
При связывании лиганда PD-L1 (лиганд рецептора программируемой клеточной смерти 1, также называемого PD-1) с рецепторами PD-1 и B7.1, находящимися на Т-лимфоцитах, происходит угнетение цитотоксической активности Т-лимфоцитов. Данное угнетение происходит посредством ингибирования пролиферации T-лимфоцитов и продукции цитокинов. PD-L1 может экспрессироваться на опухолевых клетках и инфильтрирующих опухоль иммунных клетках и участвовать в подавлении противоопухолевого иммунного ответа в микроокружении опухоли.
Атезолизумаб – гуманизированное моноклональное антитело из класса иммуноглобулинов G1 (IgG1) с видоизмененным Fc-фрагментом, которое непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами
PD-1 и B7.1. Таким образом, атезолизумаб способствует прекращению опосредованного PD-L1/PD-1 подавления иммунного ответа и вызывает реактивацию противоопухолевого иммунитета. Атезолизумаб не затрагивает взаимодействие рецептора PD-1 с лигандом
PD-L2.
Блокада рецептора PD-L1 у мышей с генетически родственными моделями опухолей приводит к уменьшению опухолевого роста.
Иммуногенность
При применении атезолизумаба возможно развитие реакции со стороны иммунной системы. Положительные результаты анализа на возникшие после начала терапии антитела к атезолизумабу (ATA) отмечались у 13.1-38.5% пациентов. Наличие АТА не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику или безопасность препарата Тецентрик. Несмотря на некоторую вариабельность данных в ходе исследований, наличие АТА не оказывало клинически значимого влияния и на эффективность препарата Тецентрик.
Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность метода, методология проведения анализа, а также обращение с образцами и время их забора, прием сопутствующих препаратов и характер основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты встречаемости антител к препарату Тецентрик и частоты встречаемости антител к другим препаратам может быть некорректным.
Доклинические данные безопасности
Канцерогенность. Канцерогенный потенциал атезолизумаба не исследовался.
Мутагенность. Мутагенный потенциал атезолизумаба не исследовался.
Влияние на фертильность. Исследования фертильности при применении атезолизумаба не проводились. Тем не менее, в рамках исследования хронической токсичности у яванских макак было выявлено, что препарат Тецентрик оказывал влияние на менструальный цикл у всех самок обезьян, получавших дозу препарата 50 мг/кг, что проявлялось нерегулярностью цикла во время фазы дозирования и коррелировало с отсутствием желтого тела в яичниках при терминальной некропсии. Данный эффект был обратим после отмены препарата. Влияние на мужские репродуктивные органы не отмечалось.
Репродуктивная токсичность. Исследования тератогенности или токсичности в отношении репродуктивной системы при применении препарата Тецентрик не проводились. Установлено, что путь передачи сигнала PD-L1/PD-1 является ключевым для установления иммунологической толерантности материнского организма к плоду, а значит и для выживаемости плода во время беременности. Ожидается, что применение препарата Тецентрик будет оказывать неблагоприятное влияние на течение беременности, а также подвергать плод риску и потенциально вызывать гибель эмбриона.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры атезолизумаба при введении в дозе 840 мг 1 раз в
2 недели и в дозе 1200 мг 1 раз в 3 недели сопоставимы.
Фармакокинетика атезолизумаба изучалась при применении в дозах 0.01-20 мг/кг каждые 3 недели, включая фиксированную дозу 1200 мг у различных пациентов. Экспозиция атезолизумаба повышалась пропорционально дозе в диапазоне доз от 1 мг/кг до 20 мг/кг.
Фармакокинетика атезолизумаба описана с использованием линейной двухкамерной модели распределения с элиминацией первого порядка для диапазона доз 1-20 мг/кг. При этом равновесное состояние достигалось через 6-9 недель при многократном введении атезолизумаба. Коэффициент максимального системного накопления для различных режимов дозирования составляет 3.3.
На основании анализа экспозиции, данных профиля эффективности и безопасности следующие факторы не оказывали клинически значимого эффекта: возраст 21-89 лет, масса тела, пол, наличие антитерапевтических антител (АТА), уровень альбумина, опухолевая нагрузка, нарушение функции почек, нарушение функции печени легкой степени тяжести, уровень экспрессии PD-L1 или статус по шкале ECOG (шкала Восточной Кооперативной Группы Исследования Рака), а также регион или этническая принадлежность пациента.
Всасывание
Препарат Тецентрик вводится в/в. Другие пути введения препарата не изучались.
Распределение
Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики объем распределения в центральной камере (V1) составляет 3.28 л, а объем распределения в равновесном состоянии (Vss) – 6.91 л у среднестатистического пациента.
Метаболизм
Исследований метаболизма атезолизумаба не проводилось. Как и другие антитела, атезолизумаб преимущественно подвергается катаболизму.
Выведение
Клиренс атезолизумаба составляет 0.200 л/сут, а среднестатистический Т1/2 – 27 дней (согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики).
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Дети. Исследований фармакокинетики атезолизумаба у детей не проводилось.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста отдельных исследований фармакокинетики атезолизумаба не проводилось. Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики у пациентов в возрасте от 21 года до 89 лет возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику атезолизумаба. Клинически значимых различий фармакокинетики атезолизумаба у пациентов в возрасте до 65 лет, в возрасте
65-75 лет и пациентов старше 75 лет не наблюдалось.
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек отдельных исследований фармакокинетики атезолизумаба не проводилось. Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики не наблюдалось клинически значимых различий клиренса атезолизумаба у пациентов с нарушением функции почек легкой (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 60-89 мл/мин/1.73 м2) или средней (рСКФ 30-59 мл/мин/1.73 м2) степеней тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ более 90 мл/мин/1.73 м2). Нарушение функции почек тяжелой степени (рСКФ 15-29 мл/мин/1.73 м2) отмечалось у небольшого количества пациентов в клинических исследованиях, в связи с чем не известно, оказывает ли тяжелая почечная недостаточность влияние на фармакокинетику атезолизумаба.
Пациенты с нарушением функции печени. Отдельных исследований фармакокинетики атезолизумаба у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Не наблюдалось клинически значимых различий клиренса атезолизумаба у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (концентрация билирубина ≤ВГН) и активность АСТ >ВГН или концентрация билирубина <1.0-1.5×ВГН и любая активность АСТ) и нормальной функцией печени (концентрация билирубина и активность АСТ ≤ВГН). Данные для пациентов с нарушением функции печени средней (концентрация билирубина >1.5-3.0×ВГН и любая активность АСТ) или тяжелой (концентрация билирубина >3.0×ВГН и любая активность АСТ) степеней тяжести отсутствуют. Нарушение функции печени определялось в соответствии с критериями Национального института рака (NCI).
Показания к применению:
Монотерапия местнораспространенного или метастатического уротелиального рака у взрослых
Местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак после предшествующей химиотерапии или при невозможности лечения цисплатином. Монотерапия местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого у взрослых
Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после предшествующей химиотерапии.
Противопоказания:
Гиперчувствительность к атезолизумабу или любому компоненту препарата в анамнезе. Беременность и период грудного вскармливания.
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей и подростков <18 лет не изучались).
С осторожностью
Нарушение функции печени средней (концентрация билирубина >1.5-3.0 х ВГН и любая активность ACT) или тяжелой (концентрация билирубина >3.0 х ВГН и любая активность ACT) степеней тяжести (эффективность и безопасность применения не изучались).
Аутоиммунные заболевания (эффективность и безопасность применения не изучались).
Нарушение функции почек тяжелой степени тяжести.
Способ применения и дозы:
Общие рекомендации
Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом.
Препарат Тецентрик должен вводиться медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.
Препарат Тецентрик необходимо вводить только в виде в/в инфузии. Вводить препарат Тецентрик струйно или болюсно нельзя.
Одновременно вводить другие медицинские препараты через одну инфузионную систему нельзя.
Первую дозу препарата Тецентрик необходимо вводить в течение 60 мин. При хорошей переносимости первой инфузии все последующие инфузии можно проводить в течение
30 мин.
Монотерапия препаратом Тецентрик
Уротелиальный рак после предшествующей химиотерапии или при невозможности лечения цисплатином; немелкоклеточный рак легкого после предшествующей химиотерапии
Рекомендуемая доза препарата Тецентрик составляет:
840 мг в виде в/в инфузии каждые 2 недели или
1200 мг в виде в/в инфузии каждые 3 недели или
1680 мг в виде в/в инфузии каждые 4 недели.
Для решения вопроса о целесообразности терапии препаратом Тецентрик пациентам с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком при невозможности лечения цисплатином следует пройти валидированный тест на экспрессию PD-L1.
Комбинированная терапия препаратом Тецентрик
Рекомендации по дозированию также см. в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.
Неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в первой линии терапии в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином
Начальная доза: рекомендуемая доза препарата Тецентрик составляет 1200 мг в виде в/в инфузии с последовательным введением бевацизумаба, паклитаксела и карбоплатина, каждые 3 недели в течение 4 или 6 циклов.
Поддерживающая доза (следует за начальной дозой): рекомендуемая доза препарата Тецентрик составляет 1200 мг в виде в/в инфузии с последующим введением бевацизумаба каждые 3 недели.
Неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в первой линии терапии в комбинации с наб-паклитакселом и карбоплатином
Начальная доза: рекомендуемая доза препарата Тецентрик составляет 1200 мг в виде в/в инфузии с последовательным введением наб-паклитаксела и карбоплатина, каждые 3 недели в течение 4 или 6 циклов. Препарат Тецентрик в комбинации с наб-паклитакселом и карбоплатином применяется в день 1 каждого 21-дневного цикла. Наб-паклитаксел дополнительно применяется в день 8 и день 15.
Поддерживающая доза (следует за начальной дозой): рекомендуемая доза препарата Тецентрик составляет 1200 мг в виде в/в инфузии каждые 3 недели без сопутствующего применения химиотерапии.
Распространенный мелкоклеточный рак легкого в первой линии терапии в комбинации с карбоплатином и этопозидом
Начальная доза: рекомендуемая доза препарата Тецентрик составляет 1200 мг в виде в/в инфузии с последовательным введением карбоплатина и затем этопозида в виде в/в инфузии в первый день цикла. Далее этопозид применяется в виде в/в инфузии на 2 и 3 дни цикла. Данный режим дозирования применяется каждые 3 недели на протяжении 4 циклов.
Поддерживающая доза (следует за начальной дозой): рекомендуемая доза препарата Тецентрик составляет 1200 мг в виде в/в инфузии каждые 3 недели.
Тройной негативный рак молочной железы в первой линии терапии в комбинации с
наб-паклитакселом (экспрессия PD-L1 ≥1%)
Рекомендуемая доза препарата Тецентрик составляет 840 мг в виде в/в инфузии каждые
2 недели с последовательным введением наб-паклитаксела в дозе 100 мг/м2. Препарат Тецентрик применяется в день 1 и день 15, наб-паклитаксел применяется в день
1, 8 и 15 каждого 28-дневного цикла.
Рекомендуемая доза применяется в пересчете на флакон 1200 мг.
При отсутствии признаков прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности наб-паклитаксел применяется в течение, как минимум, 6 циклов.
Для решения вопроса о назначении препарата Тецентрик в первой линии терапии пациентам с тройным негативным раком молочной железы следует пройти валидированный тест на экспрессию PD-L1.
Длительность терапии
Пациенты должны получать терапию препаратом Тецентрик до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности.
Тройной негативный рак молочной железы в первой линии терапии в комбинации с
наб-паклитакселом (экспрессия PD-L1 ≥1%)
Пациенты должны получать терапию препаратом Тецентрик до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.
Пропуск в плановом введении
При пропуске в плановом введении препарата Тецентрик необходимо в кратчайшие сроки ввести препарат в рекомендуемой дозе. График введений препарата Тецентрик должен быть скорректирован с целью поддержания 3-недельного интервала между введениями.
Коррекция дозы
Снижение дозы препарата Тецентрик не рекомендуется.
Побочные действия:
Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.
Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз, гипертиреоз, надпочечниковая недостаточность, сахарный диабет, гипофизит.
Со стороны обмена веществ: снижение аппетита, гипокалиемия, гипонатриемия.
Со стороны нервной системы: синдром гийена-барре, неинфекционный менингит, неинфекционный энцефалит, миастенический синдром.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД.
Со стороны дыхательной системы: одышка, гипоксия, заложенность носа, пневмонит.
Со стороны жкт: диарея, тошнота, рвота, дисфагия, колит, боль в животе, панкреатит, увеличение концентрации липазы, увеличение концентрации амилазы.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности алт, повышение активности аст, гепатит.
Лекарственное взаимодействие:
Отдельных фармакокинетических исследований взаимодействия атезолизумаба с другими лекарственными средствами не проводилось.
Поскольку атезолизумаб выводится посредством катаболизма, метаболического лекарственного взаимодействия не ожидается.
Перед применением атезолизумаба следует избегать использования системных ГКС или иммунодепрессантов из-за их потенциального влияния на фармакодинамическую активность и эффективность атезолизумаба. Тем не менее, после начала терапии атезолизумабом системные ГКС или другие иммунодепрессанты могут использоваться для лечения нежелательных реакций со стороны иммунной системы.
Условия хранения:
Хранить при температуре 2-8°С в картонной пачке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности: 2 года
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек: По рецепту
Производитель: Roche Diagnostics GmbH, Германия (4601907002911)
