Торговое название препарата: Синкейро (Cinqaero)
Международное непатентованное название: Реслизумаб
Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий
Действующее вещество: реслизумаб
Фармакотерапевтическая группа: ингибитор интерлейкина
Фармакологическое действие:
Реслизумаб специфически связывается с интерлейкином-5 (ИЛ-5) и препятствует связыванию ИЛ-5 с его рецептором на поверхности клеток. ИЛ-5 представляет собой основной цитокин, который отвечает за дифференцирование, созревание, выживаемость и активацию эозинофилов человека. Следовательно, ИЛ-5 играет ключевую роль в патогенезе эозинофильного воспаления в легких у пациентов, больных бронхиальной астмой. Эозинофильное воспаление, которое продолжается, несмотря на лечение ингаляционными ГКС, определяет фенотип резистентной эозинофильной астмы.
Исследования реслизумаба in vitro показали его аффинную связывающую способность (Kd) к человеческому ИЛ-5 равную 81 пМ, измеренную при помощи системы BIAcore, способность ингибировать связывание ИЛ-5 с когнантным (родственным) рецептором при IC50 равной 0.5 нМ, и блокировать пролиферацию ИЛ-5-чувствительной клеточной линии при IC50 равной 45 нМ.
Безопасность и эффективность препарата Синкейро оценивались в ходе четырех рандомизированных двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях (Исследования I-IV), продолжительностью от 16 до 52 недель, с участием 978 пациентов в возрасте от 12 лет и старше, страдающих бронхиальной астмой средней и тяжелой степени тяжести, не достигшей адекватного контроля при помощи средних и высоких доз ингаляционных ГКС (минимум 440 мкг флутиказона пропионата 1 раз/сут или эквивалентных доз других ингаляционных ГКС) с/без использования других контролирующих препаратов. Предшествующая стабильная аллергенспецифическая иммунотерапия допускалась. При использовании препарата Синкейро снизилась частота обострении бронхиальной астмы, уменьшилась выраженность симптомов, улучшилась функция легких у больных бронхиальной астмой с повышенным содержанием эозинофилов в периферической крови. Кроме того, в ходе открытого расширенного исследования (Исследование V) изучались безопасность препарата Синкейро при длительном применении и сохранение терапевтического эффекта.
Фармакокинетика
Фармакокинетика реслизумаба исследовалась при участии здоровых взрослых людей (n=130), подростков и взрослых, страдающих бронхиальной астмой (n=438) и других групп пациентов (n=206). Фармакокинетические параметры реслизумаба схожи во всех группах. Межиндивидуальная изменчивость при его использовании в максимальных и среднетерапевтических дозах составляет приблизительно 20-30%.
Распределение
Cmax в плазме крови обычно наблюдается в конце инфузии. Концентрация реслизумаба в плазме крови в целом после достижения максимума снижается двухфазно. После многократного применения препарата Синкейро в плазме крови накапливается приблизительно в 1.5-1.9 раз большая концентрация реслизумаба. Циркулирующие антитела к реслизумабу не оказывают влияния на системное действие реслизумаба.
Vd реслизумаба составляет приблизительно 5 л, что указывает на минимальное распределение по внесосудистым тканям.
Метаболизм
По аналогии с другими моноклональными антителами считается, что реслизумаб расщепляется посредством ферментативного протеолиза на небольшие пептиды и аминокислоты. Т.к. реслизумаб связывается с растворимыми мишенями, ожидается линейный нецелевой клиренс.
Выведение
Клиренс реслизумаба приблизительно равен 7 мл/ч. T1/2 составляет 24 дня.
Показания к применению:
Предотвращение обострений, облегчение симптомов и улучшение функции легких у взрослых пациентов, страдающих бронхиальной астмой с повышенным числом эозинофилов в периферической крови и отсутствием адекватного контроля в результате терапии ингаляционными глюкокортикостероидами.
Противопоказания:
Гиперчувствительность к активному веществу или одному из компонентов препарата.
Детский возраст до 18 лет.
Непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция или
сахаразо-изомальтазная недостаточность.
Беременность.
С осторожностью:
Применение у пациентов с высоким риском гельминтозов, одновременное назначение терапии иммунодепрессантами, вакцинация и использование живых/аттенуированных вакцин, пожилой возраст старше 75 лет.
Способ применения и дозы:
В/в.
Лечение препаратом Синкейро должно проводиться под контролем медицинских работников, имеющих опыт диагностики и лечения неконтролируемой бронхиальной астмы.
Применяется при высоком относительном содержании эозинофилов в плазме крови, персистирующих астматических симптомах и/или частых обострениях бронхиальной астмы, несмотря на стандартное лечение.
Рекомендуемая доза составляет 3 мг/кг, применяется один раз каждые 4 нед в качестве дополнения к стандартной терапии бронхиальной астмы, которая должна включать как минимум среднюю дозу ингаляционного ГКС (минимум 440 мкг ингаляционного флутиказона пропионата или эквивалентная суточная доза других ингаляционных кортикостероидов).
Пpenapaт Синкейро предназначен для длительного лечения.
Улучшение функции легких и облегчение симптомов наблюдались по истечению 4-й нед и сохранялись до 52 нед. Решение о продолжении применения препарата Синкейро должно основываться на результатах клинических анализов и контроле над бронхиальной астмой. Если инфузия препарата Синкейро была пропущена в запланированный день, она должна быть произведена в ближайшее время с той же дозой и режимом. Введение двойной дозы для восполнения пропущенной недопустимо.
Пожилые пациенты (старше 65 лет). Данные по применению препарата Синкейро пациентами старше 65 лет ограничены. Учитывая схожее действие реслизумаба, наблюдаемое у пациентов старше 65 лет и пациентов от 18 до 65 лет, коррекция дозы не требуется.
Почечная недостаточность. Пациенты с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не нуждаются в подборе дозы. Исследования воздействия препарата Синкейро на пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не проводились, рекомендации по подбору дозы отсутствуют.
Печеночная недостаточность. Исследования воздействия препарата Синкейро на пациентов с печеночной недостаточностью не проводились, рекомендации по подбору дозы отсутствуют.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Синкейро у детей от 6 до 18 лет на данный момент не установлена. Доступные данные по возрасту от 12 до 18 лет представлены в разделе «Особые указания», рекомендации по подбору дозы в этой возрастной категории пациентов отсутствуют.
Препарат Синкейро противопоказан к применению у детей до 18 лет.
Способ применения
Препарат Синкейро предназначен только для в/в введения. Применение п/к, пероральным и в/м способами недопустимо. Требуемый объем препарата Синкейро (10 мг/мл) должен быть помещен в инфузионный флакон, содержащий 50 мл раствора натрия хлорида 0,9%.
Препарат Синкейро в растворенном виде вводится путем в/в инфузии в течение 20–50 мин через стерильный, апирогенный, одноразовый, незначительно связывающий белки фильтр (0,2 мкм). Не применять препарат Синкейро болюсно или неразведенным.
Приготовление раствора для инфузии
- Достать препарат Синкейро из холодильника. Не встряхивать флакон.
- Провести визуальную проверку на наличие механических включений и изменение окраски перед введением. Раствор препарата Синкейро должен быть прозрачным/слегка мутным, бесцветным или слегка желтоватого/желтого цвета. Так как препарат Синкейро является белковым лекарственным препаратом, в растворе могут присутствовать белковые частицы, представляющие собой прозрачные или белые бесформенные включения, некоторые из которых могут быть волокнистыми. Данные признаки не является необычными для белковых растворов. Не следует применять раствор при изменении окраски или обнаружении в нем инородных включений.
- Требуемый объем (в мл), отбираемый из флакона(ов), вычисляется следующим образом: 0,3 × масса тела пациента (в кг). Например объем 18 мл (180 мг) потребуется для пациента весом 60 кг (0,3×60).
- Препарат Синкейро не содержит консервантов. Неиспользованный неразведенный раствор, оставшийся во флаконе, должен быть утилизирован.
- Медленно ввести содержимое шприца в инфузионный флакон с 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инфузий. Осторожно перевернуть флакон для перемешивания раствора. Не смешивать и не растворять с другими лекарственными препаратами.
- Рекомендуется вводить раствор сразу после приготовления. Если приготовленный раствор не был использован сразу, то его следует хранить в асептических условиях при температуре 2–8 °C в защищенном от света месте не более 16 ч.
- Препарат Синкейро совместим с инфузионными емкостями из ПВХ или полиолефина.
Инструкции по введению раствора
- Если лекарственный препарат был охлажден, необходимо дать разведенному раствору время достигнуть комнатной температуры.
- Разведенный раствор препарата Синкейро должен быть введен в/в в течение 20–50 мин. Время инфузии может варьировать в зависимости от общего объема, рассчитываемого на массу тела пациента. Необходимо использовать инфузионную систему с встроенным стерильным апирогенным фильтром с незначительной функцией связывания белков (размер ячеек составляет 0,2 мкм).
- Введение препарата Синкейро должно происходить под контролем медицинского работника, имеющего навыки купирования анафилактической реакции. Пациенты должны быть проинструктированы на предмет обнаружения симптомов тяжелых аллергических реакций.
- Препарат Синкейро не следует вводить одновременно с другими лекарственными препаратами. Исследования физической и биохимической совместимости препарата Синкейро с другими лекарственными препаратами при одновременном введении не проводились.
- Необходимо наблюдать за пациентом на протяжении инфузии и после ее окончания.
- По окончании инфузии необходимо промыть инфузионную систему стерильным 0,9% раствором натрия хлорида, чтобы убедиться, что весь препарат Синкейро был введен пациенту.
- Препарат Синкейро совместим со встроенными незначительно связывающими белки фильтрами из полиэфирсульфона, поливинилиденфторида, нейлона, ацетатцеллюлозы.
Неиспользованный раствор и отходы должны быть утилизированы согласно местным требованиям.
Побочные действия:
Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе плацебо-контролируемых исследований препарата Синкейро в дозе 3 мг/кг
Определение категорий частоты нежелательных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, < 1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко
(<1/10 000), частота неизвестна (имеющихся данных недостаточно для оценки частоты побочного эффекта).
Со стороны иммунной системы: нечасто — анафилактическая реакция.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — миалгия.
Анафилактическая реакция
У менее 1% (нечасто, 3/1611) пациентов было зафиксировано серьезное нежелательное явление в виде анафилактической реакции, которое рассматривалось как связанное с приемом реслизумаба. Анафилактическая реакция наблюдалось во время или сразу по завершении второй и одиннадцатой инфузий реслизумаба и была полностью устранена без последствий. Наблюдалось поражение кожи и слизистых, диспноэ, хрипы, симптомы со стороны ЖКТ и озноб. Данные случаи стали причиной отмены лечения менее чем в 1% (нечасто, 3/1028). Ни у одного из пациентов не наблюдалась иммунная реакция в виде образования антител на реслизумаб. Пациенты должны находиться под наблюдением во время инфузии препарата Синкейро и после ее окончания. В случае возникновения анафилактической реакции введение препарата Синкейро необходимо немедленно прекратить, после этого должна быть оказана соответствующая медицинская помощь. В таких случаях лечение препаратом Синкейро следует отменить окончательно.
Миалгия
Миалгия отмечалась менее чем у 1% (нечасто, 10/1028) пациентов из группы, получавшей реслизумаб в дозе 3 мг/кг, по сравнению с менее чем 1% (нечасто, 4/730) пациентов из группы, получавшей плацебо.
Ниже представлены другие нежелательные явления вне зависимости от частоты развития у пациентов, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг каждые 4 недели в ходе контролируемых и открытых исследованиях по безопасности.
Злокачественные образования
В ходе плацебо-контролируемых исследований у менее 1% (нечасто, 6/1028) пациентов, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг, зарегистрирован случай злокачественного образования и менее 1% (нечасто, 2/730) пациентов из группы, получавшей плацебо. В ходе долгосрочного открытого клинического исследования у менее 1% (нечасто, 15/1051) пациентов, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг, зарегистрирован случай злокачественного образования. В целом данные не указывают на взаимосвязь между применением реслизумаба и риском возникновения злокачественных образований.
Иммуногенность
В ходе III фазы плацебо-контролируемых исследований, продолжительностью от 16 до
52 недель, у более 5% (часто, 53/983) пациентов, больных бронхиальной астмой, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг, отмечалось незначительное количество транзиторных антител к реслизумабу в плазме крови. В ходе III фазы открытого продленного исследования наличие незначительного количества транзиторных антител к реслизумабу и плазме крови отмечалось у более 5% (часто, 49/1014) пациентов, больных бронхиальной астмой, получавших реслизумаб в дозе 3 мг/кг не более 36 месяцев. Антитела к реслизумабу не влияют на системное действие реслизумаба. Влияния антител на фармакодинамику, эффективность и безопасность применения реслизумаба не отмечалось.
Данные, полученные в ходе специфичных анализов, отражают процентное отношение пациентов с положительными результатами тестов на антитела к реслизумабу. Наблюдаемая частота положительных результатов в анализе зависит от нескольких факторов, в т.ч. чувствительности анализа и специфичности метода, методик отбора и обработки проб, сопутствующего лечения и заболевания пациентов, в связи с чем сравнение частоты появления антител к реслизумабу с частотой появления антител к другим препаратам не может быть значимым и может быть ошибочным.
Лекарственное взаимодействие:
Учитывая фармакологические свойства реслизумаба, взаимодействие с другими лекарственными препаратами маловероятно. Данные in vitro показывают, что влияние
ИЛ-5 и реслизумаба на активность CYP1A2, 2В6 или 3А4 маловероятно. Клинические исследования взаимодействия реслизумаба с другими лекарственными препаратами не проводились. Фармакокинетический анализ групп пациентов показывает, что одновременное применение антагонистов лейкотриенов либо ГКС не влияет на фармакокинетику реслизумаба.
В ходе клинических исследований с участием пациентов, больных бронхиальной астмой с эозннофилией, одновременное применение реслизумаба с другими лекарственными препаратами, такими как пероральные ГКС, агонисты β-адренорецепторов длительного действия и ингибиторы лейкотриена, не приводит к увеличению частоты проявления нежелательных явлений.
Исследования с одновременным применением реслизумаба у пациентов, параллельно получающих терапию иммунодепрессантами, не проводилось, следовательно, профили безопасности и эффективности реслизумаба у данной категории пациентов неизвестны.
Исследования применения реслизумаба пациентами, получающими живые вакцины, не проводились. Данные о вторичном переносе инфекции от людей, получающих живые вакцины, к пациентам, принимающим реслизумаб, или об ответе на новую иммунизацию отсутствуют.
Условия хранения препарата:
Препарат следует хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2° до 8°С.
Не замораживать.
Срок годности: 3 года
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек: По рецепту
Производитель: Бакстер Фармасьютикалз Солюшнз ЛЛС, США (3850114237796)
