Торговое название препарата: Синфен (Sinfen)
Международное непатентованное наименование: Тамоксифен (Tamoxifen)
Лекарственная форма: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Действующее вещество: Тамоксифен (Tamoxifen)
Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство, антиэстроген
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика
Тамоксифен – это нестероидный препарат из группы трифенилэтиленов, обладающий комбинированным спектром фармакологического действия, как антагониста, так и агониста эстрогена в различных тканях. У пациентов с раком молочной железы в клетках опухоли тамоксифен главным образом проявляет антиэстрогенное действие, препятствуя связыванию эстрогенов с эстрогеновыми рецепторами. Тамоксифен, а также некоторые его метаболиты конкурируют с эстрадиолом за места связывания с цитоплазматическими рецепторами эстрогена в тканях молочной железы, матки, влагалища, передней доли гипофиза и опухолях с высоким содержанием эстрогена. В противоположность рецепторному комплексу эстрогена рецепторный комплекс тамоксифена не стимулирует синтез ДНК в ядре, а угнетает деление клетки, что приводит к регрессии опухолевых клеток и их гибели.
У женщин с эстроген-положительными/неспецифицированными опухолями молочной железы адъювантная терапия тамоксифеном значительно сокращает рецидивы заболевания и увеличивает продолжительность жизни до 10 лет. Более выраженный эффект достигается при лечении в течение пяти лет, нежели чем при 1- или 2-годичном лечении и не зависит от возраста, климактерического состояния, дозы тамоксифена или вспомогательной химиотерапии.
Приблизительно у 10-20% женщин в постменопаузальном периоде тамоксифен приводит к снижению концентрации общего холестерина и липопротеинов низкой плотности в плазме крови. Кроме того, имеются сообщения, что у женщин, в постменопаузальном периоде тамоксифен сохраняет минеральную плотность костной ткани.
Изменчивость клинического ответа на применение тамоксифена может быть связана с полиморфизмом изофермента CYP2D6. Низкая скорость метаболизма может быть сопряжена с пониженным терапевтическим ответом. Не выработаны рекомендации по лечению тамоксифеном «сниженных» метаболизаторов изофермента CYP2D6.
Фармакокинетика
После приема внутрь тамоксифен хорошо всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке достигается в пределах от 4 до 7 часов после приема однократной дозы. Равновесная концентрация тамоксифена в сыворотке крови при применении 20-40 мг/сутки обычно достигается после 3-4 недельного приема. Связь с белками плазмы крови составляет 98%.
Метаболизируется в печени с образованием нескольких метаболитов. Основной сывороточный метаболит, N-дезметилтамоксифен, и последующие метаболиты обладают практически такими же антиэстрогенными свойствами, как и исходное вещество. Тамоксифен и его метаболиты накапливаются в печени, легких, головном мозге, поджелудочной железе, коже и костях. Тамоксифен метаболизируется главным образом при помощи изофермента CYP3A4 до N-дезметилтамоксифена, который в дальнейшем метаболизируется при помощи изофермента CYP2D6 до другого активного метаболита – эндоксифена. У пациентов с недостаточностью фермента CYP2D6 концентрация эндоксифена приблизительно на 75% ниже, чем у пациентов с нормальной активностью CYP2D6. Применение сильных ингибиторов изофермента CYP2D6 в такой же степени снижает концентраци эндоксифена в крови.
Выведение тамоксифена из организма имеет двухфазный характер с начальным периодом полувыведения от 7 до 14 часов и с последующим медленным терминальным периодом полувыведения в течение 7 дней. Выделяется главным образом в виде конъюгатов, в основном, через кишечник и лишь небольшие его количества выделяются почками.
Показания к применению:
Рак молочной железы (особенно в менопаузе); рак грудной железы (в т.ч. у мужчин после кастрации); рак почки; меланома и саркома мягких тканей, содержащие эстрогенные рецепторы; рак яичников, рак эндометрия.
Рак предстательной железы (при резистентности к др. ЛС).
Противопоказания:
Гиперчувствительность, беременность, период лактации. C осторожностью. Заболевания глаз (в т.ч. катаракта), гиперлипидемия, лейкопения, тромбоцитопения, гиперкальциемия, выраженный тромбофлебит, тромбоэмболическая болезнь (в т.ч. в анамнезе).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
При одновременном применении с антикоагулянтами производными кумарина повышается риск усиления антикоагулянтного действия; с цитостатиками — возможно повышение риска тромбообразования.
При одновременном применении с аллопуринолом возможно гепатотоксическое действие; с аминоглутетимидом — уменьшение концентрации тамоксифена в плазме, по-видимому, вследствие повышения его метаболизма.
У пациентов, получающих тамоксифен, возможно пролонгирование нервно-мышечной блокады, вызванной атракурием.
При одновременном применении бромокриптина возможно усиление допаминергического действия бромокриптина.
У пациентов, получающих тамоксифен, при применении варфарина возникает риск развития угрожающей клинической ситуации: возможны пролонгирование протромбинового времени, гематурия, гематома.
При одновременном применении с митомицином повышается риск развития гемолитико-уремического синдрома.
Эстрогены могут уменьшать терапевтический эффект тамоксифена.
Препараты, снижающие выведение кальция (например, диуретики тиазидового ряда), могут увеличивать риск развития гиперкальциемии.
Совместное применение тамоксифена и тегафура может способствовать развитию активного хронического гепатита и цирроза печени.
Одновременное применение тамоксифена с другими гормональными препаратами (особенно, эстрогенсодержащими контрацептивами) приводит к ослаблению специфического действия обоих препаратов.
Возможно снижение плазменной концентрации и клинического эффекта тамоксифена при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакальцет, бупропион, антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина).
Не следует применять тамоксифен одновременно с анастразолом, поскольку он может ослабить фармакологическое действие последнего.
Способ применения и дозы:
Обычно устанавливается индивидуально в зависимости от показаний.
Внутрь, при раке молочной железы, почек — по 20-40 мг 1-2 раза в день (утром и вечером), эндометрия — 20-30 мг 1-2 раза в день. На курс — 2.4-9.6 г. Лечение препаратом проводят длительно (до появления признаков прогрессирования заболевания), т.к. эффект сохраняется только на фоне постоянного применения; при необходимости используют в комбинации с лучевой и цитостатической терапией.
Таблетки следует принимать, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости, в один прием утром или разделяя необходимую дозу на 2 приема, утром и вечером.
Особые указания:
Женщины, применяющие Синфен, должны подвергаться регулярному гинекологическому обследованию. При лечении тамоксифеном описывалось повышение частоты заболеваемости раком эндометрия и саркомой матки (чаще всего злокачественной смешанной опухолью Мюллера). Основной механизм данной патологии неизвестен, но он может быть связан с эстроген подобным действием тамоксифена. При появлении водянистых выделений из влагалища или вагинальных кровотечений применение препарата следует прекратить и провести комплексное обследование пациентки.
Имеются сообщения, что у пациентов с раком молочной железы после лечения тамоксифеном возникают дополнительные очаги первичной опухоли, не локализующиеся в эндометрии и в противоположной пораженной молочной железе. Причинно-следственная связь не была установлена, клиническая значимость наблюдений неизвестна. У пациентов с метастазами в кости периодически в начале лечения следует определять концентрацию кальция в сыворотке крови. В случае выраженных нарушений применение тамоксифена следует временно прекратить.
При появлении признаков тромбоза вен нижних конечностей (боль в ногах или их отечность), эмболии легочной артерии (одышка) применение препарата следует прекратить.
Препарат Синфен может вызвать овуляцию, что повышает риск беременности, в связи с чем женщинам, которые ведут активную половую жизнь, во время (и в течение примерно 3 месяцев после) лечения тамоксифеном рекомендуется применение механического или негормонального противозачаточного средства.
В период терапии необходимо периодически контролировать показатели свертывания крови, содержание кальция в крови, картину крови (лейкоциты, тромбоциты), показатели функции печени, артериальное давление, проводить осмотр у окулиста.
В случае тяжелой тромбоцитопении, лейкопении или гиперкальциемии необходима индивидуальная оценка риска/ожидаемой пользы и тщательное медицинское наблюдение за пациентом.
У пациентов с гиперлипидемией в процессе лечения необходимо контролировать концентрацию холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.
В начале лечения тамоксифеном пациент должен пройти офтальмологическое обследование. Если в период лечения тамоксифеном возникают нарушения со стороны зрения (катаракта или ретинопатия), то необходимо в кратчайшие сроки провести офтальмологическое обследование, так как некоторые подобные нарушения могут быть устранены после прекращения лечения при условии распознания на ранней стадии.
Побочные действия:
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.
Со стороны системы кроветворения: часто — анемия; нечасто — лейкопения, тромбоцитопения; редко — арганулоцитоз, нейтропения; очень редко — панцитопения.
Со стороны эндокринной системы: часто — гиперкальциемия (особенно у пациентов с метастазами в кости в начале терапии).
Со стороны обмена веществ: очень часто — задержка жидкости в организме; часто — увеличение концентрации триглицеридов в плазме; очень редко — значительное повышение плазменной концентрации триглицеридов, иногда в сочетании с панкреатитом; частота неизвестна — увеличение массы тела, анорексия.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; частота неизвестна — депрессия, спутанность сознания, светобоязнь, сонливость.
Со стороны органа зрения: часто — нарушение зрения (иногда обратимое, включая катаракту, ретинопатию, изменения роговицы); редко — нейропатия зрительного нерва, неврит зрительного нерва (в т.ч. с развитием слепоты).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — судороги ног, транзиторные ишемические атаки, тромбоэмболия, в т.ч. тромбоэмболия легочных артерий (риск развития тромбоэмболических осложнений повышается при комбинированной терапии с другими цитотоксическими препаратами), тромбоз глубоких вен нижних конечностей; нечасто — инсульт.
Со стороны дыхательной системы: нечасто — интерстициальный пневмонит.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота; часто — рвота, диарея, запор.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — увеличение активности печеночных трансаминаз, жировая дистрофия печени; нечасто — цирроз печени; очень редко — холестаз, гепатит, желтуха, некроз клеток печени, печеночная недостаточность (в т.ч. с летальным исходом).
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь; часто — крапивница, алопеция, реакции гиперчувствительности (включая ангионевротический отек); редко — васкулит; очень редко — системная красная волчанка, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, буллезный пемфигоид.
Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто — миалгия; очень редко — оссалгия.
Со стороны половой системы: очень часто — вагинальное кровотечение, выделения из влагалища, нарушение менструального цикла (включая аменорею у женщин в предменопаузальном периоде); часто — зуд в области гениталий, увеличение фиброидов матки, пролиферативные изменения эндометрия (неоплазия, гиперплазия, полипы, редко эндометриоз); нечасто — рак эндометрия; редко — поликистоз яичников, саркома матки (чаще злокачественная смешанная опухоль Мюллера), полипоз влагалища, снижение либидо у мужчин, импотенция у мужчин.
Прочие: очень часто — приступообразные ощущения жара (вследствие антиэстрогенного эффекта тамоксифена); редко — боль в области пораженных тканей (особенно в начале терапии); очень редко — поздняя кожная порфирия; частота неизвестна — повышение температуры тела, повышенная утомляемость. В начале лечения возможно местное обострение болезни — увеличение размера мягкотканных образований, иногда сопровождающееся выраженной эритемой пораженных участков и прилегающих областей (обычно проходит в течение 2 недель).
Передозировка:
Острая передозировка тамоксифеном у человека не наблюдалась. Следует ожидать, что передозировка может вызвать усиление побочных реакций, связанных с фармакологическим действием препарата. Также имеются единичные сообщения, что при применении тамоскифена в стандартной дозе несколько раз в день может удлиняться интервал QT.
Лечение: специфического антидота не существует, лечение должно быть симптоматическим.
Условия хранения:
При температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности: 5 лет
Условия отпуска: По рецепту
Производитель: «Фармасинтез-Норд», Россия, (4650094092427)
