Торговое название препарата: Рисарг (Risarg)
Международное непатентованное название: Рибоциклиб
Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Действующее вещество: рибоциклиб
Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство, ингибитор протеинкиназы
Фармакологическое действие:
Рисарг — это противоопухолевое средство, протеинкиназы ингибитор — селективный ингибитор циклин-зависимых киназ (CDK) 4 и 6.
Эти киназы активизируются в условиях связывания с D-циклинами и играют основную роль в сигнальных путях, регулирующих клеточный цикл и пролиферацию клеток. Комплекс циклин D-CDK4/6 регулирует прогрессирование клеточного цикла путем фосфорилирования белка ретинобластомы (pRb).
Показания к применению:
Препарат показан для лечения женщин в постменопаузе с положительным по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) распространенным или метастатическим раком молочной железы:
в комбинации с ингибитором ароматазы в первой линии эндокринной терапии.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к рибоциклибу или любому из вспомогательных компонентов препарата.
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказана).
Беременность и период грудного вскармливания.
Способ применения и дозы:
Лечение препаратом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. Для женщин в пре-, перименопаузе применение комбинированного режима эндокринной терапии и рибоциклиба необходимо сочетать с функцией овариальной супрессии агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). Режим дозирования. Общая целевая популяция: рекомендуемая доза препарата для приема внутрь составляет 600мг (3 таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 200мг) 1 раз в сутки последовательно в течение 21 дня, с последующим перерывом в приеме препарата в течение 7 дней. Полный цикл составляет 28 дней. Одновременно с препаратом следует принимать фулвестрант в дозе 500мг внутримышечно в дни 1, 15, 29 и затем раз в месяц, либо летрозол в дозе 2,5мг/сутки или другой ингибитор ароматазы
1 раз/сутки в течение всего 28-дневного цикла. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ингибитора ароматазы и фулвестранта. Для лечения женщин в пре- или перименопаузе терапия комбинацией Рисарг с ингибитором ароматазы/фулвестрантом должна сопровождаться приемом агониста ГнРГ в соответствии с местными стандартами клинической практики. Необходимо принимать назначенные дозы препаратов ежедневно в одно и то же время, предпочтительно утром. Применение препарата не зависит от приема пищи. При возникновении рвоты у пациента после применения препарата или при пропуске очередного приема, не следует принимать дополнительную дозу препарата в этот день. Следующую назначенную дозу необходимо принять в обычное время. Таблетки препарата следует проглатывать целиком (не разжевывать, не разламывать и не делить перед проглатыванием). Не следует принимать поврежденные таблетки (разломанные, с трещинами или другими признаками повреждения). Коррекция дозы: для коррекции тяжелых или непереносимых нежелательных лекарственных реакций (НЛР) может потребоваться временная отмена, уменьшение дозы или полная отмена препарата Рисарг. Указания по снижению (при необходимости) рекомендуемой дозы при НЛР перечислены далее. Начальная доза — 600мг/сутки (3 таблетки по 200мг). Первое снижение дозы — 400мг/сутки (2 таблетки по 200мг). Второе снижение дозы — 200мг/сутки (1 таблетка по 200мг). Если требуется дальнейшее снижение дозы ниже 200мг/сутки, следует отменить препарат. Далее представлены рекомендации по временной отмене приема, снижению дозы или полной отмене препарата для коррекции отдельных НЛР. Принимая решение в соответствии с клинической ситуацией, лечащий врач должен руководствоваться планом ведения каждого пациента с учетом оценки соотношения пользы/риска в каждом индивидуальном случае. Изменение дозы и применение при гематологической токсичности. Перед началом лечения препаратом провести общий анализ крови (ОАК). После начала лечения препаратом контролировать ОАК каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов, затем по клиническим показаниям. Нейтропения 1 или 2 степень: (Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) менее 1000/мм3 нижняя граница нормы (НГН)) — коррекция дозы не требуется. Нейтропения 3 степень: (АЧН 500 — 1000/мм3). Временная отмена до восстановления до 2 степени. Возобновление приема в той же дозе. При повторном развитии нейтропении степени 3 прервать терапию до восстановления показателя, затем возобновить прием в дозе, уменьшение й до следующего уровня. Фебрильная нейтропения 3 степени. Временная отмена до восстановления показателя нейтропении 2 степени и ниже. Возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня. Нейтропения 4 степень (АЧН менее 500/ММ3). Временная отмена до восстановления показателя 2 степени и ниже. Возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня. Изменение дозы и применение при гепатобилиарной токсичности. Повышение активности ACT и/или АЛТ по сравнению с исходным уровнем без увеличения концентрации общего билирубина выше 2 раз верхней границы нормы (ВГН). 1 степень (от ВГН до 3 раз выше ВГН): коррекция дозы не требуется. 2 степень (от 3 до 5 раз выше ВГН): исходно ниже 2 степень: временная отмена до уменьшения исходной степени, затем возобновление приема в той же дозе. При повторном развитии токсичности 2 степени, возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня. Исходно — 2 степень: не прерывать прием препарата. 3 степень (от 5 до 20 раз выше ВГН): временная отмена препарата до уменьшения до исходной степени, затем возобновление приема в дозе, уменьшенной до следующего уровня. При повторном развитии токсичности 3 степени, прием следует отменить. 4 степень (более 20 раз выше ВГН): отмена препарата. Сочетанное повышение активности ACT и/или АЛТ вместе с увеличением концентрации общего билирубина при отсутствии холестаза. Если активность АЛТ и/или ACT возрастает до уровня более 3 раз выше ВГН наряду с увеличением концентрации общего билирубина более 2 раз выше ВГН, препарат следует отменить, независимо от исходной степени. Перед началом терапии следует оценить функцию печени при помощи функциональных тестов печени (ФТП). После начала лечения препаратом — контроль каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов, затем по клиническим показаниям. Если наблюдаются нарушения выше 2 степени, рекомендуется более частый контроль. Изменение дозы и применение при удлинении интервала QT На ЭКГ QTcF более 480мсек: временная отмена препарата. Если интервал QTcF уменьшился до менее 481мсек, следует возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня; Если интервал QTcF вновь увеличился до более 481мсек, следует временно отменить прием препарата до уменьшения интервала QTcF до менее 481мсек; затем следует возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня. На ЭКГ QTcF более 500мсек: если интервал QTcF превышает 500мсек: временная отмена препарата до уменьшения интервала QTcF менее 481мсек, затем следует возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня. Если продолжительность интервала QTcF превышает 500мсек или наблюдается удлинение более чем на 60мсек по сравнению с исходной величиной в сочетании с желудочковой тахикардией типа «пируэт» или полиморфной желудочковой аритмией или симптомами/признаками развития аритмии тяжелой степени, следует окончательно отменить препарат. Следует провести ЭКГ до начала лечения. После начала лечения препаратом повторную ЭКГ следует проводить приблизительно на 14 день первого цикла и в начале второго цикла, далее — по клиническим показаниям. В случае удлинения интервала QTcF во время лечения, рекомендуется более частый контроль ЭКГ. Изменение дозы и применение при других проявлениях токсичности. Другие проявления токсичности: 1 или 2 степень: коррекция дозы не требуется. Начать соответствующую медикаментозную терапию и проводить контроль в соответствии с клиническими показаниями. 3 степень: Временно прекратить прием препарата до восстановления до ниже 1 степени, затем возобновить прием в той же дозе. Если вновь развивается токсичность 3 степени, возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня.
4 степень: отмена препарата. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ингибитора ароматазы/фулвестранта/ГнРГ для рекомендаций по коррекции дозы в случаях развития токсических реакций и другой соответствующей информации по безопасности. Изменение дозы препарата при использовании с мощными ингибиторами изофермента CYP 3A: следует избегать одновременного применения препарата с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, необходимо рассмотреть возможность альтернативной терапии в сочетании с менее мощными ингибиторами изофермента CYP3A. При необходимости одновременного применения мощного ингибитора изофермента CYP3A дозу препарата следует уменьшить до 200мг 1 раз/сутки. При отмене мощного ингибитора изофермента CYP3A, дозу препарата следует изменить (по прошествии по меньшей мере 5-кратного периода полувыведения мощного ингибитора изофермента CYP3A) до дозы, которая применялась перед началом применения мощного ингибитора изофермента CYP3A. Применение у пациентов с нарушением функции почек: не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести. Вследствие отсутствия опыта применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов данной категории. Применение у пациентов с нарушением функции печени: на основании исследований нарушений функции печени с участием здоровых добровольцев и пациентов без злокачественного заболевания с нарушением функции печени, установлено, что коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) не требуется. Коррекция дозы необходима у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (классы В и С по классификации Чайлд-Пью соответственно), рекомендованная начальная доза составляет 400мг. Применение препарата у пациентов с раком молочной железы с нарушением функции печени средней и тяжелой степени не изучалось. Применение у пациентов в возрасте 18 лет и младше: данные по применению препарата у пациентов в возрасте 18 лет и младше ограничены. Безопасность и эффективность у данной категории пациентов не установлена. Применение у пациентов в возрасте 65 лет и старше: коррекция дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.
Побочные действия:
Наиболее частыми НЛР 3/4 степени (о которых сообщалось с частотой >2% и частота которых в группе пациентов, получавших лечение препаратом в сочетании с летрозолом, превышала частоту в группе пациентов, получавших лечение плацебо в сочетании с летрозолом) были нейтропения, лейкопения, отклонения от нормы функциональных тестов печени, лимфопения, гипофосфатемия, рвота, тошнота, утомляемость и боль в спине.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Метаболизм рибоциклиба осуществляется преимущественно посредством изофермента CYP3A. In vivo рибоциклиб представляет собой зависимый от времени ингибитор изофермента CYP3A. Поэтому лекарственные препараты, которые влияют на ферментативную активность изофермента CYP3A, способны изменять фармакокинетику рибоциклиба. Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию рибоциклиба в плазме крови: при одновременном применении у здоровых добровольцев мощного ингибитора изофермента CYP3A4 ритонавира и рибоциклиба отмечалось увеличение экспозиции последнего в 3,21 раза. Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A, включая (но, не ограничиваясь) следующие лекарственные средства: кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, верапамил и вориконазол. Следует рассмотреть возможность альтернативных лекарственных средств с менее выраженной способностью ингибировать изофермент CYP3A, необходимо также контролировать НЛР у пациентов. При невозможности избежать одновременного приема препарата с мощным ингибитором изофермента CYP3A, следует снизить дозу препарата до 200мг. Клинические данные по коррекции этой дозы отсутствуют. При отмене мощного ингибитора прием препарата следует возобновить (по прошествии по меньшей мере 5-кратного периода полувыведения мощного ингибитора изофермента CYP3A) в дозе, применяемой до начала приема мощного ингибитора изофермента CYP3A. Рекомендуемая коррекция дозы не может быть оптимальной для всех пациентов из-за межиндивидуальной вариабельности, поэтому рекомендуется тщательный контроль НЛР. При проявлениях, связанных с токсичностью препарата Рисарг, дозу следует изменить, или временно отменить лечение до разрешения признаков токсичности препарата. Пациента следует проинформировать о необходимости избегать употребления в пищу грейпфрутов или грейпфрутового сока и всех продуктов, известных как ингибиторы изофермента CYP3A и способных увеличивать воздействие рибоциклиба. Лекарственные средства, которые могут понижать концентрацию рибоциклиба в плазме крови: при одновременном применении у здоровых добровольцев мощного индуктора изофермента CYP3A4 рифампина и рибоциклиба экспозиция последнего в плазме крови снижалась на 89%. Следует избегать одновременного применения мощных индукторов изофермента CYP3A, включая (но, не ограничиваясь) следующие лекарственные средства: фенитоин, рифампицин, карбамазепин и зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Необходимо рассмотреть возможность одновременного применения альтернативных лекарственных средств, с отсутствующей или выраженной минимально способностью вызывать индукцию изофермента CYP3A. Лекарственные средства, концентрацию в плазме крови которых может изменять рибоциклиб: при одновременном применении у здоровых добровольцев субстрата изофермента CYP3A4 мидазолама с многократными дозами препарата (400мг) экспозиция мидазолама увеличивается на 280% (в 3,80 раз) по сравнению с приемом только мидазолама. Использование физиологически обоснованной фармакокинетической модели (РВРК) позволяет предположить, что применение препарата в клинической дозе 600мг, как ожидается, увеличит AUC мидазолама в 5,2 раза. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата и субстратов изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом. Может потребоваться уменьшение дозы чувствительного субстрата изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом, включая (но, не ограничиваясь) следующими препаратами: алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус, так как рибоциклиб обладает способностью увеличивать их экспозицию. При одновременном применении у здоровых добровольцев субстрата изофермента CYP1А2 кофеина с многократными дозами препарата (400мг) экспозиция кофеина увеличивалась на 20% (в 1,20 раза), по сравнению с приемом только кофеина. В клинически значимой дозе 600мг, моделирование с использованием РВРК-моделей позволило предсказать лишь слабое ингибирующее влияние рибоциклиба на субстраты изофермента CYP1А2 (увеличение AUC в 2 раза). Лекарственные средства, являющиеся субстратами переносчиков: исследования in vitro показали, что рибоциклиб в клинически значимых концентрациях обладает низким потенциалом ингибирования активности лекарственных переносчиков
Р-гликопротеина, ОАТ1/3, ОАТР1В1/ВЗ, и ОСТ1. В клинических концентрациях рибоциклиб способен ингибировать белок резистентности рака молочной железы (BCRP), ОСТ2, МАТЕ1 и человеческий BSEP. Пищевые взаимодействия: препарат можно принимать с пищей или натощак. По сравнению с приемом натощак, применение рибоциклиба в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в однократной дозе 600мг с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира не оказывает влияния на скорость и степень всасывания рибоциклиба (Cmax СГО: 1,00; 90% ДИ: 0.898, 1,11; AUCinf СГО: 1,06; 90% ДИ: 1,01, 1,12). Лекарственные средства, влияющие на pH желудочного сока: рибоциклиб характеризуется высокой растворимостью при pH 4,5 или ниже и в биологической среде (при pH 5,0 и 6,5). Одновременное применение препарата с лекарственными средствами, повышающими pH желудка, не оценивалось в клинических исследованиях; однако ни при популяционном фармакокинетическом анализе, ни при моделировании с использованием РВРК-моделей нарушения всасывания рибоциклиба не наблюдалось. Антиаритмические препараты и другие лекарственные средства, которые способны удлинять интервал QT: следует избегать одновременного применения препарата с лекарственными препаратами с известной способностью удлинять интервал QT, такими как антиаритмические средства. Следует избегать одновременного применения следующих антиаритмических препаратов (включая, но, не ограничиваясь): амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол; других лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (включая, но, не ограничиваясь): хлорохин, галофантрин, кларитромицин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, азитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил, пимозид и ондансетрон внутривенно вводимый. Не рекомендуется применять препарат в сочетании с тамоксифеном.
Условия хранения препарата:
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности: 2 года
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек: По рецепту
Производитель: Новартис Сингапур Фармасьютикал Мэньюфэкчуринг Пте. Лтд, Сингапур
