Торговое название препарата: Риксила (Riksila)
Международное непатентованное наименование: Алискирен (Aliskiren)
Лекарственная форма: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Действующее вещество: Алискирен (Aliskiren)
Фармакотерапевтическая группа: Ренина ингибитор
Фармакологические свойства:
Входящий в состав препарата алискирен является селективным ингибитором ренина непептидной структуры. Секреция ренина почками и активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) происходят при снижении объема циркулирующей крови (ОЦК) и почечного кровотока по механизму обратной связи. Ренин воздействует на ангиотензиноген с образованием инертного декапептида — ангиотензина I (АТI), который под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и, частично, без его участия превращается в активный октапептид — ангиотензин II (АТII). АТII является мощным вазоконстриктором, стимулирует высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и пресинаптических нервных окончаний, а также усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию ионов натрия, приводя к повышению АД.
Длительное повышение активности АТII в плазме крови стимулирует образование медиаторов воспаления и фиброза с дальнейшим поражением органов-мишеней.
При повышении активности АТII в плазме крови снижается секреция ренина посредством механизма ‘отрицательной’ обратной связи. Все препараты, ингибирующие РААС (включая ингибиторы ренина), подавляют ‘отрицательную’ обратную связь, вызывая компенсаторное повышение активности ренина в плазме крови. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II) повышают активность ренина в плазме крови, тогда как применение алискирена в монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными препаратами нейтрализует эффекты подавления обратной ‘отрицательной’ связи, вызывая снижение активности ренина плазмы крови (в среднем на 50-80% у пациентов с артериальной гипертензией). Активность АТI и ATII в плазме крови так же снижается, как при монотерапии алискиреном, так и при комбинации его с другими гипотензивными препаратами. Повышение активности ренина плазмы крови приводит к увеличению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Применение алискирена в дозе 150 мг и 300 мг один раз в сутки у пациентов с артериальной гипертензией приводит к продолжительному дозозависимому снижению систолического и диастолического АД в течение 24 часов, включая ранние утренние часы. Если алискирен применяется в дозе 300 мг в сутки, отношение остаточного антигипертензивного эффекта препарата к максимальному для диастолического АД составляет 98%.
Через 2 недели регулярного применения алискирена АД снижается на 85-90% от максимального значения, антигипертензивный эффект сохраняется па достигнутом уровне при длительном (до 1 года) применении.
После прекращения терапии алискиреном АД постепенно возвращается к исходному уровню в течение нескольких недель без развития синдрома ‘отмены’ и повышения активности ренина плазмы крови.
В начале терапии алискиреном не наблюдается чрезмерного снижения АД (эффекта ‘первой’ дозы) и рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС) в ответ на вазодилатацию.
Монотерапия алискиреном при сопутствующем сахарном диабете (СД) обеспечивает безопасное и эффективное снижение АД. Одновременное применение алискирена с рамиприлом у пациентов с СД приводит к большему снижению АД в сравнении с монотерапией каждым из препаратов в отдельности.
Дополнительное применение алискирена у пациентов с артериальной гипертензией, ожирением и недостаточным контролем АД на фоне монотерапии гидрохлоротиазидом, обеспечивает дополнительное снижение АД, сопоставимое с комбинацией гидрохлоротиазида с ирбесартаном или амлодипином. Выраженность антигипертензивного эффекта алискирена не зависит от возраста, пола, этнического происхождения и индекса массы тела пациента.
У пациентов с имеющейся (или в анамнезе) артериальной гипертензией и компенсированной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) стабильного течения, получавших стандартную терапию в связи с ХСН (ингибиторы АПФ или АРА II, бета-адреноблокаторы и (или) для трети пациентов — антагонисты альдостерона), включение в стандартную терапию алискирена в дозе 150 мг в сутки хорошо переносится.
У пациентов с артериальной гипертензией, СД 2 типа и нефропатией, получавших лозартан в дозе 100 мг в сутки и оптимизированную сопутствующую гипотензивную терапию, добавление алискирена в дозе 300 мг в сутки приводит к клинически значимому снижению соотношения альбумин/креатинин в моче на 20% по сравнению с плацебо и на 50% по сравнению с исходным (24,7% и 12,5% в группах, принимающих алискирен и плацебо, соответственно).
Показания к применению:
Артериальная гипертензия.
Противопоказания:
— повышенная чувствительность к алискирену или любому компоненту препарата;
— анурия, тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин и/или концентрация креатинина в плазме крови ≥ 150 мкмоль/л для женщин и ≥ 177 мкмоль/л — для мужчин);
— детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
— наследственный и/или идиопатический ангионевротический отек;
— ангионевротический отек при применении алискирена (в анамнезе);
— одновременное применение с сильными ингибиторами Р-гликопротеина — циклоспорином или итраконазолом;
— одновременное применение алискирена с АРА II или ингибиторами АПФ у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2);
— беременность и период лактации (грудного вскармливания).
С осторожностью назначают терапию препаратом пациентам со следующими заболеваниями и состояниями: односторонний и/или двусторонний стеноз почечной артерии, либо стеноз артерии единственной почки, снижение объема циркулирующей крови (например, вследствие потери крови, выраженной и длительной диареи, продолжительной рвоты и т. д.), сердечно-сосудистые заболевания, заболевания печени, сахарный диабет, заболевания почек, гипонатриемия, гиперкалиемия, состояние после трансплантации почки, ХСН III-IV функциональный класс по классификации NYHA, одновременное применение фуросемида у пациентов с ХСН, одновременное применение препаратов, способных повышать содержание калия в сыворотке крови (в том числе нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы АПФ или АРА II). одновременное применение умеренных ингибиторов Р-гликопротеина (кетоконазол, верапамил, кларитромицин, телитромицин, эритромицин, амиодарон), индукторов Р-гликопротеина (рифампицин) и грейпфрутового сока.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Одновременное применение противопоказано
Двойная блокада РААС
Одновременное применение с АРА II или ингибиторами АПФ у пациентов с СД или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) противопоказано.
Сильные ингибиторы Р-гликопротеина (P-gp)
В исследовании по изучению взаимодействия при применении однократной дозы (75 мг) алискирена и циклоспорина (в дозах 200 мг и 600 мг) у здоровых добровольцев Сmax и AUC алискирена увеличиваются в 2,5 раза и 5 раз, соответственно. Увеличение Сmax и AUC может быть выше при применении более высоких доз алискирена.
У здоровых добровольцев при применении алискирена (в дозе 150 мг) одновременно с итраконазолом (в дозе 100 мг) отмечалось увеличение Сmax и AUC алискирена в 6,5 и 5,8 раз, соответственно.
Поэтому одновременное применение с сильными ингибиторами P-gp противопоказано.
Одновременное применение не рекомендовано
Грейпфрутовый сок
При одновременном применении алискирена в дозе 150 мг и 300 мг и грейпфрутового сока снижается AUC алискирена на 61% и 38%, соответственно, а также уменьшается его Сmax. Вероятно, это связано с ингибированием опосредованного транспортными полипептидами органических анионов (ТПОА) поглощения алискирена в ЖКТ при применении грейпфрутового сока.
Одновременное применение с осторожностью
Взаимодействие на уровне P-gp
В исследованиях in vitro установлено, что P-gp (MDR1/Mdr1a/1b) — мембранный транспортер, который имеет важное значение в регуляции всасывания в кишечнике и выведения алискирена с желчью. Рифампицин является индуктором P-gp, поэтому при одновременном с ним применении биодоступность алискирена уменьшается примерно на 50%. При одновременном применении с другими индукторами P-gp (например, препараты Зверобоя продырявленного), биодоступность алискирена, возможно, так же снижается.
Известно, что P-gp также контролирует распределение в организме. Ингибиторы P-gp могут увеличить концентрацию алискирена в тканях по отношению к его плазменной концентрации. Выраженность лекарственного взаимодействия на уровне P-gp зависит от степени ингибирования транспортера.
Умеренные ингибиторы P-gp
Экспериментальные исследования показывают, что одновременное применение алискирена и кетоконазола повышает всасывание алискирена в ЖКТ и снижает его выведение с желчью через кишечник. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с кетоконазолом, верапамилом и другими умеренными ингибиторами P-gp (например, кларитромицином, телитромицином, эритромицином, амиодароном).
Калийсберегающие диуретики, калийсодержащие заменители пищевой соли, соли калия или любые другие средства, способные повышать содержание калия в сыворотке крови
При необходимости одновременного применения с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли или любыми другими средствами, способными повышать содержание калия в сыворотке крови, НПВП и, учитывая опыт применения других препаратов, влияющих на РААС, следует соблюдать осторожность. Одновременное применение с АРА II или ингибиторами АПФ у пациентов с СД или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) противопоказано.
Нестероидные противовоспалительные препараты, в том числе селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)
При одновременном применении алискирена, как и других препаратов, действующих на РААС, с НПВП возможно уменьшение антигипертензивного эффекта алискирена. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (пациенты с гиповолемией или пациенты пожилого возраста) одновременное применение алискирена с НПВП может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, в том числе развитию острой почечной недостаточности (обычно обратимой). В связи с этим, применять алискирен одновременно с НПВП следует с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста.
Фуросемид
При одновременном применении алискирена (300 мг/сут) с фуросемидом (20 мг/сут) у здоровых добровольцев отмечается снижение показателей AUC и Сmax фуросемида на 28% и 49%, соответственно. Учитывая возможное снижение системной биодоступности фуросемида, при применении алискирена одновременно с фуросемидом в начале и в процессе терапии необходимо корректировать дозу фуросемида в зависимости от клинического эффекта.
Варфарин
Действие алискирена на фармакокинетику варфарина не изучалось.
Прием пищи
Жирная пища значительно снижает всасывание алискирена.
Отсутствует лекарственное взаимодействие
По результатам клинических фармакокинетических исследований не было выявлено взаимодействия алискирена с аценокумаролом, атенололом, целекоксибом, пиоглитазоном, аллопуринолом, изосорбида 5-мононитратом, гидрохлоротиазидом, фенофибратом, ирбесартаном, рамиприлом, гипогликемическими средствами для приема внутрь и инсулином.
При этом, одновременное применение алискирена с метформином, амлодипином или циметидином не оказывает значимого влияния на фармакокинетику указанных препаратов, поэтому коррекции дозы препарата или одновременно применяющихся вышеперечисленных препаратов не требуется.
При одновременном применении с дигоксином и верапамилом биодоступность алискирена может незначительно снизиться.
Взаимодействия с изоферментами системы CYP450
Алискирен не ингибирует изоферменты цитохрома Р450 (CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1 и ЗА) и не индуцирует изофермент CYP3A4. Поскольку алискирен незначительно метаболизируется изоферментами CYP450, клинически значимое влияние на биодоступность препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами изоферментов CYP450 или метаболизирующихся с его участием, маловероятно.
Однако, ингибиторы изофермента CYP3A4 могут воздействовать на P-gp. Поэтому, возможно увеличение системной экспозиции (AUC и Сmax) алискирена при одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4, которые подавляют P-gp.
Субстраты и слабые ингибиторы P-gp
Клинически значимого взаимодействия с такими слабоактивными ингибиторами P-gp, как атенолол, дигоксин, амлодипин или циметидин, не выявлено. Одновременное применение с активным ингибитором P-gp — аторвастатином (в дозе 80 мг), в равновесном состоянии вызывает повышение AUC и Сmaх алискирена (в дозе 300 мг) на 50%.
Ингибиторы транспортных полипептидов органических анионов
По данным доклинических исследований алискирен может быть субстратом ТПОА. Существует потенциальная возможность взаимодействия при одновременном применении с ингибиторами ТПОА (см. взаимодействие с грейпфрутовым соком).
Способ применения и дозы:
Таблетки принимают внутрь, с небольшим количеством пищи один раз в сутки, предпочтительно в одно и то же время. Не следует запивать грейпфрутовым соком.
Препарат можно применять как в монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными средствами, за исключением ингибиторов АПФ или АРА II у пациентов с СД и нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2).
Рекомендуемая начальная доза — 150 мг (1 таблетка) один раз в сутки. Максимальный антигипертензивный эффект (85-90%) развивается в течение 2-х недель после начала применения в дозе 150 мг один раз в сутки. При недостаточном контроле АД доза может быть увеличена до 300 мг один раз в сутки.
Применение у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет): коррекции начальной дозы не требуется. У пациентов пожилого возраста при увеличении дозы до 300 мг/сут не отмечается клинически значимого дополнительного снижения АД.
Пациенты младше 18 лет: препарат данной группе не назначается, т.к. безопасность и эффективность не установлены.
Пациенты с нарушением функции почек: при СКФ > 30 мл/мин/1,73 м2 коррекции начальной дозы не требуется. Препарат не следует назначать пациентам с тяжелым нарушением функции почек (СКФ < 30 мл/мин/1.73 м2). Одновременное применение препарата с АРА II и ингибиторами АПФ у пациентов с нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) противопоказано.
Пациенты с нарушением функции печени: коррекции начальной дозы не требуется.
Особые указания:
Общие
В случае развития тяжелой и стойкой диареи терапию препаратом следует прекратить.
У пациентов с ХСН III-IV функционального класса по классификации NYHA препарат следует применять с осторожностью.
Следует применять с осторожностью у пациентов с ХСН, получающих фуросемид.
Двойная блокада РААС
У пациентов при одновременном применении препаратов, воздействующих на РААС, возможно развитие артериальной гипотензии, обморока, инсульта, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острую почечную недостаточность). В связи с этим, двойная блокада РААС (одновременное применение алискирена и ингибиторов АПФ или АРА II) не рекомендуется.
Одновременное применение с АРА II или ингибиторами АПФ у пациентов с СД или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) противопоказано.
Анафилактические реакции и ангионевротический отек
Как и при применении других лекарственных средств, действующих на РААС, ангионевротический отек (отек лица, губ, гортани и/или языка) отмечен у пациентов, получавших алискирен. У некоторых из этих пациентов в анамнезе описаны случаи развития ангионевротического отека или симптомов, указывающих на отек Квинке, при применении лекарственных препаратов, в том числе ингибиторов АПФ или АРА II. В постмаркетинговом применении ангионевротический отек был зарегистрирован при одновременном применении алискирена с ингибиторами АПФ и/или АРА II. Пациентам, имеющим в анамнезе ангионевротический отек, алискирен применять следует с осторожностью, необходимо тщательно контролировать состояние пациента, особенно в начале терапии. Прием препарата следует немедленно прекратить при признаках аллергических реакций (например, при затруднении дыхания или глотания, отеках лица, губ, языка, конечностей). В случае развития отека языка и гортани следует ввести раствор эпинефрина (адреналина). Необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей.
Нарушение функции почек
Не изучалось применение алискирена у пациентов с артериальной гипертензией и тяжелой почечной недостаточностью (концентрация креатинина в сыворотке крови ≥ 150 мкмоль/л или 1,70 мг/дл у женщин и ≥ 177 мкмоль/л или 2,00 мг/дл у мужчин и/или СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2), у пациентов на диализе, у пациентов с нефротическим синдромом или реноваскулярной гипертензией. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) применение препарата противопоказано.
При применении алискирена, как и других препаратов, действующих на РААС, следует соблюдать осторожность при наличии состояний, предрасполагающих к развитию нарушений функции почек, таких как гиповолемия (например, вследствие потери крови, выраженной и длительной диареи, продолжительной рвоты и т. д.), сердечно-сосудистые заболевания, заболевания печени, СД или заболевания почек. Одновременное применение алискирена с ингибиторами АПФ или АРА II противопоказано у пациентов с СД или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2). У пациентов группы риска на фоне применения алискирена наблюдали развитие острой почечной недостаточности, обратимой после прекращения терапии. При появлении признаков почечной недостаточности следует немедленно прекратить применение алискирена.
На фоне применения препарата возможно повышение содержания калия в сыворотке крови, которое может быть увеличено при одновременном применении с препаратами, действующими на РААС или НПВП. При необходимости такой комбинации рекомендуется периодически контролировать функцию почек, включая содержание электролитов сыворотки крови.
Гипонатриемия и/или снижение ОЦК
В начале терапии препаратом у пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией (включая гипонатриемию, вызванную приемом высоких доз диуретиков) возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед применением препарата следует провести коррекцию нарушений водно-электролитного баланса. У пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией лечение должно проводиться под тщательным медицинским наблюдением.
Стеноз почечной артерии
Нет опыта применения у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом единственной почки. Однако, как и при применении других препаратов, действующих на РААС, у таких пациентов повышен риск развития почечной недостаточности, в том числе острой почечной недостаточности. Поэтому, в этих случаях следует соблюдать осторожность. При развитии почечной недостаточности лечение необходимо прекратить.
Влияние на способность управлять автотранспортом и другими сложными механизмами
Не изучалось влияние препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами; предполагается, что оно будет незначительным. Тем не менее, возможно развитие головокружения или повышенной утомляемости, как и при приеме любых гипотензивных препаратов.
Побочные действия:
Безопасность алискирена оценивалась у пациентов, в том числе получающих терапию длительно, в течение 6 месяцев — 1 года.
Серьезные побочные реакции включают анафилактические реакции и отек Квинке, которые встречались редко (менее 1 случая на 1000 пациентов) при постмаркетинговом применении алискирена. Наиболее частым побочным эффектом является диарея.
Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации
здравоохранения (ВОЗ): очень часто ≥ 1/10, часто от ≥ 1/100 до < 1/10, нечасто от ≥ 1/1000 до < 1/100, редко от ≥ 1/10000 до < 1/1000, очень редко < 1/10000, частота неизвестна — не может быть оценена на основе имеющихся данных.
В пределах каждой группы частота побочных реакций представлена в порядке уменьшения значимости.
Нарушения со стороны иммунной системы: редко: реакции гиперчувствительности и анафилактические реакции.
Нарушения со стороны нервной системы: часто: головокружение.
Нарушения со стороны сердца: нечасто: ощущение сердцебиения.
Нарушения со стороны сосудов: нечасто: выраженное снижение АД.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто: кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: диарея.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто: кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и реакции со стороны слизистой оболочки полости рта, крапивница, кожный зуд; редко: ангионевротический отек, эритема.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто: артралгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто: острая почечная недостаточность, нарушение функции почек.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто: периферические отеки.
Лабораторные и инструментальные данные: часто: гиперкалиемия; нечасто: повышение активности ‘печеночных’ ферментов; редко: снижение гемоглобина и гематокрита, повышение концентрации креатинина в плазме крови.
Описание отдельных побочных эффектов
Лабораторные данные
Клинически значимые изменения стандартных лабораторных показателей нечасто связаны с применением препарата.
При применении алискирена у пациентов с артериальной гипертензией клинически значимых изменений концентрации общего холестерина, липопротеинов высокой плотности (Хс ЛПВП), а также триглицеридов, глюкозы или мочевой кислоты в плазме крови натощак не отмечалось.
На фоне терапии алискиреном редко наблюдалось незначительное снижение гемоглобина и гематокрита (в среднем на 0,05 ммоль/л и 0,16 об. %, соответственно), которое не требовало отмены препарата. Снижение гемоглобина и гематокрита наблюдается также при применении других препаратов, влияющих на РААС, в частности ингибиторов АПФ и АРА II.
Повышение содержания калия в сыворотке крови на фоне применения алискирена более выражено при одновременном применении других препаратов, действующих на РААС, или при приеме НПВП. При необходимости комбинированной терапии рекомендуется периодически определять функцию почек, включая содержание электролитов сыворотки крови. Одновременное применение алискирена с ингибиторами АПФ или АРА II противопоказано пациентам с СД или нарушением функции почек (СКФ<60 мл/мин/1,73 м2).
Передозировка:
Данные по передозировке алискиреном ограничены. Наиболее вероятным проявлением передозировки является выраженное снижение АД, при котором необходима симптоматическая терапия. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, диализный клиренс алискирена был низким (< 2% от величины клиренса алискирена при приеме внутрь). Поэтому диализ не эффективен при передозировке алискирена.
Условия хранения:
При температуре не выше 25°C, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности: 2 года.
Условия отпуска из аптек: По рецепту.
Производитель: КРКА-РУС, ООО Россия
