Торговое название препарата: Редитукс (Reditux)
Международное непатентованное наименование: Ритуксимаб (Rituximab)
Лекарственная форма: Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Действующее вещество: Ритуксимаб (Rituximab)
Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое и иммуномодулирующее средство — антитела моноклональные.
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика:
Ритуксимаб — химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, пре-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессированный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.
Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антителозависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.
Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 9-12 месяцев после завершения терапии.
Антитела к ритуксимабу у 67 обследованных больных при лечении CD20-положительной В-клеточной неходжкинской лимфомы препаратом Редитукс не выявлены.
Фармакокинетика:
Неходжкинская лимфома
У больных с рецидивирующей В-клеточной лимфомой концентрация ритуксимаба в сыворотке и его период полувыведения (Т1/2) возрастают при увеличении дозы. После первой внутривенной инфузии 375 мг/м2 Т1/2 ритуксимаба — 76,3 ч, после четвертой инфузии — 205,8 ч, максимальная концентрация (Сmах) после первой инфузии 205,6 мкг/мл, после четвертой инфузии — 464,7 мкг/мл, плазменный клиренс — 0,0382 л/ч и 0,0092 л/ч соответственно. Индивидуальные различия сывороточной концентрации препарата достаточно выражены. При эффективном лечении сывороточные концентрации ритуксимаба достоверно выше. Концентрация препарата отрицательно коррелирует с величиной опухолевой нагрузки. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии.
У больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой сывороточные концентрации ритуксимаба сопоставимы с таковыми у больных неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной, получающих такие же дозы препарата.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пол.
Объем распределения и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин, коррекции дозы ритуксимаба не требуется.
Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью.
Фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.
Показания к применению:
— Неходжкинские лимфомы (NHL).
— Рецидивирующие или резистентные к химиотерапии В-клеточные, CD 20 -положительных неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярные CD 20 -положительных диффузные
— В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР.
— Фолликулярные лимфомы III-IV стадии, которые являются устойчивыми к химиотерапии или имеют рецидив после химиотерапии.
— Раньше не леченные фолликулярные лимфомы III-IV стадии в комбинации с CVP-химиотерапией.
— Поддерживающая терапия рецидивной / резистентной фолликулярной лимфомы, которая реагирует на индукционную терапию с химиотерапией с / без ритуксимаба.
— Ревматоидный артрит.
— Активный ревматоидный артрит у взрослых пациентов в комбинации с метотрексатом, если лечение ингибиторами фактора некроза опухолей оказалось неэффективным.
Противопоказания:
Гиперчувствительность к активной субстанции или к любому наполнителя, или в мышиных белков; активные острые инфекции; тяжелая сердечная недостаточность.
Беременность
Действие ритуксимаба у беременных женщин не изучалось.
Вредное действие Редитукса на плод и влияние препарата на способность к рождению неизвестны, однако сообщалось о временном истощение B-клеток и лимфоцитопения у некоторых детей, родившихся от матерей, подвергшихся воздействию ритуксимаба при беременности. Поэтому Редитукс не следует назначать беременным, если возможна пользу не превышает потенциальный риск.
Поскольку ритуксимаб обнаруживается у пациентов с истощенными В-клетками в течение 3 — 6 месяцев, то при лечении ритуксимабом и 12 месяцев спустя женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными средствами контрацепции.
Период кормления грудью.
Неизвестно, проникает ритуксимаб в грудное молоко. Однако, поскольку материнский IgG выделяется в грудное молоко, то при лечении ритуксимабом и в течение 12 месяцев после лечения женщины не должны кормить грудью.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Данных о взаимодействии Редитукса с другими лекарственными средствами нет. У больных, имеющих антитела к белкам мыши или других антихимерных антител (HAMA / HACA), могут появиться реакции гиперчувствительности или аллергические реакции при введении других диагностических или терапевтических моноклональных тел. Переносимость одновременного или последовательного применения ритуксимаба и препаратов, которые могут уменьшить количество здоровых В-клеток (кроме схем СНОР или CVP), не установлена.
Одновременное применение метотрексата не влияет на фармакокинетику Редитуксу у больных с ревматоидным артритом.
Одновременное применение ритуксимаба и других антиревматиков, которые не относятся к показанным при ревматоидном артрите с соответствующим дозированием, не рекомендуется.
Способ применения и дозы:
Необходимое количество Редитукса разводят в асептических условиях до рассчитанной концентрации ритуксимаба 1-4 мг / мл во флаконе (пакете) для инфузий со стерильным и апирогенной 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы. Для перемешивания раствора сосуд осторожно переворачивают (для предотвращения пенообразованию). Препарат перед применением необходимо визуально проверить на наличие посторонних примесей или изменение цвета. Поскольку Редитукс не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно.
Приготовленные инфузионные растворы Редитукса стабильны в течение 12 часов при комнатной температуре или в течение не более 24 часов при температуре 2-8 °.
Стандартный режим дозирования.
Подготовленный раствор ритуксимаба в дозе 375 мг / м2 нужно вводить инфузионно (медленно) через отдельный катетер 1 раз в неделю.
Нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.
Первое вливание каждого курса. Рекомендуемая начальная скорость вливания составляет 50 мг / ч; после первых 30 минут ее можно увеличивать на 50 мг / ч каждые 30 мин до максимального значения 400 мг / час.
Второе вливание каждого курса. Последующие дозы ритуксимаба можно вливать с начальной скоростью 100 мг / ч и увеличивать на 100 мг / ч каждые 30 мин до максимального значения 400 мг / час.
Перед каждой инфузией Редитуксу необходимо проводить премедикацию анальгетиками / антипиретиками, например парацетамолом и антигистаминными препаратами например дифенгидрамином. Следует также провести премедикацию ГКС в случае, если Редитукс не применяется в комбинации с СНОР- или CVP- химиотерапией.
Коррекция дозы в ходе терапии. не рекомендуется снижать дозу Редитуксу. Если Редитукс вводится в комбинации с СНОР- или CVP-химиотерапией, нужно пользоваться стандартными рекомендациями относительно снижения дозы химиотерапевтических препаратов.
Неходжкинская лимфома или фолликулярная лимфома.
При монотерапии Редитуксом рекомендуемая доза составляет 375 мг / м 2 1 раз в неделю в течение 4 недель.
При комбинированном лечении с CVP-химиотерапией рекомендованная доза Редитуксу составляет 375 мг / м 2 в 1-й день каждого цикла химиотерапии, после введения глюкокортикоидного компонента химиотерапии, 8 циклов (21 день / цикл).
Повторное введение в случае рецидива. Рекомендуемая доза ритуксимаба для пациентов, отреагировали на первый курс терапии, составляет 375 мг / м 2 1 раз в неделю в течение 4 недель.
Поддерживающая терапия. Больным, у которых был получен ответ на индукционную терапию, Редитукс назначают в дозе 375 мг / м 2 1 раз в 3 месяца не более 2 лет или до прогрессирования болезни.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома.
В комбинации с СНОР-химиотерапией рекомендуемая дозировка составляет 375 мг / м 2 в 1-й день каждого цикла химиотерапии, после вливания ГКС в течение 8 циклов. Другие компоненты схемы СНОР вводят после вливания Редитуксу.
Ревматоидный артрит.
Курс ритуксимаба состоит из двух внутривенных вливаний по 1000 мг. Рекомендуемая доза ритуксимаба составляет 1000 мг с последующим вторым вливанием 1000 мг через 2 недели. В зависимости от симптомов заболевания возможно дальнейшее применение Редитукса.
Пациенты с ревматоидным артритом за 30 минут до ритуксимаба должны внутривенно получать 100 мг метилпреднизолона с целью уменьшения величины и тяжести острой реакции на вливание.
Дозировка в особых случаях.
Больные пожилого возраста (старше 65 лет).
Корректировка дозы для больных пожилого возраста не требуется.
Особые указания:
Ритуксимаб не рекомендован к применению детям, поскольку нет данных о безопасности и эффективности.
Вливание ритуксимаба следует проводить под строгим наблюдением опытного врача в помещении, где имеются средства немедленной реанимации.
Реакции на вливание.
Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов или других медиаторов. У большинства больных реакции проявляются в течение 30 минут — 2 часов после начала первого вливания в виде лихорадки, озноба, дрожи. Тяжелые реакции характеризуются одышкой, бронхоспазмом, гипоксией, крапивницей, тошнотой, рвотой, слабостью, головной болью, ангионевротический отек, болью в очагах заболевания и синдромом лизиса опухолей, а также могут привести к острой респираторной недостаточности и смерти. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности. Пациентам, у которых развиваются инфузионные реакции, необходимо замедлить или прекратить вливание и провести соответствующую медикаментозную терапию (внутривенное введение 0,9% раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и ацетамифену, бронходилататоров и ГКС при необходимости). В большинстве случаев дальнейшее лечение пациентов после полного снятия симптомов можно восстановить, уменьшив скорость введения на 50% от предыдущей.
Поскольку после первоначального улучшения клинических симптомов может наступить ухудшение, по этим пациентами необходимо проводить тщательное наблюдение.
НПВС могут вызвать ухудшение реакций на вливание или аллергических реакций после второго вливания или в ходе последующих курсов.
Синдром быстрого лизиса опухолей.
Редитукс приводит к быстрому лизису доброкачественных и злокачественных CD 20 -положительных клеток. У пациентов с сильным опухолевым бременем или с большим количеством (> 25 х 10 3 / мкл) циркулирующих злокачественных клеток после первой инфузии Редитуксу возникают симптомы, характерные для тяжелого синдрома лизиса опухоли (гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, острая почечная недостаточность, повышение уровня ЛДГ) . Таким больным необходимо провести профилактику осложнений. По этим пациентами следует вести тщательное наблюдение в течение первого вливания, а также следует рассмотреть целесообразность уменьшения скорости первого вливания или разделить дозу на 2 дня во время первого цикла и последующих циклов, если количество лейкоцитов все еще будет> 25 х 10 3 / мкл, и проводить соответствующий лабораторный мониторинг.
Хотя ритуксимаб не является миелосупрессивным при монотерапии, мер следует предпринять при планировании лечения пациентов с нейтрофилами <1,5 х 10 9 / л и / или количеством тромбоцитов <75 х 10 9 / л, поскольку клинический опыт для такой группы пациентов ограничен.
При монотерапии ритуксимабом желательно регулярно делать анализ цельной крови, включая подсчет тромбоцитов. Когда ритуксимаб назначают в комбинации с химиотерапиями CHOP или CVP (циклофосфамид, винкристин и преднизон), следует проводить полный анализ крови по стандартной медицинской процедуре.
Реакция со стороны легких.
Острая респираторная недостаточность может сопровождаться такими проявлениями, как легочная интерстициальная инфильтрация или отек, что видно на рентгене грудной клетки. Пациенты с легочной недостаточностью в анамнезе или с легочной опухолевой инфильтрацией имеют больший риск тяжелых реакций и должны лечиться при усиленных мерах безопасности.
Анафилактические реакции.
После введения белков наблюдались анафилактические реакции и другие реакции, связанные с гиперчувствительностью. В противоположность синдрома выделение цитокинов, настоящие реакции гиперчувствительности возникают в течение нескольких минут после начала вливания. Лекарственные препараты для лечения реакций гиперчувствительности, например эпинефрин (адреналин), антигистамины и глюкокортикоиды, должны быть начеку для немедленного применения в случае аллергической реакции на введение ритуксимаба. Клинические проявления анафилаксии могут быть подобными клинических проявлений синдрома выделение цитокинов (описанных выше). Реакции, обусловленные гиперчувствительностью, описывались реже, чем реакции в результате выделения цитокинов.
Сердечно-сосудистые реакции. Поскольку во время вливания ритуксимаба возможно развитие артериальной гипотензии, следует воздержаться от приема лекарственных препаратов против артериальной гипертензии в течение 12 часов перед вливанием ритуксимаба.
Пациентов с сердечными болезнями и / или кардиотоксическим химиотерапией в анамнезе необходимо внимательно наблюдать, поскольку при лечении ритуксимабом могут возникнуть стенокардия или аритмия, такая как дрожь предсердия и фибриляцийна недостаточность сердца или инфаркт миокарда.
Инфекции.
Во время терапии ритуксимабом могут возникнуть серьезные инфекции, в т.ч. с летальным исходом. Ритуксимаб нельзя вводить пациентам с активной, тяжелой инфекцией (например туберкулез, сепсис и условно-патогенные инфекции) или пациентам с тяжелой недостаточностью иммунной системы (например, при гипогаммаглобулинемии или при очень низких уровнях CD 4 или CD 8 ).
Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у лиц, принимавших ритуксимаб, включая мгновенный гепатит с летальным исходом. Большинство этих лиц также принимали цитотоксическую химиотерапию.Перед началом лечения ритуксимабом у таких лиц целесообразно проводить скрининг на вирус гепатита В (HBV). По носителями гепатита В и пациентами с гепатитом В в анамнезе необходимо тщательно наблюдать в отношении клинических и лабораторных признаков активной HBV-инфекции во время и в течение нескольких месяцев после терапии ритуксимабом.
Врачам следует осторожно планировать применение ритуксимаба у пациентов с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или соответствующих условий, которые могут дополнительно способствовать развитию серьезных инфекций у пациентов. Пациентов, сообщивших о признаках и симптомах инфекции после терапии ритуксимабом, необходимо соответственно обследовать и должным образом лечить. Перед проведением следующего курса лечения ритуксимабом пациентов следует повторно обследовать по любого потенциального риска инфекций.
Иммунизация.
Перед терапией ритуксимабом врачам следует проанализировать статус вакцинации пациента и соблюдать действующих рекомендаций по иммунизации. Вакцинацию необходимо закончить минимум за 4 недели до первого введения ритуксимаба.
Безопасность иммунизации вакцинами живых вирусов исследовали. Поэтому вакцинацию вакцинами живых вирусов рекомендуется при лечении ритуксимабом или пока истощены периферические В-клетки.
Пациенты, которых лечат ритуксимабом, могут получать неживые вакцины. Однако при использовании неживых вакцин частота реакции на них может уменьшаться.
Антихимерных антитела. Появление антихимерных антител у большинства пациентов с ревматоидным артритом не сопровождалась клиническими проявлениями или увеличением риска реакций во время последовательных инфузий, но редко их наличие может ассоциироваться с более тяжелыми аллергическими реакциями или реакциями на вливание при повторных курсах и недостаточным эффектом в отношении снижения пула В клеток в ходе последующих курсов терапии.
Исследований влияния ритуксимаба на способность управлять автомобилем и управлять механизмами не проводили, однако известные на сегодня фармакологическая активность и побочные эффекты указывают на то, что такое влияние мало вероятно.
Хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре 2 — 8 ° С. Не замораживать.
Побочные действия:
Инфузионные реакции: озноб, слабость, одышка, диспепсия, тошнота, сыпь, приливы, лихорадка, зуд, крапивница, ринит, тахикардия, рвота, боли, признаки синдрома лизиса опухоли. В отдельных случаях во время проведения схемы R-CHOP: инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий и отек легких.
Инфекции: инфекции дыхательных путей — назофарингит, синусит; бронхит, пневмония, суперинфекции легких; инфекции мочевыводящих путей, сепсис, опоясывающий герпес, септический шок, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, реактивация вирусного гепатита В, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения, лимфоаденопатия, нарушение свертываемости крови, панцитопения (через 4 недели и более после последнего введения ритуксимаба), преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца; транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.
Со стороны органов дыхания: ринит, слизистые выделения из носа, бронхоспазм, кашель или усиление кашля, респираторное заболевание, одышка, острая дыхательная недостаточность, легочные инфильтраты; гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.
Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: раздражение глотки, ангионевротический отек, боли в спине, боли в грудной клетке, боли в области шеи, боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, периферические отеки, мукозит, обморок, снижение веса, полиорганная недостаточность, синдром быстрого лизиса опухоли, сывороточная болезнь; увеличение живота, боли в месте инъекции, анафилактические реакции.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: диспепсия, тошнота, рвота, диарея, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом), боли в животе.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: понижение и/или понижение артериального давления (в т.ч. в виде реакции на введение), ортостатическая гипотензия, тахикардия, брадикардия, аритмия (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию, мерцание предсердий), нестабильная стенокардия, вазодилатация, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, сердечная недостаточность, снижение фракции выброса, отек легких, инфаркт миокарда, васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический), ишемическое нарушение мозгового кровообращения.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, парестезии, гипэстезии, мигрень, невропатия черепно-мозговых нервов, в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, паралич лицевого нерва) в различные периоды терапии — вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения ритуксимабом, нарушение сна, возбуждение.
Со стороны психической сферы: спутанность сознания, нервозность, депрессия, чувство тревоги, извращение вкуса.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, мышечные спазмы, остеоартрит.
Со стороны эндокринной системы: гипергликемия, декомпенсация сахарного диабета.
Со стороны кожи и ее придатков: зуд, сыпь, крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция, тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз с летальным исходом.
Со стороны органов чувств: нарушения слезоотделения, конъюнктивит, боль и шум в ушах.
Со стороны лабораторных показателей: снижение концентрации иммуноглобулинов G (IgG), повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гипокальциемия, гипергликемия, гиперхолестеринемия, бактериемия.
Особые категории больных
Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см). Повышена частота побочных реакций 3-4 степени тяжести.
Пожилой возраст (старше 65 лет): частота и степень тяжести всех побочных эффектов и побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.
Повторная терапия: частота и степень тяжести всех побочных эффектов не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.
Передозировка:
Случаев передозировки у человека не отмечалось.
Одноразовые дозы более 1000 мг не применяли. При передозировке следует немедленно остановить вливание и провести детальный осмотр пациента. Нужно проводить тщательный мониторинг клеток крови и провести мероприятия по уменьшению риска инфекционных осложнений у пациентов с истощенными В-клетками.
Срок годности: 2 года.
Условия отпуска из аптек: По рецепту.
Производитель: DR. REDDY`S LABORATORIES, LTD. Индия (8901148237605)
