Торговое название препарата: Пролейкин (Proleukin)
Международное непатентованное название: Алдеслейкин
Лекарственная форма: лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения
Действующее вещество: алдеслейкин
Фармакотерапевтическая группа: МИБП-цитокин
Фармакологическое действие:
Противоопухолевый, иммуномодулирующий препарат группы цитокинов.
Алдеслейкин представляет собой рекомбинантный человеческий интерлейкин-2, белок с молекулярной массой около 15600 дальтон, получаемый с помощью технологии рекомбинантной ДНК, с использованием штамма Escherichia coli, содержащего модифицированный ген человеческого интерлейкин-2.
Рекомбинантный человеческий интерлейкин-2 имеет ряд структурных отличий от природного интерлейкина-2 (не гликозилирована, не имеет концевого аланина, в
125 аминокислотном положении цистеин замещен на серин), однако обладает одинаковой биологической активностью.
Стимулирует эндогенную иммунную защиту; активирует Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки, участвующие в механизмах распознавания и уничтожения опухолевых клеток.
Рекомбинантный интерлейкин-2 способствует продукции антител В-клетками, стимулирует клеточную секрецию вторичных цитокинов (γ-интерферон, фактор некроза опухоли, интерлейкин-1, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), стимулирует факторы комплемента, а также запускает механизмы высвобождения гормонов (АКТГ, кортизол).
Точный механизм алдеслейкин-опосредованной иммуностимуляции с противоопухолевым действием окончательно не выяснен.
Фармакокинетика
Всасывание и метаболизм
Абсолютная биодоступность составляет 35-47%.
87% алдеслейкина метаболизируется в почках до аминокислот (в клетках эпителия проксимальных извитых почечных канальцев).
Выведение
Кривая Т1/2 алдеслейкина в сыворотке крови при в/в струйном введении имеет биэкспоненциальный характер. Т1/2 α-фазы составляет 13 мин, Т1/2 β-фазы — 85 мин.
При п/к введении кинетические свойства препарата могут быть описаны при помощи однокамерной модели, при этом Т1/2 составляет 5.3 ч. Более длительное время полувыведения, по сравнению с в/в введением, объясняется продолжающейся абсорбцией препарата из подкожной клетчатки в месте введения в течение фазы элиминации из плазмы.
Препарат в основном выводится почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, при этом большая часть дозы метаболизируется почками, в результате чего в моче не содержится биологически активный алдеслейкин. Вторичный путь выведения — рецептор-опосредованный захват клетками-мишенями. Активно этот процесс протекает при длительном курсе терапии. Между циклами, когда препарат не вводится, клиренс интерлейкина-2 восстанавливается до исходных значений. Определяемая величина клиренса у человека в результате кратковременного (в течение 15 мин) и продолжительного 24-часового в/в введения приблизительно соответствует скорости клубочковой фильтрации.
Показания к применению:
Метастатический рак почек, меланома (в составе комбинированной терапии).
Противопоказания:
Гиперчувствительность; нарушение деятельности сердца, выявленное в тесте нагрузки таллием; аллотрансплантация органа, нарушение функции дыхания; статус больных ECOG меньше 2; статус ECOG 1 и наличие метастазов более чем в одном органе, а также срок менее 24 мес после первоначальной диагностики первичной опухоли; метастазы в ЦНС, беременность; период лактации, детский возраст (безопасность и эффективность не определены).C осторожностью. Аутоиммунные заболевания, в т.ч. аутоиммунный тиреоидит, некомпенсированный гипотиреоз, угнетение костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне предшествующей лучевой или химиотерапии, лейкопения менее
4 тыс./мкл; тромбоцитопения менее 100 тыс./мкл), печеночная недостаточность, психические нарушения, псориаз, инфекционные заболевания, требующие проведения антибиотикотерапии; нарушение функции дыхания в анамнезе, почечная недостаточность, эпилептические припадки в анамнезе; пожилой возраст, репродуктивный возраст (необходима надежная контрацепция), ХСН II-III ст.
Способ применения и дозы:
Для подкожного и внутривенного введения.
Для лечения метастатического почечноклеточного рака препарат Пролейкин применяют в виде непрерывных в/в инфузий или подкожных инъекций, а также в/в болюсно в высоких дозах.
Для лечения метастатической меланомы препарат Пролейкин применяют в виде непрерывных в/в инфузий, а также в/в болюсно в высоких дозах.
Болюсное введение высоких доз препарата Пролейкин
0,6 х 106 МЕ/кг (0,037 мг/кг) в виде 15-минутной в/в инфузии каждые 8 часов (в течение
5 дней), не более 14 инфузий с последующим перерывом на 5-9 дней. Второй цикл инфузий проводят по указанной схеме, не более 14 доз. Курс лечения заключается в двух циклах в/в болюсных инфузий в течение 5 дней. В общей сложности не более 28 доз на курс, в зависимости от переносимости препарата.
Во время клинических исследований количество доз ограничивалось токсичностью. Для пациентов с метастатическим почечноклеточным раком, которым вводили препарат в соответствии с указанным режимом в течение первого курса лечения, среднее количество доз составило 20-28 доз, для пациентов с метастатической меланомой — 18-28 доз.
Для оценки эффективности терапии следует провести обследование через 4 недели после окончания курса терапии, а также непосредственно перед последующим курсом лечения. Повторный курс терапии препаратом Пролейкин в случае отсутствия противопоказаний следует проводить у пациентов с признаками регрессии опухоли на фоне предыдущего курса терапии. Интервал между курсами терапии должен составлять не менее 7 недель.
Режим дозирования при подкожном введении
18 х 106 ME подкожно (и/к) ежедневно в течение 5 дней, с последующим 2-х дневным перерывом. В течение последующих 3 недель по 18 х 106 ME п/к в 1 и 2 день каждой недели и по 9 х 106 ME в 3, 4 и 5 дни недели. После недельного перерыва повторяют аналогичный 4-недельный цикл. Цикл поддерживающей терапии (18 х 106 МЕ/м2 в виде п/к инъекций) следует проводить у пациентов с положительной динамикой или стабилизацией опухолевого процесса.
Режим дозирования при непрерывном в/в введении
18 х 10 МЕ/м2 в виде 24-х часовой непрерывной в/в инфузии в течение 5 дней, с последующим 2-6 дневным перерывом. В течение последующих 5 дней препарат вводится по аналогичной схеме с последующим 3-недельным перерывом. В совокупности это представляет один индукционный цикл терапии. По окончании 3-недельного перерыва проводят второй индукционный цикл терапии. Поддерживающие циклы (18 х 106 МЕ/м2 в виде 24-х часовой в/в инфузии в течение 5 дней) с 4-недельными интервалами рекомендуется проводить у пациентов с положительной динамикой или стабилизацией опухолевого процесса (общее количество до 4-х циклов).
Коррекция режима дозирования (п/к и в/в)
При непереносимости препарата следует уменьшить его дозу или прекратить лечение до исчезновения токсических явлений.
Пациенты с нарушением функции почек
Не проводились исследования е целью оценки фармакокинетики, безопасности и переносимости препарата у пациентов с нарушением функции почек. Пациенты с нарушением функции почек должны находиться под постоянным наблюдением. Метаболизм и экскреция других препаратов может меняться при одновременном их применении с препаратом Пролейкин.
Пациенты с нарушением функции печени
Не проводились исследования для оценки фармакокинетики, эффективности и переносимости препарата у пациентов с нарушением функции печени. Применение препарата Пролейкин может привести к преходящему увеличению активности «печеночных» трансаминаз, увеличению концентрации билирубина, креатинина и мочевой кислоты в плазме крови. Пациенты с нарушением функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.
Применение у пациентов пожилого возраста (> 65 нет)
Не проводились клинические исследования е целью оценки эффективности и переносимости препарата Пролейкин у пациентов пожилого возраста. Рекомендуется с осторожностью применять препарат Пролейкин у пожилых пациентов, так как вероятность развития нарушений функции почек и печени увеличивается е возрастом.
Дети и подростки (до 18 лет)
Безопасность и эффективность применения препарата Пролейкин при лечении детей и подростков окончательно нс установлена.
Приготовление раствора препарата
Содержимое флакона растворяют в 1.2 мл воды для инъекций, при этом следует направлять воду но стенке флакона, чтобы избежать ценообразования. Содержимое флакона следует перемешивать аккуратно, выполняя круговые движения флаконом, до полного растворения лиофилизата.
Запрещается встряхивать флакон.
Полученный раствор представляет собой бесцветную прозрачную жидкость с уровнем
pH 7,5 (в пределах от 7,2 до 7,8). Препарат готов для п/к введения или может быть в дальнейшем разведен для приготовления инфузионного раствора.
Приготовленный раствор (полученный при растворении содержимого флакона в 1,2 мл воды для инъекций) устойчив в течение 48 часов при хранении в холодильной камере и при комнатной температуре (от 2°С до 30°С). В связи с тем, что продукт нс содержит консервантов. раствор рекомендуется использовать непосредственно после приготовления.
Для приготовления инфузионного раствора суточную дозу приготовленного раствора препарата Пролейкин разводят в 500 мл 5% раствора декстрозы, содержащем
0,1% человеческого альбумина. Полученный раствор вводится инфузионно в течение 24 часов.
Добавление человеческого альбумина, который необходим для сохранения биологической активности препарата, к раствору декстрозы следует проводить до добавления в него раствора препарата Пролейкин.
Перед введением приготовленный раствор должен быть доведен до комнатной температуры и визуально проверен на отсутствие механических включений и изменение цвета. Раствор может иметь желтоватый опенок.
Приготовленный раствор предназначен только для однократного применения (не содержит консервантов). Любой неиспользованный раствор или вскрытый флакон должен быть утилизирован в соответствии с требованиями по обращению с биологически опасными препаратами.
Для в/в введения препарата Пролейкин не следует использовать инфузионные системы со встроенными фильтрами.
Приготовление раствора дли болюсного введения
Необходимую дозу раствора препарата Пролейкин, приготовленного с помощью стерильной воды для инъекций, разводят в 50 мл 5% стерильного раствора декстрозы. Полученный раствор следует вводить через 15 мин после приготовления.
Противопоказано использование бактериостатической воды для инъекций или
0,9% раствора хлорида натрия с целью приготовления или разведения готового раствора препарата Пролейкин в связи с усилением агрегации. Препарат Пролейкин нельзя вводить через общую систему с другими препаратами.
Побочные действия:
Со стороны ССС: снижение АД, повышение АД, аритмогенное действие, синусовая тахикардия, стенокардия, инфаркт миокарда.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, нарушения вкуса, дисфагия, снижение аппетита, гастрит, диарея, стоматит, гипербилирубинемия, повышение активности «печеночных» трансаминаз и ЩФ, асцит, гепатомегалия.
Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, диспноэ, тахипноэ, пневмоторакс.
Со стороны нервной системы: тревожность, сонливость, депрессия, галлюцинации, головокружение, парестезии, обморочные состояния, нарушение речи, судороги, нарушение памяти, спутанность сознания, кома.
Со стороны мочевыводящей системы: дизурия, олигурия, анурия, повышение концентрации мочевины, гиперкреатининемия, гематурия, протеинурия, периферические отеки, отечный синдром.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, артриты.
Аллергические реакции: кожная сыпь (в т.ч. эритематозная), конъюнктивит.
Лабораторные показатели: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лейкоцитоз, эозинофилия, гипергликемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипокоагуляция.
Прочие: гиперемия кожи, нарушение зрения, алопеция, увеличение массы тела; лихорадка, флебит; серозиты за счет гиперпродукции жидкости в серозные полости.
Лекарственное взаимодействие:
Одновременное назначение препаратов с нейротоксическим, гепатотоксическим, нефротоксическим, миелотоксическим или кардиотоксическим действием может приводить к усилению токсического действия Пролейкина на данные органы и системы.
При одновременном применении ГКС возможно уменьшение активности Пролейкина.
Антигипертензивные препараты, включая бета-адреноблокаторы усиливают гипотензивное действие Пролейкина.
Применение рентгеноконтрастных средств по окончании курса терапии Пролейкином может привести к возобновлению токсических явлений, отмеченных в процессе применения препарата. Чаще подобные состояния наблюдаются в течение 2 недель после введения последней дозы препарата, однако возможность развития сохраняется в течение нескольких месяцев после окончания терапии.
У пациентов, получающих комбинированные режимы высоких доз Пролейкина и противоопухолевых препаратов (в частности дакарбазина, цисплатина, тамоксифена и интерферона альфа) отмечались реакции гиперчувствительности.
При совместном применении Пролейкина (в виде в/в инфузии) и интерферона альфа возможно увеличение риска развития тяжелого рабдомиолиза и повреждения миокарда, включая инфаркт миокарда, миокардит и желудочковую гипокинезию.
При совместном применении Пролейкина и интерферона альфа возможно обострение или проявление аутоиммунных и воспалительных заболеваний.
Фармацевтическое взаимодействие
Нарушение процедуры приготовления раствора и его разведения может привести к уменьшению биологической активности препарата и/или образованию биологически неактивного протеина. В процессе приготовления раствора следует избегать применения бактериостатической воды для инъекций или 0.9% раствора натрия хлорида (данные растворы способствуют агрегации субстанции).
Не следует смешивать Пролейкин с другими лекарственными веществами.
Условия хранения:
При температуре от 2°С до 8°С.
Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок годности: 2 года
Не использовать по истечении указанного срока годности.
Условия отпуска из аптек: По рецепту
Производитель: Байер ХелсКэр Фармасьютикалз Инк, США
