Торговое название препарата: Подагрум (Podagrum)
Международное непатентованное наименование: Фебуксостат (Febuxostat)
Лекарственная форма: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Действующее вещество: Фебуксостат
Фармакотерапевтическая группа: Противоподагрическое средство – ксантиноксидазы ингибитор
Фармакологические свойства:
Селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы, производное 2-арилтиазола.
Фермент ксантиноксидаза катализирует две стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты.
В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной форм) происходит снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Константа ингибирования in vitro составляет менее 1 нМ.
В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза, оротат-фосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пурин-нуклеозидфосфорилаза.
Применение фебуксостата приводит к более эффективному снижению концентрации мочевой кислоты и поддержанию ее уровня в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом.
Клинически значимых различий в степени снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению со здоровыми добровольцами не отмечено (снижение концентрации мочевой кислоты в группе пациентов с нормальной функцией почек составляет 58%, в группе с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести — 55%).
При применении фебуксостата для профилактики и лечения синдрома распада опухоли наблюдалось более интенсивное и быстрое снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом.
Фармакокинетика
После приема внутрь фебуксостат быстро и почти полностью (не менее 84% от принятой дозы) всасывается из ЖКТ. При многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг или однократном в дозе 120 мг одновременно с приемом жирной пищи Cmax фебуксостата в плазме крови снижалась соответственно на 49% и 38%, a AUC — на 18% и 16%. Однако это не оказало влияния на клиническую эффективность снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг), в связи с этим фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи.
Cmax достигается через 1.0-1.5 ч после однократного или многократного приема внутрь и составляет 2.8-3.2 мкг/мл при приеме в дозе 80 мг и 5-5.3 мкг/мл при приеме в дозе 120 мг. При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозах 10- 240 мг 1 раз в сутки кумуляции не отмечалось
У здоровых добровольцев при однократном или многократном приеме внутрь фебуксостата Cmax и AUC возрастают линейно с увеличением дозы в диапазоне от 10 мг до 120 мг, а в диапазоне доз от 120 мг до 300 мг отмечается увеличение AUC в большей степени, чем пропорциональное дозе.
Кажущийся Vd в равновесном состоянии варьирует от 29 л до 75 л после приема внутрь 10-300 мг фебуксостата. Степень связывания с белками плазмы (главным образом, с альбумином) достигает 99.2%, и не изменяется при увеличении дозы с 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов степень связывания с белками плазмы варьирует от 82% до 91%.
Фебуксостат метаболизируется путем конъюгации с участием УДФ-ГТ и окисления с участием ферментов системы цитохрома Р450. Было выделено 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита, из которых 3 обнаруживаются в плазме крови человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что окисленные метаболиты образуются преимущественно под воздействием изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под воздействием изоферментов УГТ 1А1, УГТ 1А8 и УГТ 1А9.
Фебуксостат и его метаболиты выводятся из организма через кишечник и почками.
После приема внутрь фебуксостата, меченого радиоизотопом 14С в дозе 80 мг, приблизительно 49% выделяется почками: в неизмененном виде — около 3%, в виде ацилглюкуронида — 30%, в виде окисленных метаболитов и их конъюгатов — 13%, в виде других метаболитов — 3%. Приблизительно 45% фебуксостата выводится через кишечник: в виде неизмененного вещества — 12%, ацилглюкуронида — 1%, окисленных метаболитов и их конъюгатов — 25%, других метаболитов — 7%.
Кажущийся T1/2 составляет 5-8 ч.
Показания к применению:
Лечение хронической гиперурикемии при состояниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (при наличии тофусов и/или подагрического артрита, в т.ч. в анамнезе). Профилактика и лечение гиперурикемии у взрослых пациентов при проведении цитотоксической химиотерапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого (только для дозировки 120 мг).
Препарат Подагрум предназначен для применения у взрослых.
Противопоказания:
— Повышенная чувствительность к фебуксостату и/или любому из вспомогательных веществ;
— печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести класс С по шкале Чайлд-Пью (10-15 баллов);
— почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <30 мл/мин);
— детский возраст до 18 лет;
— беременность и период грудного вскармливания;
— наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
С учетом механизма действия фебуксостата, основанного на ингибировании ксантиноксидазы, одновременное применение не рекомендуется с меркаптопурином, азатиоприном. Ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может приводить к повышению концентрации меркаптопурина, азатиоприна в плазме крови и усилению их токсического действия.
Нельзя исключить потенциального взаимодействия фебуксостата с одновременно применяемыми цитотоксическими химиопрепаратами.
По данным in vitro фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2C8. При одновременном применении фебуксостата и росиглитазона (или других субстратов изофермента CYP2C8) коррекции дозы не требуется.
Одновременное применение фебуксостата и напроксена или других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым повышением частоты возникновения побочных явлений. Коррекции дозы при одновременном применении фебуксостата и напроксена не требуется
При одновременном применении фебуксостата с сильными индукторами глюкуронизации возможно усиление его метаболизма и снижение эффективности. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение Сmax фебуксостата.
Дезипрамин/субстраты изофермента CYP2D6
По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. При одновременном применении фебуксостата и субстратов изофермента CYP2D6 коррекции дозы не требуется.
При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечается снижение всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 час) и уменьшение Сmax на 32%, однако AUC фебуксостата существенно не изменяется. Таким образом, фебуксостат можно принимать одновременно с антацидами.
Способ применения и дозы:
Внутрь, один раз в сутки, независимо от приема пищи.
Подагра
Рекомендованная начальная доза препарата ПОДАГРУМ составляет 80 мг один раз в сутки внутрь независимо от приема пищи. В случае, если концентрация мочевой кислоты в плазме крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) через 2-4 недели, доза препарата может быть увеличена до 120 мг 1 раз в сутки. Снижение концентрации мочевой кислоты в плазме крови на фоне применения препарата ПОДАГРУМ происходит достаточно быстро, в связи с чем контроль концентрации мочевой кислоты можно проводить через две недели от начала приема препарата. Целью лечения является снижение и поддержание концентрации мочевой кислоты в плазме крови менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).
Профилактика развития острых приступов подагры рекомендуется в течение не менее 6 месяцев.
Синдром распада опухоли
Рекомендованная доза составляет 120 мг фебуксостата один раз в сутки независимо от приема пищи. Препарат Подагрум следует начинать принимать за два дня до начала цитотоксической химиотерапии. Длительность применения препарата Подагрум должна составлять не менее 7 дней. Однако продолжительность терапии может быть увеличена до 9 дней в зависимости от длительности курса химиотерапии и клинической оценки.
Пожилые пациенты
Коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Исследования эффективности и безопасности применения фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс C по шкале Чайлд-Пью (10- 15 баллов)) не проводились, в связи с чем применение препарата у таких пациентов противопоказано.
Подагра
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс A по шкале Чайлд-Пью (5-6 баллов)) рекомендованная доза препарата составляет 80 мг 1 раз в сутки. Опыт применения препарата при печеночной недостаточности средней степени тяжести ограничен.
Синдром распада опухоли
Пациентам, принимавшим участие в исследовании Florence коррекции дозы фебуксостата в зависимости от функции печени не требовалось (в исследование не включались пациенты с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести).
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина < 30 мл/мин) эффективность и безопасность препарата изучены недостаточно, в связи с чем применение препарата у таких пациентов противопоказано.
Особые указания:
С осторожностью применять при следующих заболеваниях и состояниях: почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК менее 30 мл/мин) (эффективность и безопасность изучены недостаточно); печеночная недостаточность; серьезные аллергические реакции (реакции гиперчувствительности) в анамнезе; ИБС; застойная сердечная недостаточность; заболевания щитовидной железы; одновременное применение с меркаптопурином/азатиоприном (возможно повышение концентрации данных веществ в плазме крови и усиление их токсичности); состояния после трансплантации органов (опыт применения фебуксостата ограничен); синдром Леша-Нихена (опыт применения фебуксостата ограничен).
Применение фебуксостата следует начинать только после купирования острого приступа подагры. Применение фебукостата может спровоцировать развитие острого приступа подагры за счет высвобождения уратов из тканевых депо и последующего повышения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Для профилактики приступов подагры рекомендуется одновременное применение НПВП или колхицина в течение не менее 6 месяцев.
Одновременное применение с меркаптопурином, азатиоприном не рекомендуется. В случае необходимости одновременного применения для снижения токсического действия на систему кроветворения рекомендуется уменьшение дозы меркаптопурина/ азатиоприна и тщательное медицинское наблюдение.
Пациенты должны быть проинформированы о возможных признаках и симптомах аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), и должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития симптомов аллергических реакций/реакций гиперчувствительности.
В случае возникновения тяжелых аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, необходимо немедленно прекратить применение фебуксостата (более ранняя отмена ассоциирована с лучшим прогнозом). Если у пациента ранее отмечались тяжелые аллергические реакции или реакции гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, острые анафилактические реакции/шок, повторное применение препарата не рекомендуется.
У пациентов, находящихся на цитостатической терапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до выраженного (с клиническими проявлениями со стороны сердца), фебуксостат следует применять под соответствующим наблюдением.
В начале применения фебуксостата и периодически при наличии клинических проявлений рекомендуется контролировать функцию печени.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
При применении фебуксостата возможно появление сонливости, головокружения, парестезии и нечеткости зрения, и, как следствие, снижение реакции и способности к концентрации внимания, поэтому в период лечения следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Побочные действия:
Наиболее частыми нежелательными реакциями (HP) у пациентов с подагрой при применении фебуксостата по результатам клинических исследований (4072 пациентов, принимавших фебуксостат в дозе от 10 мг до 300 мг) и по данным пострегистрационного наблюдения являлись: приступ подагры, нарушение функции печени, диарея, тошнота, головная боль, кожная сыпь и отеки. В большинстве случаев указанные HP характеризовались легкой или средней степенью тяжести. В период пострегистрационного наблюдения были зарегистрированы редкие случаи развития серьезных HP гиперчувствительности на фебуксостат, сопровождающиеся в отдельных случаях системными симптомами. Возможные HP приведены ниже в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения по нисходящей частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна.
Частота HP основана на данных клинических исследований и пострегистрационного опыта применения у пациентов с подагрой.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко – панцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз.
Нарушения со стороны иммунной системы: редко – анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности к препарату.
Нарушения со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – головокружение, парестезия, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипостезия. гипосмия (ослабление обоняния).
Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто – повышение концентрации тиреотропного гормона в плазме крови.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто – приступы подагры; нечасто – сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела; редко – снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия.
Нарушения со стороны психики: нечасто – снижение либидо, бессонница; редко – нервозность.
Нарушения со стороны органа зрения: редко – нечеткость зрения.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко – шум в ушах.
Нарушения со стороны сердца: нечасто – фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, изменения на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса , синусовая тахикардия.
Нарушения со стороны сосудов: нечасто – повышение артериального давления, «приливы» крови к лицу, ощущение жара, геморрагии.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – диарея, тошнота; нечасто – боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспептические явления, запор, учащенный стул, метеоризм, дискомфорт в животе; редко – панкреатит, язвенный стоматит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – нарушение функции печени; нечасто – холелитиаз; редко – гепатит, желтуха, поражение печени.
Нарушения со стороны кожных покровов и подкожных тканей: часто – сыпь (включая различные виды сыпи, упомянутые ниже с более низкой частотой); нечасто – дерматит, крапивница, кожный зуд, изменение цвета кожи, кожные поражения, петехии, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь; редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, тяжелые формы генерализованной сыпи, эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулярная сыпь, пустулярная сыпь, зудящая сыпь, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь, алопеция, гипергидроз.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто – артралгия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, спазм мышц, мышечное напряжение, бурсит; редко – рабдомиолиз, скованность суставов, скованность мышц.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия; редко тубулоинтерстициальный нефрит, императивные позывы на мочеиспускание.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто – эректильная дисфункция.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – отеки; нечасто – повышенная утомляемость, боль в грудной клетке, чувство дискомфорта в области грудной клетки; редко – жажда.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: нечасто – повышение активности амилазы в плазме крови, снижение количества тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов, снижение количества лимфоцитов, повышение концентрации креатина и креатинина в плазме крови, снижение гемоглобина, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации холестерина в плазме крови, снижение гематокрита, повышение активности лактатдегидрогеназы в плазме крови, повышение содержания калия в плазме крови; редко – повышение концентрации глюкозы в плазме крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови, повышение концентрации креатинфосфокиназы в плазме крови.
Передозировка:
При передозировке препарата показана симптоматическая и поддерживающая терапия.
Условия хранения:
При температуре не выше 25°C. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности: 2 года
Условия отпуска из аптек: По рецепту
Производитель: Фармлэнд, Беларусь (4810368015921, 4810368015914)
