Торговое название препарата: Невирапин (Nevirapine), Невирапин-ТЛ
Международное непатентованное наименование: Невирапин (Nevirapine)
Лекарственная форма: Таблетки
Действующее вещество: Невирапин (Nevirapine)
Фармакотерапевтическая группа: противовирусное [ВИЧ] средство
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика
Невирапин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1). Невирапин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы, вызывая разрушение активного центра этого фермента. Невирапин не конкурирует с матричными трифосфатами или нуклеозидтрифосфатами. Невирапин не оказывает значимого ингибирующего эффекта на обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразы клеток эукариот (таких как ДНК-полимеразы человека α, β, γ или σ).
Невирапин не следует использовать в качестве монотерапии для лечения ВИЧ-инфекции или добавлять в качестве единственного препарата к существующей терапии вследствие быстрого развития устойчивости вируса, что характерно и для всех других ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.
При выборе антиретровирусных препаратов, которые предполагается использовать в комбинации с невирапином, следует учитывать возможность развития перекрестной устойчивости.
В случае отмены антиретровирусного режима терапии, содержащего невирапин, необходимо иметь в виду длительный период полувыведения этого препарата. Если одновременно прекращается применение антиретровирусных средств с более короткими, чем у невирапина, периодами полувыведения, то вследствие низкой концентрации невирапина, сохраняющейся в течение недели или более, может развиться устойчивость к ВИЧ.
Фармакокинетика
Всасывание
Невирапин хорошо (>90%) всасывается после приема внутрь как у здоровых добровольцев, так и у взрослых пациентов с ВИЧ-1 инфекцией. Абсолютная биодоступность после применения однократной дозы 50 мг невирапина составляет 93±9%. Максимальная концентрация невирапина (Сmax) в плазме после однократного приема препарата в дозе 200 мг достигалась через 4 часа и составляла 2±0,4 мкг/мл (7,5 мкМ). После приема многократных доз максимальная концентрация (Сmax) невирапина увеличивалась линейно в диапазоне доз от 200 до 400 мг/день. В равновесном состоянии Сmax составляет 5,74 мкг/мл, Cmin составляет 3,73 мкг/мл при AUC – 109 ч*мкг/мл, что соответствует равновесной концентрации 4,5±1,9 мкг/мл у пациентов, получающих 200 мг невирапина два раза в день.
Распределение
Невирапин обладает высокой липофильностью и практически не ионизируется при физиологическом значении pH. После внутривенного введения здоровым взрослым добровольцам равновесный объем распределения невирапина (VdSS) составлял 1,21±0,09 л/кг, что указывает на широкое распределение препарата в организме человека.
Невирапин хорошо проникает через плацентарный барьер и определяется в грудном молоке. Связывание невирапина с белками плазмы крови составляет около 60%, его концентрация в плазме варьирует от 1 до 10 мкг/мл. Концентрация невирапина в спинномозговой жидкости у человека составляет 45% (±5%) от плазменной; это соотношение примерно соответствует фракции препарата, не связанной с белками плазмы.
Метаболизм и экскреция.
В исследованиях in vivo и in vitro было показано, что невирапин подвергается интенсивной биотрансформации с участием изоферментов цитохрома Р450 (окислительный метаболизм) до нескольких гидроксилированных метаболитов. Предполагается, что окислительный метаболизм невирапина опосредуется изоферментами цитохрома Р450 из семейства изоферментов CYP3A, другие изоферменты могут играть дополнительную роль. По результатам фармакокинетического исследования баланса массы/выведения (в равновесном состоянии при приеме 200 мг два раза в день с последующим назначением 50 мг 14С-невирапина) примерно 91,4±10,5% меченной изотопом дозы препарата определялось в моче (81,3±11,1%), указывая на преобладающее значение почечной экскреции в сравнении с экскрецией через кишечник (10,1±1,5%).
Более 80% 14С-невирапина, определяемого в моче, составляли конъюгаты глюкуронида и гидроксилированных метаболитов. Таким образом, метаболизм посредством цитохрома Р450, конъюгация с глюкуронидом и выведение с мочой являются первичным путем биотрансформации и выведения невирапина у человека. Только небольшая доля, менее 5%, 14С-невирапина в моче (соответствовавшая <3% от общей дозы) выводилась в неизменном состоянии.
Невирапин является индуктором изоферментов цитохрома Р450 в печени. Фармакокинетика аутоиндукции невирапина при его пероральном приеме в виде однократной дозы с последующим двух-четырех недельным приемом дозы 200-400 мг/день характеризуется увеличением клиренса в 1,5-2 раза.
Аутоиндукция также приводит к соответствующему снижению в терминальной фазе периода полувыведения невирапина из плазмы: примерно от 45 часов (однократный прием) до примерно 25-30 часов (после многократного приема препарата в дозах 200-400 мг/день).
Недостаточность функции почек
Почечная недостаточность (легкой – клиренс креатинина 50-80 мл/мин, средней – клиренс креатинина 30-50 мл/мин или тяжелой степени тяжести – клиренс креатинина менее 30 мл/мин) не приводит к достоверным изменениям фармакокинетики невирапина. Однако, у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа, отмечалось уменьшение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 43,5 % и накопление гидроксилированных метаболитов невирапина в плазме. Взрослым пациентам рекомендуется вспомогательная терапия невирапином с применением после каждого сеанса диализа дополнительной дозы, составляющей 200 мг, которая компенсирует влияние диализа на клиренс препарата.
Недостаточность функции печени
Невирапин противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести следует соблюдать осторожность (класс А и В по классификации Чайлд-Пью).
Пол, возраст
Клиренс невирапина у женщин на 13,8% меньше, чем у мужчин. Это различие не считается клинически значимым. Масса тела и индекс массы тела (ИМТ) не влияет на клиренс невирапина. Фармакокинетика невирапина у ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов не меняется с возрастом (в диапазоне 19-86 лет). Специальные исследования применения невирапина пациентами старше 65 лет не проводились.
Дети
Клиренс невирапина увеличивается с увеличением возраста, что соответствует увеличению площади поверхности тела. Доза невирапина 150 мг/м² два раза в день (после начального двухнедельного вводного периода приема дозы 150 мг/м² ежедневно) обеспечивала средние геометрические значения минимальной концентрации невирапина в пределах 4-6 мкг/мл (что совпадает с данными у взрослых). Расчет площади поверхности тела производится по формуле Мостеллера.
Показания к применению:
Лечение ВИЧ-1 инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии.
Для предупреждения передачи ВИЧ-1 от матери к ребенку, у женщин, которые не получают антиретровирусную терапию в период родов, невирапин показан и может применяться у матери в качестве монотерапии, в виде однократной дозы, принимаемой внутрь во время родов.
Противопоказания:
Гиперчувствительность к активному компоненту или любому другому компоненту препарата.
Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Невирапин не следует повторно назначать пациентам, у которых ранее, в ходе терапии невирапином потребовалась его отмена вследствие выраженной сыпи, реакций гиперчувствительности или развития клинически выраженного гепатита, вызванного приемом препарата.
Тяжелые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) или случаи исходного увеличения активности аспартатаминотрансферазы (ACT) или аланинаминотрансферазы (АЛТ), более чем в 5 раз превышающих верхнюю границу нормы, до тех пор, пока активность АСТ/АЛТ не снизится устойчиво до уровня менее чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы.
Невирапин не следует повторно назначать пациентам, у которых ранее отмечалось повышение активности ACT или АЛТ до уровня, более чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы, или пациентам, у которых после повторного применения невирапина отмечалось возобновление нарушений функции печени.
Во время приема невирапина не должны применяться растительные препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), вследствие риска снижения концентрации невирапина в плазме и уменьшения его клинического эффекта.
Невирапин не рекомендуется применять с эфавирензом, рифампицином, кетоконазолом, делавирдином, этравирином, рилпивирином, элвитегравиром (совместно с кобицистатом), боцепревиром, а также с фосампренавиром, саквинавиром, атазанавиром (в случае, когда они не применяются совместно с низкой дозой ритонавира).
Детский возраст до 16 лет, вес менее 50 кг или площадь поверхности тела менее 1,25 квадратного метра (для данной лекарственной формы).
С осторожностью
Нарушение функции печени легкой и средней степени тяжести (класса А и В по классификации Чайлд-Пью); одновременное применение с телапревиром, рифабутином, варфарином, метадоном, лопинавиром/ритонавиром, клариторомицином, флуконазолом, итраконазолом, этинилэстадиолом, индинавиром.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
У женщин, принимающих невирапин, не следует применять пероральные противозачаточные средства и другие гормональные методы в качестве единственного метода контрацепции, так как невирапин может снижать их концентрацию в плазме. По этой причине рекомендуется применение барьерных методов контрацепции. Кроме того, в случае применения гормональной терапии в постменопаузальный период во время лечения невирапином необходим контроль терапевтического эффекта гормональной терапии.
Установлена безопасность и эффективность невирапина, используемого в целях предотвращения трансмиссии ВИЧ-1 от матери к ребенку, при применении препарата однократно 200 мг внутрь матерью во время родов.
Данные, полученные у беременных женщин во время I, II, III-го триместров (в соответствии с данными US Antiretroviral Pregnancy Registry), указывают на отсутствие нарушений развития плода или токсичности в отношении эмбриона/плода.
Специальных и хорошо контролируемых исследований лечения у ВИЧ-1-инфицированных беременных женщин до сих пор не проводилось.
Невирапин должен применяться во время беременности только в тех случаях, когда возможная польза превосходит потенциальный риск для плода.
Применение при беременности.
В исследованиях показано, что во время родов у ВИЧ-1-инфицированных женщин период полувыведения невирапина, после однократного приема внутрь в дозе 200 мг, удлиняется (до 60-70 часов), а клиренс в значительной степени варьирует (2,1±1,5 л/ч), что зависит от степени физиологического стресса во время родов. Невирапин быстро проникает через плацентарный барьер. Концентрация невирапина в крови пупочного канатика после приема матерью дозы препарата, составлявшей 200 мг, превышала 100 нг/мл, а соотношение концентраций в крови пупочного канатика и в крови матери составляло 0,84±0,19.
Период грудного вскармливания.
ВИЧ-инфицированные матери не должны кормить грудью новорожденных детей во избежание риска постнатальной передачи ВИЧ. Невирапин свободно проникает через плаценту и обнаруживается в грудном молоке, поэтому женщины, принимающие невирапин, должны прекратить грудное вскармливание.
Фертильность.
В исследованиях по репродуктивной токсикологии на животных, наблюдалось снижение фертильности у крыс.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Невирапин является индуктором изоферментов цитохрома Р450 печени (CYP3A, CYP2B) и может приводить к снижению концентраций в плазме других одновременно применяющихся лекарственных препаратов, которые интенсивно метаболизируются изоферментами CYP3A или CYP2B. Поэтому, если у пациента, которому ранее был подобран режим дозирования какого-либо препарата, метаболизирующегося с помощью изофермента CYP3A или CYB2B, начинается лечение невирапином, может возникнуть необходимость в коррекции дозы этого препарата. Максимальная индукция наблюдается в течение 2-4 недель после начала терапии.
При одновременном назначении с невирапином концентрации в плазме лекарственных препаратов, которые метаболизируются также посредством цитохрома Р450, могут снижаться.
Прием пищи, антацидов или лекарственных средств, в составе которых имеется щелочной буфер, не влияют на абсорбцию невирапина.
Данные о взаимодействии представлены в виде геометрического среднего значения с 90% доверительным интервалом, независимо от времени получения этих данных. НО = не определялось, ↑ = повышенный, ↓ = сниженный, ↔ = нет воздействия.
| Лекарственные средства | Взаимодействия | Рекомендации по назначению |
| Противоинфекционные | ||
| Антиретровирусные препараты | ||
| НИОТ (Нуклеозидные аналоги ингибиторов обратной транскриптазы) | ||
| Диданозин 100-150 мг 2 р/день | Диданозин AUC ↔ 1,08 (0,92-1,27) Cmin диданозина не определима (НО) Сmax диданозина ↔ 0,98 (0,79-1,21) |
Невирапин и диданозин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы |
| Эмтрицитабин | Эмтрицитабин не является ингибитором фермента CYP450 у человека | Невирапин и эмтрицитабин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы |
| Абакавир | Абакавир не угнетает изоформы цитохрома Р450 в микросомах печени человека | Невирапин и абакавир могут быть назначены одновременно без коррекции дозы |
| Ламивудин 150 мг 2 р/день | Изменений кажущегося клиренса и объема распределения ламивудина не происходит | Невирапин и ламивудин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы |
| Ставудин 30/40 мг 2 р/день | Ставудин AUC ↔ 0,96 (0,89-1,03) Cmin ставудина, НО Сmax ставудина ↔ 0,94 (0,86-1,03) Невирапин: в сравнении с ретроспективными данными контроля уровня остаются неизменными |
Невирапин и ставудин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы |
| Тенофовир 300 мг ежедневно | При одновременном назначении с невирапином уровни тенофовира в плазме остаются неизменными. | Невирапин и тенофовир могут быть назначены одновременно без коррекции дозы |
| Зидовудин 100-200 мг 3 р/день | Зидовудин AUC ↓ 0,72 (0,60-0,96) Cmin зидовудина, НО Сmax зидовудина ↓ 0,70 (0,49-1,04) Невирапин: зидовудин не оказывает влияния на его фармакокинетику |
Невирапин и зидовудин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы. На фоне приема зидовудина часто развивается гранулоцитопения, поэтому у таких пациентов следует проводить тщательный контроль гематологических показателей. |
| ННИОТ (Ненуклеозидные аналоги ингибиторов обратной транскриптазы) | ||
| Эфавиренз 600 мг ежедневно | Эфавиренз AUC ↓ 0,72 (0,66-0,86) Cmin эфавиренза ↓ 0,68 (0,65-0,81) Сmax эфавиренза ↓ 0,88 (0,77-1,01) |
Одновременное назначение эфавиренза и невирапина не рекомендуется в связи с усилением токсических эффектов и отсутствием улучшения эффективности по сравнению с назначением только ННИОТ. |
| Делавирдин | Взаимодействие не изучалось. | Одновременное назначение невирапина и ННИОТ не рекомендуется |
| Этравирин | Одновременный прием этравирина и невирапина может вызывать значительное снижение в плазме концентраций этравирина и потерю его терапевтического эффекта. | Одновременное назначение невирапина и ННИОТ не рекомендуется |
| Рилпивирин | Взаимодействие не изучалось. | Одновременное назначение невирапина и ННИОТ не рекомендуется |
| ИП (Ингибиторы протеаз) | ||
| Атазанавир /ритонавир 300/100 мг ежедневно 400/100 мг ежедневно |
Атазанавир/ритонавир 300/100 мг: Атазанавир/ритонавир AUC ↓ 0,58 (0,48-0,71) Cmin ↓ 0,28 (0,20-0,40) Сmax ↓ 0,72 (0,60-0,86) Атазанавир/ритонавир 400/100 мг: Атазанавир/ритонавир AUC ↓ 0,81 (0,65-1,02) Cmin ↓ 0,41 (0,27-0,60) Сmax ↔ 1,02 (0,85-1,24) (в сравнении с 300/100 мг без невирапина) Невирапин AUC ↑ 1,25 (1,17-1,34) Cmin ↑ 1,32 (1,22-1,43) Сmax ↑ 1,17(1,09-1,25) |
Одновременное назначение атазанавира/ритонавира и невирапина не рекомендуется. |
| Дарунавир /ритонавир 400/100 мг 2 р/день | Дарунавир AUC ↑ 1,24 (0,97-1,57) Cmin ↔ 1,02 (0,79-1,32) Сmax ↑ 1,40 (1,14-1,73) Невирапин AUC ↑ 1,27 (1,12-1,44) Cmin ↑ 1,47(1,20-1,82) Сmax ↑ 1,18 (1,02-1,37) |
Дарунавир и невирапин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы |
| Фосампренавир 1,400 мг 2 р/день | Ампренавир AUC ↓ 0,67 (0,55-0,80) Cmin ↓ 0,65 (0,49-0,85) Сmax ↓ 0,75 (0,63-0,89) Невирапин AUC ↑ 1,29 (1,19-1,40) Cmin ↑ 1,34(1,21-1,49) Сmax ↑ 1,25 (1,14-1,37) |
Одновременное назначение фосампренавира и невирапина не рекомендуется, если фосампренавир назначается без ритонавира |
| Фосампренавир /ритонавир 700/100 мг 2 р/день | Ампренавир AUC ↔ 0,89 (0,77-1,03)
Cmin ↓ 0,81 (0,69-0,96) Сmax ↔ 0,97 (0.85-1,10) Невирапин AUC ↑ 1,14 (1,05-1,24) Cmin ↑ 1,22 (1,10-1,35) Сmax↑ 1,13 (1,03-1,24) |
Фосампренавир/ритонавир и невирапин могут назначаться одновременно без коррекции дозы. |
| Лопинавир /ритонавир (капсулы) 400/100 мг 2 р/день | Взрослые:
Лопинавир AUC ↓ 0,73 (0,53-0,98) Cmin ↓ 0,54 (0,28-0,74) Сmax ↓ 0,81 (0,62-0,95) |
При одновременном назначении с невирапином рекомендуется увеличение дозы лопинавира /ритонавира до 533/133 мг (4 капсулы) или 500/125 мг (5 таблеток по 100/25 мг каждая) два раза в день во время еды. При одновременном назначении с лопинавиром коррекции дозы невирапина не требуется. |
| Лопинавир /ритонавир (раствор для перорального приема) 300/75 мг/м² 2 р/день | Дети:
Лопинавир AUC ↓ 0,78 (0,56-1,09) Cmin ↓ 0,45 (0,25-0,82) Сmax ↓ 0,86 (0,64-1,16) |
При одновременном применении с невирапином у детей следует решить вопрос об увеличении дозы лопинавира /ритонавира до 300/75 мг/м² два раза в день, особенно если есть подозрения на снижение чувствительности к лопинавиру /ритонавиру. |
| Ритонавир 600 мг 2 р/день | Ритонавир AUC ↔ 0,92 (0,79-1,07) Cmin ↔ 0,93 (0,76-1,14) Сmax ↔ 0,93 (0,78-1,07) Невирапин: одновременное назначение ритонавира не ведет к каким-либо клинически значимым изменениям уровней невирапина в плазме. |
Невирапин и ритонавир можно назначать одновременно без коррекции дозы |
| Саквинавир /ритонавир | Имеющиеся ограниченные данные о применении мягких гелевых капсул саквинавира, усиленных ритонавиром, не свидетельствует о каком-либо клинически значимом взаимодействии саквинавира, усиленного ритонавиром, и невирапина | Саквинавир/ритонавир и невирапин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы. |
| Типранавир /ритонавир 500/200 мг 2 р/день | Никаких специальных исследований лекарственного взаимодействия не проводилось. Ограниченные данные, полученные в исследовании фазы IIа у пациентов, инфицированных ВИЧ, показали клинически не значимое 20% снижение Cmin типранавира. | Типранавир и невирапин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы. |
| Ингибиторы слияния/проникновения | ||
| Энфувиртид | В связи с особенностями путей метаболизма никаких клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между энфувиртидом и невирапином не ожидается. | Энфувиртид и невирапин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы. |
| Маравирок 300 мг ежедневно | Маравирок AUC ↔ 1,01 (0,6-1,55)
Cmin, НО Сmax ↔ 1,54 (0,94-2,52) по сравнению с ранее известными данными контроля. Концентрации невирапина не измерялись, никакого воздействия не ожидается. |
Маравирок и невирапин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы. |
| Ингибиторы интегразы | ||
| Элвитегравир /кобицистат | Взаимодействие не изучалось. Кобицистат, ингибитор цитохрома Р450 3А, выраженно угнетает печеночные ферменты, а также другие пути метаболизма. Поэтому при одновременном назначении вероятно изменение уровней в плазме кобицистата и невирапина. | Одновременное назначение невирапина и комбинации элвитегравира и кобицистата не рекомендуется. |
| Ралтегравир 400 мг 2 р/день | Нет доступных клинических данных. В связи с особенностями путей метаболизма ралтегравира никаких взаимодействий не ожидается. | Ралтегравир и невирапин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы. |
| Антибиотики | ||
| Кларитромицин 500 мг 2 р/день | Кларитромицин AUC ↓ 0,69 (0,62-0,76)
Cmin ↓ 0,44 (0,30-0,64) Сmax ↓ 0,77 (0,69-0,86) Метаболит кларитромицина 14-ОН AUC ↑ 1,42(1,16-1,73) Cmin ↔ (0,68-1,49) Сmax ↑ 1,47 (1,21-1,80) Невирапин AUC ↑ 1,26 Cmin ↑ 1,28 Сmax ↑ 1,24 По сравнению с имеющимися данными исторического контроля. |
Концентрации кларитромицина значительно снижались, концентрации метаболита 14-ОН значительно повышались. Поскольку действие активного метаболита кларитромицина на Mycobacterium avium-intracellulare complex было снижено, общая активность в отношении патогенов может изменяться. Следует рассмотреть применение альтернативных препаратов, таких как азитромицин. Рекомендуется проводить тщательный контроль изменений со стороны печени. |
| Рифабутин 150 или 300 мг ежедневно | Рифабутин AUC ↑ 1,17 (0,98-1,40)
Cmin ↔ 1,07 (0,84-1,37) Сmax ↑ 1,28 (1,09-1,51) Метаболит 25-O-дезацетилрифабутин AUC ↑ 1,24 (0,84-1,84) Cmin ↑ 1,22 (0,86-1,74) Сmax ↑ 1,29 (0,98-1,68) Сообщалось о клинически незначимом увеличении кажущегося клиренса невирапина (на 9%) по сравнению с известными ранее данными. |
Никакого значимого влияния на фармакокинетические параметры рифабутина и невирапина не наблюдалось. Рифабутин и невирапин могут назначаться одновременно без коррекции дозы. Однако, в связи с высокой межиндивидуальной вариабельностью, у некоторых пациентов может иметь место усиление действия рифабутина, что может привести к повышению риска развития токсических эффектов рифабутина. Поэтому при одновременном назначении следует проявлять осторожность. |
| Рифампицин 600 мг ежедневно | Рифампицин AUC↔ 1,11 (0,96-1,28)
Cmin, НО Сmax ↔ 1,06 (0,91-1,22) Невирапин AUC ↓ 0,42 Cmin ↓ 0,32 Сmax ↓ 0,50 по сравнению с известными ранее данными контроля. |
Одновременное назначение рифампицина и невирапина не рекомендуется. Для лечения пациентов с туберкулезной инфекцией следует рассмотреть применение рифабутина вместо рифампицина. |
| Противогрибковые препараты | ||
| Флуконазол 200 мг ежедневно | Флуконазол AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01)
Cmin ↔ 0,93 (0,86-1,01) Сmax ↔ 0,92 (0,85-0,99) Невирапин: воздействие: ↑ 100% по сравнению с ранее известными данными, когда назначался только один невирапин. |
Риск усиления действия невирапина. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. |
| Итраконазол 200 мг ежедневно | Итраконазол AUC ↓ 0,39
Cmin ↓ 0,13 Сmax ↓ 0,62 Невирапин: существенного отличия параметров фармакокинетики невирапина не было. |
При одновременном назначении этих двух препаратов следует рассматривать возможность увеличения дозы итраконазола. |
| Кетоконазол 400 мг ежедневно | Кетоконазол AUC ↓ 0,28 (0,20-0,40)
Cmin, НО Сmax ↓ 0,56 (0,42-0,73) Невирапин: уровни в плазме: ↑ 1,15-1,28 по сравнению с известными ранее данными контроля. |
Одновременное назначение кетоконазола и невирапина не рекомендуется. |
| Противовирусные препараты для лечения хронических гепатитов В и С | ||
| Адефовир | Результаты in vitro исследований показали слабый антагонизм невирапина и адефовира. Это не было подтверждено клиническими исследованиями, и снижения эффективности не ожидается. Адефовир не влияет на обычные изоформы CYP, которые, как известно, участвуют в метаболизме лекарственных средств у человека, и выводится почками. Клинически значимого лекарственного взаимодействия не ожидается. | Адефовир и невирапин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы. |
| Боцепревир | Боцепревир частично метаболизируется ферментом CYP3A4/5. Одновременное назначение с препаратами, которые активируют или угнетают изофермент CYP3A4/5, может увеличивать или уменьшать воздействие. Остаточные концентрации в плазме боцепревира снижались при введении ННИОТ с аналогичным путем метаболизма, как у невирапина. Клинический исход такого снижения остаточной концентрации боцепревира напрямую не изучался. | Одновременное назначение боцепревира и невирапина не рекомендуется. |
| Энтекавир | Энтекавир не является субстратом, индуктором или ингибитором цитохрома Р450. В связи с особенностями путей метаболизма энтекавира никаких клинически значимых взаимодействий не ожидается. | Энтекавир и невирапин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы. |
| Интерфероны (пегилированные интерфероны альфа 2а и альфа 2b) | Интерфероны не оказывают известных эффектов на CYP 3А4 или 2В6. Никаких клинически значимых взаимодействий не ожидается. | Интерфероны и невирапин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы. |
| Рибавирин | Рибавирин не угнетает цитохром Р450. В исследованиях токсичности рибавирин не вызывал индукцию печеночных ферментов. Никаких клинически значимых взаимодействий не ожидается. | Рибавирин и невирапин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы. |
| Телапревир | Телапрвеир метаболизируется в печени ферментом CYP3A и является субстратом Р-гликопротеина. В данном метаболизме могут участвовать и другие ферменты. Одновременное назначение телапревира и лекарственных препаратов, которые индуцируют CYP3A и/или Р-гликопротеин может снижать концентрации в плазме телапревира. Никаких исследований взаимодействия телапревира и невирапина не проводилось, однако, исследования взаимодействия ННИОТ с аналогичным невирапину путем метаболизма показали снижение уровня обоих препаратов. | При одновременном назначении телапревира и невирапина следует проявлять осторожность и иметь в виду возможность коррекции дозы телапревира. |
| Телбивудин | Телбивудин не является субстратом, индуктором или ингибитором цитохрома Р450. В связи с особенностями путей метаболизма телбивудина никаких клинически значимых взаимодействий не ожидается. | Телбивудин и невирапин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы. |
| Антациды | ||
| Циметидин | Циметидин: никакого значимого влияния на параметры фармакокинетики циметидина не наблюдалось. Невирапин Cmin ↑ 1,07 |
Циметидин и невирапин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы. |
| Антикоагулянты | ||
| Варфарин | Взаимодействие между антикоагулянтом варфарином и невирапином является комплексным; при этом существует вероятность как увеличения, так и снижения времени свертывания при их одновременном применении. | Требуется тщательный мониторинг уровней свертываемости. |
| Контрацептивные средства | ||
| Депо-медроксипрогестерона ацетат (ДМПА) 150 мг каждые 3 месяца | ДМПА AUC ↔
Cmin ↔ Сmax↔ Невирапин AUC ↑ 1,20 Cmax ↑ 1,20 |
При одновременном назначении невирапин не влияет на подавление овуляции, вызываемое ДМПА. ДМПА и невирапин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы. |
| Этинилэстадиол (ЭЭ) 0,035 мг | ЭЭ AUC ↓ 0,80 (0,67-0,97)
Cmin HO Сmax ↔ 0,94 (0,79-1,12) |
Оральные гормональные контрацептивы не должны использоваться как единственный метод контрацепции у женщин, принимающих невирапин. Безопасность и эффективность допустимых доз гормональных контрацептивов (оральных или других форм применения), помимо ДМПА, установлены не были. |
| Норэтиндрон (НЭТ) 1,0 мг в сутки | НЭТ AUC ↓ 0,81 (0,70-0,93)
Cmin HO Сmax ↓ 0,84 (0,73-0,97) |
|
| Анальгетики /опиоиды | ||
| Метадон, индивидуальное дозирование | Метадон AUC ↓ 0,40 (0,31-0,51)
Cmin, HO Сmax ↓ 0,58 (0,50-0,67) |
Пациенты, принимающие метадон, перед терапией невирапином должны находиться под контролем для выявления синдрома отмены, а доза метадона должна корректироваться соответствующим образом. |
| Препараты растительного происхождения | ||
| Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) | При одновременном применении растительного препарата зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) уровни невирапина в сыворотке могут снижаться. | Нельзя одновременно назначать растительные препараты зверобоя и невирапин. Если пациент уже принимает эти препараты, следует проверить концентрацию невирапина и, если возможно, уровень вирусной нагрузки, и прекратить применение препаратов, содержащих экстракт травы зверобоя. После их отмены концентрация невирапина может повышаться. Может потребоваться изменение дозы невирапина. После прекращения приема препаратов, содержащих экстракт травы зверобоя, индуцирующий эффект может сохраняться в течение, как минимум, 2 недель. |
Способ применения и дозы:
При приеме внутрь взрослым — 200 мг 1 раз/сут ежедневно в течение первых 14 дней (вводный период), затем дозу увеличивают до 200 мг 2 раза/сут ежедневно (в комбинации по крайней мере с 2 антиретровирусными препаратами).
Рекомендуемые дозы детям в возрасте от 2 мес до 8 лет — 4 мг/кг 1 раз/сут в течение первых 14 дней, затем по 7 мг/кг/сут 2 раза/сут; детям в возрасте 8 лет и старше — 4 мг/кг 1 раз/сут в течение первых 14 дней, затем по 4 мг/кг 2 раза/сут.
Максимальная суточная доза для пациентов любого возраста составляет 400 мг.
Пациентам, у которых во время 14-дневного вводного периода применения невирапина появилась сыпь, не следует проводить увеличение дозы до полного исчезновения сыпи.
Для профилактики передачи ВИЧ от матери к ребенку рекомендуется однократный прием во время родов в дозе 200 мг с последующим однократным пероральным введением новорожденному в течение 72 ч после рождения в дозе 2 мг/кг.
При умеренных изменениях показателей функционального состояния печени (за исключением ГГТ) прием невирапина следует прервать до тех пор, пока эти показатели не возвратятся к исходному уровню, затем невирапин применяют в дозе 200 мг/сут. Последующее увеличение дозы (по 200 мг 2 раза/сут) следует проводить с большой осторожностью после продолжительного периода наблюдения за пациентом. При повторном появлении изменений показателей печени лечение следует окончательно прекратить.
У пациентов, не получавших невирапин более 7 дней, лечение возобновляют, начиная с дозы 200 мг/сут в течение 14 дней, затем увеличивают дозу до 200 мг 2 раза/сут.
Особые указания:
В первые 8 недель лечения требуется особый контроль состояния пациента с целью быстрого выявления возможных тяжелых и угрожающих жизни кожных реакций (в т.ч. синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза), гепатита или почечной недостаточности.
Прием невирапина следует прервать, если у пациентов отмечается появление выраженной сыпи или сыпи в сочетании с лихорадкой, образованием везикул, поражениями полости рта, конъюнктивитом, отеком лица, миалгией или артралгией, общим недомоганием, а также при выраженных изменениях печеночных проб, эозинофилии, гранулоцитопении, гепатите, почечной недостаточности или появлении признаков нарушений функции других внутренних органов. В таких случаях невирапин повторно не применяют.
Нарушение режима дозирования в течение вводного периода повышает частоту развития кожных реакций.
При перерыве приема более 7 дней повторное применение следует начинать с вводного периода.
С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени или почек. Пациентам с нарушениями функции почек, находящимся на диализе, рекомендуется применение невирапина в дозе 200 мг дополнительно после каждой процедуры диализа. Это позволяет компенсировать влияние диализа на клиренс невирапина. У пациентов с КК≥20 мл/мин коррекция дозы не требуется.
В период лечения следует проводить динамический контроль функционального состояния печени, особенно в течение первых 6 мес. При увеличении значений АЛТ и АСТ в 2 раза следует более часто контролировать функции печени.
Если значения АЛТ и АСТ превышают верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, невирапин следует немедленно отменить. В случае снижения значений ферментов возможно повторное применение, которое начинают с 14-дневного вводного периода в режиме 200 мг/сут с последующим увеличением до 400 мг/сут. При повторных быстрых негативных изменениях показателей функции печени невирапин следует отменить.
Бессимптомное повышение ГГТ не является показанием для отмены невирапина.
При появлении клинических и лабораторных признаков гепатита (умеренные или выраженные изменения показателей функции печени кроме ГГТ) невирапин полностью отменяют и повторно не применяют.
Отдаленные эффекты невирапина в настоящее время неизвестны.
Прием невирапина не уменьшает риск передачи ВИЧ-1 при половом контакте.
При одновременном применении невирапина и гормональных контрацептивов следует контролировать эффективность последних.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В случае возникновения сонливости на фоне лечения, рекомендуется избегать потенциально опасных видов деятельности.
Побочные действия:
Дерматологические реакции: макуло-папулезная эритематозная кожная сыпь, иногда сопровождающаяся зудом (локализуется на туловище, лице или конечностях). В большинстве случаев сыпь отмечается в течение первых 28 дней.
Аллергические реакции: возможны лихорадка, артралгия, миалгия, лимфаденопатия, сопровождающиеся одним или несколькими из ниже перечисленных симптомов: гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения, нарушение функции почек и симптомы, свидетельствующие о поражении других внутренних органов; анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (в редких случаях приводившие к летальному исходу).
Со стороны пищеварительной системы: часто — повышение активности ГГТ; возможны — повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ и уровня общего билирубина, тошнота, рвота, диарея, боли в животе; в единичных случаях — желтуха, тяжелые гепатотоксические реакции.
Со стороны системы кроветворения: гранулоцитопения (чаще у детей).
Со стороны ЦНС: повышенная утомляемость, головная боль, сонливость.
Прочие: лихорадка, миалгия.
Передозировка:
Специфического антидота при передозировке невирапином нет. При передозировке невирапином (прием от 800 до 6000 мг в день в течение до 15 дней) наблюдались следующие симптомы: отёки, узловатая эритема, утомляемость, лихорадка, головная боль, бессонница, тошнота, инфильтраты, сыпь, головокружение, рвота, повышение активности «печеночных» трансаминаз и снижение массы тела.
Лечение: отмена препарата.
Условия хранения:
При температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности: 3 года.
Условия отпуска из аптек: По рецепту.
Производитель: Aurobindo Индия (8901175024148, 8901175022274); Технология лекарств Россия (4610006203150)
