Торговое название препарата: Неопакс (Neopax)
Международное непатентованное наименование: Иматиниб (Imatinib)
Лекарственная форма: Капсулы.
Действующее вещество: Иматиниб (Imatinib)
Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика:
Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr-ABL- тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson), на клеточном уровне, селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-ABL тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом.
Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом.
Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit рецептора.
Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и ABL-фрагмента тирозинкиназы. При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечалось достоверное увеличение общей выживаемости больных и выживаемости без признаков заболевания.
Адъювантная терапия иматинибом гастроинтестинальных стромальных опухолей в течение 1 года снижает риск развития рецидивов на 89 %, увеличивает выживаемость без признаков заболевания. Адъювантная терапия иматинибом гастроинтестинальных стромальных опухолей в течение 3 лет приводит к значительному увеличению общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования заболевания по сравнению с терапией в течение 1 года.
Фармакокинетика:
Всасывание. После приема внутрь биодоступность иматиниба составляет в среднем 98 %. В диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения площади под кривой «концентрация время» (AUC) от величины дозы. При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 11 %, AUC- на 7,4 %) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 1,5 ч).
Распределение. Около 95 % иматиниба связывается с белками плазмы (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени — с липопротеинами).
Метаболизм. Иматиниб метаболизируется главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16 % от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.
Выведение. После приема одной дозы иматиниб выводится из организма в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68 %- кишечником и 13 %- почками). В неизмененном виде выводится около 25 % дозы (20 % — кишечником и 5 % — почками). Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч.
При повторных приемах иматиниба 1 раз в сутки, фармакокинетические параметры не изменяются, а равновесная концентрация иматиниба превышает исходную в 1,5-2,5 раза.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
У пациентов старше 65 лет объем распределения увеличивается незначительно (на 12 %). Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг — 11,8 л/ч. Однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозирования иматиниба в зависимости от массы тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола. Изменения показателей клиренса и объема распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы. Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание иматиниба при приеме внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 мг/м и 340 мг/м сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг соответственно. При сравнении у детей и подростков значений AUCq-24 на 1-й и 8-й дни после повторного приема препарата в дозе 340 мг/м2 1 раз в сутки отмечается возрастание величины этого показатели в 1,7 раза, свидетельствующее о кумуляции иматиниба. На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела, другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба.
У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.
При применении иматиниба у пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина более 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции иматиниба в плазме в 1,5-2 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку иматиниб незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией иматиниба и тяжестью почечных нарушений не выявлено.
Показания к применению:
— Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз (XMЛ) у детей и взрослых.
— Ph+ хронический миелоидный лейкоз в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых.
— Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией.
— Рецидивирующий или рефрактерный Ph+ острый лимфобластный лейкоз у взрослых пациентов в качестве монотерапии.
— Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания (МДС/МПЗ), связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов.
— Гиперэозинофильный синдром (ГЭС) и/или хронический эозинофильный лейкоз (ХЭЛ) у взрослых пациентов с позитивной или негативной аномальной FIP1L1- PDGFR альфа-тирозинкиназой.
р Неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов.
— Адъювантная терапия гастроинтестинальных опухолей позитивных по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов.
— Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.
Противопоказания:
— Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата.
— Беременность и период грудного вскармливания.
— Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены):
— до 1-го года у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом;
— до 2-х лег у пациентов с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом:
— до 18 лет по остальным показаниям.
С осторожностью:
Следует с осторожностью применять препарат Неопакс пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, тяжелыми нарушениями функции почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности, а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа, при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изоферменга CYP3A4, с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4, парацетамолом, варфарином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
При одновременном применении препарата Неопакс с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450, — игибиторы протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), кетоконазол. итраконазол, позаконазол, вориконазол, некоторые макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин, возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при сочетанном применении препарата Неопакс с ингибиторами изофермента CYP3A4. Напротив, одновременное применение сильных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, дексаметазона. Зверобоя продырявленного, противоэпилептических препаратов: карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фенобарбитала, фосфенитоина, примидона) может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, уменьшению его концентрации в плазме крови и неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения иматиниба и сильных индукторов изофермента CYP3A4.
При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Сmах и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза, соответственно, что является следствием ингибирования изофермента CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Неопакск и препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин). Препарат Неопакс может увеличивать концентрации в сыворотке крови других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы [статины]). Иматиниб также ингибирует изофермент CYP2C9 и изофермент CYP2C19 in vitro. При сочетанном применении препарата Неопакс с варфарипом наблюдалось удлинение про)фОмбинового времени. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии препаратом, а также при изменении режима дозирования препарата Неопакс . В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос о применении низкомолекулярных гепаринов.
При комбинации препарата Неопакс с химиотсрапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде повышения активности «печеночных» трансаминаз и гипербилирубинемии.
При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени. In vitro препарат Неопакс ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3A4. При применении препарата Неопакс в дозе 400 мг 2 раза в сутки одновременно с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное снижение метаболизма метопролола, сопровождающееся повышением Стах и AUC приблизительно на 21 %. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их одновременном применении с препаратом Неопакс , изменения режима дозирования не требуется.
In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола, в связи с чем, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба с парацетамолом (особенно при примененении высоких доз парацетамола). У пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его плазменной концентрации при одновременном применении с иматинибом.
Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным повышением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и др. Имеются сообщения о развитии поражения печени при одновременном применении иматиниба и аспарагиназы.
Способ применения и дозы:
Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды, чтобы снизить риск развития желудочно-кишечных расстройств.
Дозы 400 мг и 600 мг в сутки принимают в 1 прием, суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема — по 400 мг утром и вечером.
Пациентам, не имеющим возможности проглотить капсулу целиком, например детям, препарат можно принимать в разведенном виде, содержимое капсул разводят водой или яблочным соком. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. При ХМЛ рекомендуемая доза препарата Неопакс зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сут, в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.
При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3-х месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.
Расчет режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела.
Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема — утром и вечером.
При Ph+ ОЛЛ рекомендуемая доза препарата Неопакс составляет 600 мг в сутки. Расчет режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать одномоментно.
У взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным Ph+ ОЛЛ рекомендованная доза составляет 600 мг/сут.
При МДС/МПЗ рекомендуемая доза препарата Неопакс составляет 400 мг в сутки. При ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR а-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
При неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях рекомендуемая доза препарата Неопакс составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы препарата Неопакс с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Неопакс следует прекратить.
При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. Минимальная продолжительность лечения 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.
При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза препарата Неопакс составляет 800 мг в сутки.
Пациенты с нарушением функции печени
Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, у пациентов с легкими, средней степени или тяжелыми нарушениями функции печени препарат Неопакс следует применять в минимальной суточной дозе — 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Пациенты с нарушением функции почек
Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом Неопакс следует начинать с минимальной эффективной дозы — 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность.
При непереносимости препарата Неопакс начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности — увеличена. Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата. Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата
При развитии любого серьезного не гематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.
При увеличении концентрации билирубина и активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН), соответственно, лечение прецаратом Неопакс следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5хВГН и активности «печеночных» трансаминаз до значения менее 2,5хВГН в сыворотке крови. Дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки, у детей — с 340 до 260 мг/м в сутки.
Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения) При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата Неопакс или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.
При ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR а-тирозинкиназой (начальная доза препарата Неопакс8 100 мг), в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов < 1 х 109/л и/или количества тромбоцитов < 50×10 /л рекомендуется:
1. отменить препарат Неопакс до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет > 1.5Х109/Л и тромбоцитов > 75×109/л;
2. возобновить лечение препаратом Неопакс10 в дозе, применяемой до прерывания терапии.
При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых (начальная доза для взрослых — 400 мг, для детей — 340 мг/м2), злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях; МДС/МПЗ, ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых — 400 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <1×10/л и/или количества тромбоцитов < 50×109/л рекомендуется:
1. отменить препарат Неопакс до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет > 1,5х109/л и тромбоцитов > 75×109/л;
2. возобновить лечение препаратом Неопакс00 в дозе, применяемой до прерывания терапии;
3. в случае повторного снижения количества нейтрофилов <1×10/л и/или количества < 5(1×109/л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Неопакс в уменьшенной дозе 300 мг (у детей — 260 мг/м ). В фазу акселерации и властного криза ХМЛ у детей и взрослых и при РИ+ ОЛЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых — 600 мг, для детей — 340 мг/м) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <0,5х109/л и/или количества тромбоцитов <10х 109/л после одного и более месяцев лечения рекомендуется:
4. проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);
5. если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу препарата Неопакс130 до 400 мг (у детей — 260 мг/м2);
6. если цитопения сохраняется в течение 2-х недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей — 200 мг/м2);
7. если цитопения сохраняется в течение 4-х недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить препарат Неопакс до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет > 1×10 /л и тромбоцитов >20×10 /л, затем возобновить лечение препаратом Неопакс в дозе 300 мг (у детей — 200 мг/м2).
При неоперабельной, рецидивирующей и/ипи метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза препарата Неопакс 800 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <1×10/л и/или количества тромбоцитов < 5 3×109/л/мкл рекомендуется:
- отменить препарат Неопакс до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет >1,5ХЮ9/Л и тромбоцитов > 75×10 /л;
- возобновить лечение препаратом Неопаксв дозе 600 мг.
В случае повторного снижения количества нейтрофилов <1×10/л и/или количества тромбоцитов <50Х109/Л следует повторить действия, указанные в пункте I, а затем возобновить лечение препаратом Неопакс в уменьшенной дозе 400 мг.
Особые указания:
Лечение препаратом Неопакс следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
При обращении с препаратом Неопакс следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата.
Опыт лечения иматинибом детей с ХМЛ младше 2-х лет ограничен, опыт применения иматиниба по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет, опыт применения иматиниба у детей с ОЛЛ младше 1 года ограничен. Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей неизвестны. Но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, применяющих препарат Неопакс .
При применении препарата Неопакс рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).
Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца и почек.
В связи с тем, что при применении иматиниба в 1 -2 % случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела, следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить терапию препаратом Неопакс и/или назначить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пациентов пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.
В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом. При применении иматиниба отмечалась смерть пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикои: плевральным выпотом, застойной сердечной и почечной недостаточностью.
При применении препарата у пациентов с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять активность «печеночных» ферментов. Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тирфтропного гормона в плазме крови у данной категории пациентов. У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и эозинофильной инфильтрацией миокарда в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шоки/левожелудочковой недостаточности (связанные с дегрануляцией эозинофилов). Эти НЯ купируются после введения системных глюкокортикостероидов, принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены препарата Неопакс.
У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ исследование и определять сывороточную концентрацию кардиоспецифичного тропонина. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.
У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями в клинических исследованиях 3 фазы кровотечения различной локализации отмечались в 12,9% случаев: в исследованиях 2фгзы желудочно-кишечные кровотечения отмечались у 8 пациентов (5,4%), кровотечения из опухолевых очагов — у 4-х пациентов (2,7 %).
Кровотечения наблюдались как в органах брюшной полости, так и в печени, в зависимости от локализации опухолевых очагов. В пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром), редкой причине желудочно-кишечного кровотечения, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ и ОЛЛ и другими заболеваниями. Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор и др.) на всем протяжении терапии иматинибом. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии иматинибом.
Во время терапии препаратом Неопакс и, как минимум, в течение 3-х месяцев после следует использовать надежные способы контрацепции.
Выраженное повышение активности «печеночных» трансаминаз или концентрации билирубина в плазме крови отмечалось менее чем у 3 % пациентов с ХМЛ и обычно контролировалось снижением дозы иматиниба или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 недели).
Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед назначением препарата
Неопакс следует при необходимости скорректировать у пациентов клинически выраженную дегидратацию и повышенную концентрацию мочевой кислоты в плазме крови.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Некоторые побочные эффекты препарата, такие как головокружение и нечеткость (затуманивание) зрения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этий, пациентам, получающим препарат Неопакс , следует проявлять повышенное внимание и осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении потенциально опасных видов деятельности. При появлении описанных НЯ следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Побочные действия:
Со стороны системы кроветворения: часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения; возможны панцитопения, угнетение костно-мозгового кроветворения.
Со стороны пищеварительной системы: часто — анорексия, тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе, вздутие живота, метеоризм, запор, рефлюкс-эзофагит, изъязвление полости рта, повышение активности печеночных ферментов; возможны гипербилирубинемия, желтуха, гепатит; редко — желудочно-кишечные кровотечения, мелена, асцит, язва желудка, гастрит, гастро-эзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, печеночная недостаточность, колит, непроходимость кишечника, панкреатит, повышение аппетита.
Имеются отдельные сообщения о развитии цитолитического или холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях приводивших к летальному исходу; гастроэнтерит.
Со стороны обмена веществ: редко — дегидратация, гиперурикемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение концентрации мочевой кислоты в крови, подагра), гипофосфатемия, гиперкалиемия, гипонатриемия.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто — головная боль, головокружение, нарушение вкуса, парестезии, бессонница; возможны геморрагический инсульт, обморок, периферическая невропатия, гипестезия, сонливость, мигрень, депрессия, нарушение памяти, тревога, снижение либидо; редко — спутанность сознания, отек мозга, повышение внутричерепного давления, судороги.
Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, повышение слезоотделения, затуманивание зрения; возможны раздражение глаз, кровоизлияние в конъюнктиву, сухость конъюнктивы, отечность век; редко — макулярный отек, папиллярный отек, ретинальные геморрагии, геморрагии в стекловидное тело, глаукома.
Слуховые и вестибулярные нарушения: возможны головокружение, шум в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия, гематомы, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, приливы к лицу, похолодание конечностей; редко — гидроперикардит, перикардит, тромбоз/эмболия.
Со стороны дыхательной системы: часто — диспноэ; возможны плевральный выпот, боли в глотке или гортани, кашель; редко — легочный фиброз, интерстициальная пневмония.
Дерматологические реакции: часто — периорбитальные отеки, дерматит, экзема, сыпь, отечность лица, отечность век, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость; возможны петехии, повышенное потоотделение, уртикария, повреждение ногтей, реакции фотосенсибилизации, пурпура, гипотрихоз, хейлит, гиперпигментация кожи, гипопигментация кожи, псориаз, эксфолиативный дерматит, буллезная сыпь; редко — ангионевротический отек, везикулярная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли и артралгии, припухание суставов; возможны ишиалгии, скованность мышц и суставов.
Со стороны мочевыделительной системы: возможны почечная недостаточность, боли в почках, частое мочеиспускание, гематурия.
Со стороны репродуктивной системы: возможны гинекомастия, увеличение молочных желез, отек мошонки, боль в сосках, снижение потенции.
Со стороны организма в целом: часто — задержка жидкости, отеки; часто — лихорадка, слабость, озноб; иногда — сильное недомогание, геморрагии; редко — анасарка, геморрагии в опухоли, некроз опухоли.
Прочие: часто — увеличение массы тела, носовые кровотечения; иногда — повышение ЩФ, креатинина, КФК, ЛДГ, снижение массы тела.
Возможны сепсис, герпес простой, герпес опоясывающий, инфекции верхних отделов дыхательных путей.
Передозировка:
Опыт применения иматиниба в дозах, превышающих терапевтические, ограничен. В клинической практике отмечались случаи передозировки иматинибом, исход которых был в целом благоприятным (отмечалось улучшение состояния пациентов).
Антидот к иматинибу неизвестен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия. Передозировка у взрослых
При приеме иматиниба в дозе 1200-1600 мг в течение 1-10 суток наблюдались тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отеки, припухлость в основном лица, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.
При приеме иматиниба в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6-ти дней) отмечались слабость, миалгия, повышение в сыворотке крови активности креатинфосфокиназы, концентрации билирубина, желудочно-кишечная боль. При применении иматиниба в дозе 6400 мг однократно (информация из опубликованного источника) у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, гипертермия, отек лица, снижение количества нейтрофилов и повышение активности «печеночных» трансаминаз. При приеме иматиниба в дозе 8-10 мг однократно отмечались рвота и желудочно- кишечные боли.
Передозировка у детей и подростков
При приеме иматиниба в дозе 400 мг однократно у 3-х летнего ребенка отмечались рвота, диарея и анорексия. В другом случае при приеме иматиниба в дозе 980 мг однократно у ребенка в возрасте 3-х лет наблюдались снижение количества лейкоцитов и диарея.
Срок годности: 2 года.
Условия отпуска из аптек: По рецепту.
Производитель: ООО «КРКА-РУС» (Россия) (4607055136553)
