Торговое название препарата: Митотан (Mitotane)
Международное непатентованное наименование: Митотан (Mitotane)
Лекарственная форма: Таблетки
Действующее вещество: Митотан (Mitotane)
Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство.
Фармакологические свойства:
Противоопухолевое средство. Угнетает функцию коры надпочечников. Механизм цитотоксического действия точно не установлен. Снижение концентрации 17-гидроксикортикостероидов отмечается через 2-3 дня после начала терапии. Цитотоксическое действие может проявляться через 6 недель лечения.
Показания к применению:
Симптоматическое лечение прогрессирующей (неоперабельной, метастатической или рецидивирующей) формы рака коры надпочечников.
Влияние митотана на гормононепродуцирующий рак коры надпочечников не установлено.
Противопоказания:
— Гиперчувствительность к действующему веществу или какому-либо вспомогательному веществу, входящему в состав таблеток;
— Беременность;
— Детский возраст до 3 лет;
— Период грудного вскармливания;
— Тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность
— Одновременный прием спиронолактона.
С осторожностью
— Ожирение;
— Гипофункция коры надпочечников;
— Почечная и/или печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести;
— Беременность.
— Одновременное применение с противосудорожными средствами, рифабутином, рифампицином, гризеофульвином, зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum), сунитинибом, мидазоламом.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Имеющиеся ограниченные данные по применению митотана во время беременности указывают на возможность возникновения аномалий надпочечников плода. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Применение препарата Митотан в период беременности противопоказано.
Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения, а также непосредственно после прекращения лечения, пока митотан определяется в плазме. Необходимо принимать во внимание медленное выведение митотана из организма после прекращения его приема. Из-за липофильной природы митотана существует высокая вероятность его выделения с грудным молоком лактирующих женщин. Грудное вскармливание противопоказано при приеме митотана, а также после прекращения лечения, пока митотан определяется в плазме.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
При одновременном применении с антикоагулянтами – производными кумарина происходит повышение их метаболизма, поскольку митотан является индуктором микросомальных ферментов печени.
Способ применения и дозы:
Лечение должно назначаться и проводиться под контролем специалиста с надлежащим опытом.
Режим дозирования
Начальная доза митотана у взрослых составляет 2-3 г в сутки, при нормальной переносимости дозу постепенно увеличивают (например, с интервалом в 2 недели), пока концентрация митотана в плазме не будет находиться в терапевтическом диапазоне -14-20 мгл.
При необходимости установления срочного контроля синдрома Кушинга может потребоваться использование более высокой начальной суточной дозы — 4-6 г в сутки и более быстрый темп ее увеличения (например, каждую неделю). Начальная доза выше 6 г в сутки обычно не рекомендуется.
Коррекция дозы, контроль и прекращение приема
Коррекция дозы необходима для достижения и удержания концентрации митотана в терапевтическом диапазоне 14-20 мг/л, что обеспечивает наиболее оптимальное действие митотана с сохранением приемлемого уровня безопасности.
Необходимо контролировать уровень митотана в плазме крови как для подбора дозы митотана, так и для недопущения его подъема до токсического уровня. Доза должна подбираться индивидуально на основании контроля содержания митотана в плазме и клинической переносимости. Терапевтическая концентрация митотана в плазме крови (14-20 мг/л) обычно достигается через 3-5 месяцев.
Неврологическая токсичность обычно проявляется при концентрациях свыше 20 мг/л, при таких концентрациях могут развиваться и другие серьезные нежелательные эффекты, с другой стороны столь высокие концентрации обычно не сопровождаются более высокой эффективностью. Содержание митотана в плазме должно оцениваться после каждой коррекции дозы и с регулярными интервалами (например, каждые 2 недели), пока не будет найдена оптимальная поддерживающая доза. Контроль должен проводиться чаще (например, каждую неделю), если используются более высокая начальная доза. Необходимо учитывать, что коррекция дозы не сопровождается немедленным изменением концентрации митотана в плазме. Из-за способности митотана к интенсивной кумуляции в тканях (прежде всего в жировой) необходим регулярный контроль его концентрации в плазме (например, раз в месяц) даже после завершения подбора поддерживающей дозы. При возникновении серьезных нежелательных реакций, например, нейротоксичности, лечение митотаном может быть на некоторое время прервано. Регулярный контроль (например, каждые 2 месяца) уровня митотана в плазме также необходим после временной приостановки лечения. Лечение может быть возобновлено, если концентрация митотана в плазме вернется в терапевтический диапазон. Благодаря пролонгированному периоду полувыведения высокая концентрация в сыворотке может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения лечения.
При умеренной токсичности дозу следует снизить до максимальной переносимой дозы. Лечение митотаном продолжают до тех пор, пока наблюдается улучшение клинических показателей. Если никакого улучшения клинических показателей не наблюдается после 3 месяцев приема оптимальной дозы, лечение следует полностью прекратить.
Режим дозирования у особых групп пациентов
Дети
Опыт применения препарата у детей ограничен. Возможно применение препарата у детей в дозировках, эквивалентным взрослым (после их пересчета на площадь поверхности тела).
Лечение детей и подростков должно начинаться с дозы 1,5 — 3,5 г/м /сут с постепенным увеличением дозы до 4 г / м2 / сут. Содержание митотана в плазме должно контролироваться так же, как и у взрослых пациентов, особую осторожность следует проявлять по достижению концентрации в плазме крови 10 мг/л, поскольку в дальнейшем возможен быстрый рост его уровня в плазме крови. Доза может быть снижена через 2 или 3 месяца в зависимости от плазменной концентрации митотана или в случае развития выраженной токсичности.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Из-за отсутствия достаточного опыта применения митотана у больных с печеночной недостаточностью, его применение не рекомендовано (митотан в основном метаболизируется в печени и его концентрация в плазме крови будет повышаться при нарушении функции печени). 11рименение митотана у больных с тяжелой формой печеночной недостаточности не рекомендуется. У пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности следует регулярно проводить мониторинг функций печени.
Пациенты с почечной недостаточностью.
Из-за отсутствия достаточного опыта применения митотана у больных с почечной недостаточностью, его применение у больных с тяжелой формой почечной недостаточности не рекомендуется. У пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности следует регулярно проводить мониторинг содержания митотана в плазме крови.
Пациенты старше 65 лет
Из-за отсутствия достаточного опыта применения митотана у пожилых пациентов не существует конкретных рекомендаций по дозированию препарата у данной категории пациентов. Следует проявлять осторожность при приеме митотана и регулярно проверять концентрацию вещества в плазме крови.
Особые указания:
До начала лечения крупные метастазы необходимо удалить хирургическим путем как можно раньше до начала приема митотана, чтобы минимизировать риск развития некроза опухоли и кровотечений (из-за быстрого цитотоксичсского эффекта митотана). Накопление митотана в тканях: Жировая ткань, служащая своеобразным депо-резервуаром для митотана, способствует удлинению периода полувыведения и накоплению митотана. В связи с этим даже на фоне приема неизменной дозы препарата его концентрация может расти. Настоятельно рекомендуется соблюдать осторожность и внимательно следить за уровнем митотана в плазме у пациентов с лишним весом.
Риск развития недостаточности коры надпочечников: У всех пациентов с гормононепродуцирующей опухолью и 75 % пациентов с гормонопродуцирующей опухолью развиваются признаки недостаточности коры надпочечников. Таким пациентам может потребоваться заместительная стероидная терапия. Поскольку митотан повышает уровень стероид-связывающих белков в плазме, необходимо измерять уровень свободного кортизола и кортикотропина для оптимального подбора режима стероидного замещения. Шок, серьезная травма или развитие сопутствующих инфекций: Прием митотана следует немедленно прекратить после возникновения шоковых состояний, тяжелой травмы или инфицирования, поскольку его первичное действие заключается в подавлении функции коры надпочечников. Более того, возможно появление необходимости назначения экзогенных стероидов, поскольку надпочечники с угнетенной функцией не смогут немедленно начать выработку стероидов. Из-за увеличенного риска развития острой адренокортикальной недостаточности пациентам следует немедленно связаться со своим врачом в случае травмы, развития различных инфекций или возникновения других сопутствующих заболеваний. Пациенты должны носить с собой «Карту пациента, принимающего митотан», в которой должно быть указано, что они предрасположены к развитию недостаточности надпочечников и могут потребоваться соответствующие меры предосторожности.
Контроль концентрации в плазме: Необходимо контролировать содержание митотана в плазме для оценки необходимости коррекции его режима дозирования, в особенности при необходимости назначения высокой начальной дозы. Коррекция дозы может быть необходима для достижения заданного терапевтического уровня в диапазоне 14-20 мг/л и предотвращения развития специфических нежелательных реакций.
Печеночная или почечная недостаточность: Недостаточно данных для безопасного использования митотана у пациентов с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью. Пациентам с печеночной или почечной недостаточностью слабой или средней степени рекомендуется соблюдать осторожность и более тщательно контролировать уровень митотана в плазме.
У пациентов, принимающих митотан, наблюдалась гепатотоксичность. Отмечались случаи повреждения печени (проявления печеночно-клеточного, холестатического и смешанного гепатита), а также аутоиммунный гепатит. Необходимо проводить периодический мониторинг функции печени (активность «печеночных» трансаминаз, уровень билирубина), особенно в течение первых месяцев лечения или в случае необходимости увеличения дозы.
Нарушения со стороны центральной нервной системы: Продолжительный непрерывный прием высоких доз митотана может привести к обратимым повреждениям мозга. Необходимо с регулярными интервалами проводить мониторинг поведенческой и неврологической симптоматики, особенно если уровень митотана в плазме превышает 20 мг/л.
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы: Прием митотана может влиять на все клетки крови. Часто отмечаются случаи лейкопении (включая нейтропению), анемии и тромбоцитопении. При приеме митотана необходимо контролировать количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.
Свертываемость крови: Увеличенное время кровотечения отмечалось у пациентов, принимающих митотан. Этот факт необходимо учитывать при рассмотрении необходимости проведения хирургического вмешательства.
Варфарин и кумариноподобные антикоагулянты: При приеме митотана пациентами на фоне приема кумариноподобных антикоагулянтов необходимо тщательно следить за состоянием свертываемости крови для своевременного выявления признаков чрезмерной гипокоагуляции и соответствующего изменения режима дозирования антикоагулянтов. Вещества, метаболизируемые под действием цитохромов Р450, в особетшости цитохромов ЗА4: Митотан является стимулятором ферментов печени и должен использоваться с осторожностью при сочетанном применении с лекарственными препаратами, влияющими на активность ферментов печени.
Женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время приема митотана.
Женщины в пременопаузе: Развитие макроцист яичников часто наблюдается в данной группе. В отдельных случаях сообщалось об осложнениях (перекрут и геморрагический разрыв цисты). Наблюдалось улучшение после прекращения приема митотана. Женщинам необходимо срочно обратиться к врачу при появлении гинекологических симптомов, например, кровотечения и/или болей в малом тазу.
Дети: У детей и подростков может наблюдаться нервно-психическая заторможенность при приеме митотана. В таких случаях необходимо оценить функцию щитовидной железы, чтобы выявить возможное повреждение щитовидной железы, связанное с приемом митотана.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Митотан оказывает выраженное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Амбулаторных пациентов следует предостеречь от управления транспортными средствами и работы с механизмами.
Побочные действия:
Со стороны ЦНС: головокружение, сонливость, депрессия, необычная усталость; редко — диплопия, помутнение хрусталика или токсическая ретинопатия (сопровождающаяся нечеткостью зрения); в отдельных случаях — подергивание мышц.
Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, потеря аппетита.
Дерматологические реакции: потемнение кожи, кожная сыпь.
Прочие: возможна недостаточность коры надпочечников; редко — геморрагический цистит; в отдельных случаях — аллергические реакции, миалгии, повышение температуры тела, прилив крови к лицу или покраснение кожи, ортостатическая гипотензия.
Передозировка:
Передозировка митотана может привести к нарушениям со стороны центральной нервной системы, в особенности, если уровень митотана в плазме крови превышает 20 мг/л. Специфических антидотов, показанных при передозировке митотана, не существует. Необходимо тщательное наблюдение за пациентом, учитывая продолжительный период полувыведения и липофильную природу митотана, могут потребоваться недели для возврата к норме. Другие реакции следует лечить симптоматически.
Из-за высокой липофильной митотана возможность его вывода с помощью диализа маловероятна.
Рекомендуется увеличить периодичность контроля уровня митотана в плазме (например, проводить мониторинг каждые 2 недели) у пациентов с повышенным риском развития передозировки (например, у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, у пациентов, страдающих ожирением, или пациентов, недавно сбросивших вес).
Условия хранения: В защищенном от света месте при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности: 3 года.
Условия отпуска из аптек: По рецепту.
Производитель: ООО ЛАЙФ САЙНСЕС ОХФК , Россия (4630028540026, 4630028540071)
