Торговое название препарата: Людиомил (Ludiomil)
Международное непатентованное название: Мапротилин
Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий, таблетки покрытые оболочкой
Действующее вещество: мапротилин
Фармакотерапевтическая группа: антидепрессант
Фармакологическое действие:
Мапротилин является тетрациклическим антидепрессантом, неселективным ингибитором обратного захвата моноаминов, который также проявляет терапевтические свойства, присущие трициклическим антидепрессантам. Препарат обладает сбалансированным спектром действия: улучшает настроение, устраняет тревогу и ажитацию, а также психомоторную заторможенность. При маскированной депрессии препарат может оказывать благоприятное действие на соматические проявления.
Механизм действия мапротилина связан с выраженным ингибирующим влиянием на обратный захват норадреналина пресинаптическими нейронами коры головного мозга при крайне незначительном ингибировании обратного захвата серотонина. Мапротилин имеет слабо или умеренно выраженное сродство к центральным альфа1-адренорецепторам; оказывает существенное ингибирующее действие на гистаминовые Hi-рецепторы и умеренное м-холиноблокирующее действие.
При длительном применении препарата в его механизме действия также может иметь значение изменения функционального состояния нейроэндокринной системы (гормон роста, мелатонин, эндорфинергическая система) и/или системы нейромедиаторов (норадреналин, серотонин, гамма-аминомасляная кислота).
Фармакокинетика
Всасывание
После однократного приема внутрь таблеток, покрытых пленочной оболочкой, мапротилин медленно, но полностью всасывается. Средняя величина абсолютной биодоступности составляет 66-70%. После однократного приема внутрь в дозе 50 мг Cmax мапротилина в плазме крови составляет 48-150 нмоль/л (13-47 нг/мл) и достигается в пределах 8 ч.
При повторном применении препарата внутрь или внутривенно в дозе 150 мг в сут равновесная концентрация мапротилина в крови достигается на второй неделе лечения и составляет 320-1270 нмоль/л (100-400 нг/мл), независимо от того, применяется ли вся суточная доза за один прием или раздельно в 3 приема. Значения равновесной концентрации находятся в линейной зависимости от величины дозы препарата, хотя у отдельных пациентов они в значительной степени варьируют.
Распределение
Коэффициент распределения мапротилина между кровью и плазмой составляет 1.7. Среднее значение кажущегося Vd составляет 23-27 л/кг. Связывание мапротилина с белками плазмы составляет 88-90%, независимо от возраста пациента и характера заболевания. Концентрация мапротилина в спинномозговой жидкости составляет 2-13% от концентрации в сыворотке крови.
Метаболизм
Мапротилин в значительной степени метаболизируется, только 2-4% дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Основным метаболитом является фармакологически активное десметиловое производное. Несколько второстепенных метаболитов образуются за счет гидроксилирования и/или метоксилирования; выводятся с мочой в виде конъюгатов.
Выведение
T1/2 мапротилина составляет в среднем 43-45 ч. Среднее значение общего клиренса варьирует от 510 до 570 мл/мин. После применения однократной дозы выведение активного вещества происходит в течение 21 дня: 2/3 дозы выводится с мочой (в неизмененном виде или в виде конъюгатов) и около 1/3 — с калом.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
У пациентов пожилого возраста (старше 60 лет), по сравнению с пациентами молодого возраста, при применении одной и той же дозы препарата равновесные концентрации активного вещества в крови выше, кажущийся T1/2 продолжительнее; поэтому суточная доза должна быть уменьшена в 2 раза. При нарушении функции почек (клиренс креатинина 24-37 мл/мин) почечная экскреция и T1/2 мапротилина изменяется незначительно, при условии, что функция печени нормальная. Выведение метаболитов почками уменьшается, но это компенсируется увеличением выведения с желчью.
Показания к применению:
Депрессия: эндогенная, инволюционная, психогенная и невротическая, истощения, соматогенная (органическая, симптоматическая), скрытая, климактерическая.
Подавленное настроение с элементами агрессии, дистимия (депрессивный невроз), маниакально-депрессивный психоз в фазе депрессии, дисфория, раздражительность, апатия (особенно у людей пожилого возраста).
Психосоматические и соматические расстройства, вызванные депрессией и/или страхом.
Депрессивные и подавленные состояния у детей и подростков.
Противопоказания:
Гиперчувствительность к компонентам препарата, эпилепсия (в т.ч. в анамнезе), повышенная судорожная готовность, острая стадия инфаркта миокарда, нарушения внутрижелудочковой проводимости, закрытоугольная глаукома, задержка мочи (гиперплазия предстательной железы), маниакально-депрессивный психоз, алкогольная интоксикация, интоксикация снотворными ЛС, обезболивающими ЛС или психостимуляторами, печеночная или почечная недостаточность, ишурия, беременность, период лактации (тератогенными и эмбриотоксическими свойствами не обладает, не рекомендован из-за малого опыта).
Способ применения и дозы:
Во время лечения пациенты должны находиться под медицинским наблюдением.
Людиомил может быть назначен внутривенно в случае недостаточного эффекта при приеме препарата внутрь или в случае рефрактерной к пероральной терапии депрессии.
Режим дозирования следует подбирать индивидуально, изменяя его с учетом состояния пациента и его реакции на препарат.
Препарат назначают в виде внутривенных инфузий.
Рекомендуемая суточная доза составляет от 25 до 100 мг.
Для приготовления инфузионного раствора от 25 до 50 мг (содержимое от 1 до 2 ампул –
5-10 мл концентрата) разводят 250 мл изотонического раствора натрия хлорида или глюкозы. Продолжительность инфузии от 1,5 до 2 часов.
В случаях, когда требуется более высокая доза от 75 до 150 мг (содержимое от 3 до 6 ампул), объем раствора для разведения должен составлять 500 мл, а продолжительность инфузии от 2 до 3 часов.
Как только будет отмечена четкая положительная динамика симптомов (обычно в пределах от 1 до 2 недель), следует перейти на назначение препарата внутрь.
Пациентам старше 60 лет как правило рекомендуемая доза для начала терапии составляет 1 ампула по 25 мг, разведенная 250 мл физиологического раствора или раствора глюкозы, введенная в виде инфузии в течение от 1,5 до 2 часов. При необходимости в зависимости от переносимости Людиомила и ответа пациента на лечение, суточную дозу можно постепенно увеличить до 2 или 3 ампул (т.е. 50 или 75 мг), разведенных от 250 до 500 мл физ.раствора или раствора глюкозы, введенных в виде инфузии в течение от 2 до 3 часов.
Не следует резко отменять препарат или резко снижать дозу в связи с возможными побочными реакциями.
Лекарственное взаимодействие:
При приеме препарата Людиомил в комбинации с ингибиторами изофермента CYP2D6 у пациентов с фенотипом быстрого ацетилятора дебризохина возможно увеличение концентрации мапротилина до 3.5 раз (т.е. проявление фенотипа медленного ацетилятора дебризохина).
Препарат противопоказан в течение 14 дней после отмены ингибиторов моноаминооксидазы (МАО), в связи с возможным риском выраженных лекарственных взаимодействий, ведущих к развитию гиперпирексии, тремора, генерализованных клонических судорог, делирия, возможного летального исхода. Такому же правилу следуют в том случае, если ингибиторы МАО назначаются после предшествующей терапии препаратом Людиомил.
Антиаритмические средства, которые являются мощными ингибиторами изофермента CYP2D6, к примеру, хинидин и пропафенон, не следует принимать в комбинации с препаратом Людиомил. М-холиноблокирующее действие хинидина может быть синергично действию препарата Людиомил, и его выраженность зависит от доз этих препаратов. Совместное применение препарата Людиомил с производными сульфонилмочевины для приема внутрь или с инсулином может потенцировать их гипогликемическое действие. У больных сахарным диабетом необходимо проводить регулярный контроль концентрации глюкозы в крови как в начале терапии препаратом Людиомил, так и по ее окончании. Одновременное применение препарата Людиомил с антипсихотическими средствами (например, производными фенотиазина, рисперидоном) может привести к повышению концентрации мапротилина в плазме, снижению порога судорожной готовности и развитию судорог. Совместное применение препарата Людиомил с ингибитором изофермента CYP2D6 тиоридазином может приводить к развитию тяжелых аритмий. При одновременном применении препарата Людиомил с антипсихотическими препаратами может потребоваться коррекция доз обоих препаратов.
Нет доказательств способности препарата Людиомил ингибировать метаболизм антикоагулянтов, таких как варфарин, активный S-энантиомер которого метаболизируется изоферментом CYP2C9, однако рекомендуется тщательно контролировать содержание протромбина в плазме при указанной комбинации.
Препарат может потенцировать действие лекарственных средств, обладающих
м-холиноблокирующими свойствами (например, производными фенотиазина, антипаркинсонических препаратов, атропина, биперидена, блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов) на зрачок глаза, ЦНС, кишечник и мочевой пузырь.
Одновременное применение препарата Людиомил с β-адреноблокаторами, которые являются ингибиторами изофермента CYP2D6, такими как пропранолол, может привести к увеличению концентрации мапротилина в плазме. В таких случаях рекомендуется контролировать концентрацию мапротилина в плазме, и, при необходимости, корректировать дозу. Препарат Людиомил может снижать (или даже полностью блокировать) антигипертензивное действие лекарственных средств с адреноблокирующими свойствами, как хинидин, бетанидин, резерпин, клонидин и метилдопа. У пациентов, принимающих препарат Людиомил, для лечения артериальной гипертензии следует применять лекарственные средства других классов (например, диуретики, вазодилататоры или β-адреноблокаторы, не подвергающиеся выраженной биотрансформации). Внезапная отмена препарата Людиомил может привести к выраженному снижению АД.
Препарат Людиомил может потенцировать сердечно-сосудистые эффекты симпатомиметических средств, таких как эпинефрин, норэпинефрин, изопреналин, эфедрин и фенилэфрин, входящих в состав капель в нос или местных анестетиков (например, использующихся в стоматологии). В таких ситуациях требуется внимательное наблюдение за больным (контроль АД, сердечного ритма) и тщательный подбор дозы препаратов. Пациентов, принимающих препарат Людиомил, следует предупреждать о том, что их реакция на алкоголь, барбитураты и другие средства, обладающие угнетающим влиянием на ЦНС, может оказаться более выраженной.
Одновременное применение препарата Людиомил и бензодиазепинов может приводить к усилению седативного действия.
Метилфенидат может приводить к повышению концентрации трициклических антидепрессантов в плазме крови и усилению их действия, в связи с чем может возникнуть необходимость в коррекции дозы обоих препаратов.
Одновременное применение препарата Людиомил с селективными ингибиторами обратного нейронального захвата серотонина, которые являются ингибиторами изофермента CYP2D6, такими как флуоксетин или флувоксамин, который также ингибирует изоферменты CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9 и CYP1A2, пароксетин, сертралин или циталопрам, может привести к значительному повышению концентрации мапротилина в крови и к развитию соответствующих нежелательных явлений. Вследствие длительного периода полувыведения флуоксетина и флувоксамина этот эффект может сохраняться длительно. В таких случаях может потребоваться коррекция дозы препаратов.
Показано, что блокатор Н2-гистаминовых рецепторов циметидин (ингибитор микросомальных ферментов печени Р450, включая изоферменты CYP2D6 и CYP3A4) ингибирует метаболизм некоторых трициклических антидепрессантов, что приводит к повышению их концентрации в крови и увеличению частоты нежелательных явлений (сухость во рту, нарушения зрения). Несмотря на отсутствие данных о взаимодействии циметидина с препаратом Людиомил, нельзя исключать необходимость снижения дозы препарата Людиомил в случае их одновременного применения.
При применении препарата Людиомил вместе пероральным тербинафином (противогрибковый препарат, мощный ингибитор изофермента CYP2D6) может отмечаться повышение концентрации мапротилина в плазме крови, требующее коррекции дозы препарата Людиомил.
Мапротилин метаболизируется преимущественно изоферментом CYP2D6 и в некоторой степени изоферментом CYP1A2. Эффекта индукции в отношении изофермента CYP2D6 не выявлено, однако одновременное применение препарата Людиомил с веществами, индуцирующими изофермент CYP1A2, может привести к увеличению образования десметилмапротилина и снижению эффективности препарата Людиомил. При приеме препарата Людиомил в комбинации с индукторами микросомальных ферментов печени, особенно метаболизирующих трициклические антидепрессанты, таких как изоферменты CYP3A4, CYP2C19, и/или CYP1A2 (напр., рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), может потребоваться коррекция дозы препарата Людиомил.
Условия хранения препарата:
Препарат хранить при температуре не выше 30°С. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности: 5 лет
Препарат не следует использовать после истечения срока годности.
Условия реализации из аптек: По рецепту
Производитель: Новартис Саглик Гида ве Тарим Юрюнлери Санайи ве Тикарет А.С., Турция
