Торговое название препарата: Лорвиква (Lorviqua)
Международное непатентованное наименование: лорлатиниб (lorlatinib)
Лекарственная форма: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Действующее вещество: лорлатиниб
Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы
Фармакологические свойства:
Лорлатиниб представляет собой селективный ингибитор рецепторов тирозинкиназы анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase — ALK) и онкогена c-ros 1 (ROS1) тирозинкиназы, способный конкурировать с АТФ.
В доклинических исследованиях лорлатиниб ингибировал каталитическую активность немутировавших ALK и клинически значимых немутировавших киназ ALK в рекомбинантных ферментативных и клеточных анализах. Лорлатиниб продемонстрировал выраженную противоопухолевую активность у мышей с опухолевыми ксенотрансплантатами, экспрессирующими слияния белка иглокожих, ассоциированных с микротрубочками, тип 4 (EML4) с вариантом 1 (v1) ALK, включая мутации ALK L 196М, G1269А, G1202R. и I1171Т. Известно, что два из этих мутантов ALK, G1202R и I1171Т, обеспечивают резистентность к препаратам алектиниб, бригатиниб, церитиниб и кризотиниб. Лорлатиниб также был способен проникать через ГЭБ. Лорлатиниб продемонстрировал активность у мышей с ортотопическими имплантатами опухоли головного мозга EML4-ALK или EML4-ALK L1196M.
Показания к применению:
В качестве терапии первой линии показан для лечения взрослых пациентов с положительным по ALK распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ).
В качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с положительным по ALK распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), заболевание которых прогрессировало после применения следующих препаратов: алектиниб или церитиниб в качестве терапии первой линии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) ALK; или кризотиниб и как минимум еще один ИТК ALK.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к лорлатинибу; одновременное применение с сильными индукторами CYP3A4/5; детский и подростковый возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания.
С осторожностью.
Субстраты P-гликопротеина с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин, дабигатрана этексилат) следует применять с осторожностью в комбинации с лорлатинибом вследствие возможного снижения концентрации этих субстратов в плазме крови поскольку лорлатиниб является умеренным индуктором Р-гликопротеина.
С осторожностью применять в сочетании с субстратами BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, МАТЕ1 и ОАТ3, поскольку нельзя исключить клинически значимые изменения экспозиции этих субстратов в плазме.
Следует избегать совместного применения лорлатиниба и субстратов CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом, таких как гормональные контрацептивы, алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус, поскольку лорлатиниб может снижать концентрации этих лекарственных средств.
Не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени.
Способ применения и дозы:
Выявление ALK-позитивного НМРЛ необходимо для отбора пациентов для лечения лорлатинибом. Оценка ALK-позитивного НМРЛ должна проводиться лабораториями, обладающими высоким уровнем владения конкретной используемой технологией. Неправильное выполнение анализа может привести к получению недостоверных результатов.
Лечение лорлатинибом должно быть инициировано и контролироваться врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов.
Рекомендуемая доза составляет 100 мг перорально 1 раз/сут в течение длительного времени.
Лечение лорлатинибом рекомендуется при условии, что пациент получает клиническую пользу от терапии без неприемлемой токсичности.
Побочные действия:
Cо стороны крови лимфатической системы: очень часто — анемия.
Со стороны обмена веществ: очень часто — гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, увеличение массы тела, повышение активности липазы; часто — гипергликемия.
Со стороны психики: очень часто — влияние на настроение; часто — психотические нарушения, изменение психического состояния.
Со стороны нервной системы: очень часто — когнитивные нарушения, периферическая невропатия, головная боль; часто — нарушение речи.
Со стороны органа зрения: очень часто — нарушение зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — артериальная гипертензия; нечасто — удлинение интервала PR на ЭКГ.
Cо стороны дыхательной системы: часто — пневмонит.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота, запор.
Cо стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь.
Cо стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия, миалгия.
Общие расстройства: очень часто — отек, повышенная утомляемость.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Данные, полученные in vitro,свидетельствуют о том, что лорлатиниб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP3A4 и UGT1А4 с небольшим участием CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 и UGT1А3.
Совместное применение лорлатиниба и сильных индукторов CYP3A4/5 (например, рифампицина, карбамазепина, энзалутамида, митотана, фенитоина и препаратов зверобоя) может приводить к снижению концентрации лорлатиниба в плазме крови. Применение сильных индукторов CYP3A4/5 с лорлатинибом противопоказано.
Следует избегать одновременного применения лорлатиниба с субстратами CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом, в т.ч. с такими, как алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, гормональные контрацептивы, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус, т.к. концентрация этих препаратов может быть снижена под влиянием лорлатиниба.
У здоровых добровольцев итраконазол, сильный ингибитор CYP3A4/5, при приеме в дозе 200 мг 1 раз/сут в течение 5 дней повышал среднее значение AUC лорлатиниба после однократного перорального приема в дозе 100 мг на 42% и значение Cmax на 24%. При одновременном применении лорлатиниба с сильными ингибиторами CYP3A4/5 (такими как боцепревир, кобицистат, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, тролеандомицин, вориконазол, ритонавир, паритапревир в комбинации с ритонавиром и омбитасвиром и (или) дасабувиром и ритонавир в комбинации с элвитегравиром, индинавиром, лопинавиром, или типранавиром) может повышаться концентрация лорлатиниба в плазме крови. Продукты из грейпфрута также могут повышать концентрацию лорлатиниба в плазме крови и их следует избегать. Следует рассмотреть возможность совместного применения альтернативного лекарственного средства с меньшим потенциалом ингибирования CYP3A4/5. Если необходимо совместное применение сильного ингибитора CYP3A4/5, рекомендуется снизить дозу лорлатиниба.
Лорлатиниб является слабым индуктором CYP2B6, и коррекция дозы при применении лорлатиниба в комбинации с лекарственными препаратами, которые в основном метаболизируются CYP2B6, не требуется.
Применение лорлатиниба в дозе 100 мг 1 раз/сут в течение 15 дней приводило к снижению AUCinf и Cmax толбутамида (чувствительного субстрата CYP2C9) после приема однократной пероральной дозы 500 мг на 43% и 15% соответственно. Таким образом, лорлатиниб является слабым индуктором CYP2C9, и коррекция дозы для лекарственных препаратов, которые в основном метаболизируются CYP2C9, не требуется. Однако следует вести наблюдение за состоянием пациентов, получающих сопутствующее лечение лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, метаболизируемыми CYP2C9 (например, кумариновыми антикоагулянтами).
Применение лорлатиниба в дозе 100 мг 1 раз/сут в течение 15 дней приводило к снижению AUCinf и Cmax ацетаминофена после приема однократной пероральной дозы 500 мг (субстрат UGT, SULT и CYP1A2, 2А6, 2D6 и 3А4) на 45% и 28% соответственно. Таким образом, лорлатиниб является слабым индуктором UGT, и коррекция дозы лекарственных препаратов, которые в основном метаболизируются UGT, не требуется. Однако следует вести наблюдение за состоянием пациентов, получающих сопутствующее лечение лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, метаболизируемыми UGT.
Применение лорлатиниба в дозе 100 мг 1 раз/сут в течение 15 дней приводило к снижению AUCinf и Cmax фексофенадина после приема однократной дозы 60 мг перорально [чувствительный субстрат Р-гликопротеина (P-gp)] на 67% и 63% соответственно. Таким образом, лорлатиниб является умеренным индуктором P-gp. Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами P-gp (например, дигоксин, дабигатрана этексилат), следует применять с осторожностью в сочетании с лорлатинибом из-за вероятности снижения концентрации этих субстратов в плазме.
Исследования in vitro показали, что лорлатиниб потенциально может ингибировать BCRP (в ЖКТ), ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, МАТЕ1 и ОАТЗ в клинически значимых концентрациях. Лорлатиниб следует применять с осторожностью в сочетании с субстратами BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, МАТЕ1 и ОАТ3, поскольку нельзя исключить клинически значимые изменения экспозиции этих субстратов в плазме.
Срок годности: 3 года
Условия отпуска из аптек: по рецепту
Производитель: PFIZER MANUFACTURING DEUTSCHLAND, GmbH (Германия).
