Торговое название препарата: Лепонекс (Leponex)
Международное непатентованное наименование: Клозапин (Clozapine)
Лекарственная форма: таблетки
Действующее вещество: клозапин
Фармакотерапевтическая группа: Антипсихотическое (нейролептическое) средство
Фармакологические свойства:
Лепонекс представляет собой антипсихотический препарат, отличающийся от «классических» нейролептиков. В фармакологических экспериментах препарат не вызывает каталепсии и не подавляет стереотипное поведение, вызванное введением апоморфина или амфетамина. Он оказывает слабое блокирующее действие в отношении допаминовых D1, D2, D3 и D5-рецепторов и выраженное в отношении D 4-рецепторов, кроме того, обладает выраженным α-адренолитическим, антихолинергическим, антигистаминным действием. Показано также, что препарат обладает антисеротонинергическими свойствами. В клинических условиях Лепонекс вызывает быстрый и выраженный седативный эффект и оказывает сильное антипсихотическое действие. Особый интерес вызывает тот факт, что антипсихотический эффект отмечается у больных шизофренией, резистентных к лечению другими лекарственными препаратами. В таких случаях Лепонекс оказывается эффективным в отношении как продуктивной симптоматики шизофрении, так и симптомов выпадения. В первые 6 недель после начала лечения клинически значимое улучшение наблюдалось примерно у трети больных, а при продолжении терапии до 12 мес — примерно у 60% пациентов. Кроме того, была описана положительная динамика некоторых когнитивных расстройств. В эпидемиологических исследованиях также было показано, что у больных, получавших лечение Лепонексом, имеет место почти 7-кратное снижение частоты самоубийств и суицидальных попыток, по сравнению с больными шизофренией, не получавшими данный препарат. Лепонекс уникален тем, что он практически не вызывает серьезных экстрапирамидных реакций типа острой дистонии. Парксинсоноподобные реакции и акатизия отмечаются весьма редко. В отличие от «классических» нейролептиков Лепонекс не повышает или почти не повышает уровни пролактина, что позволяет избежать таких побочных действий, как гинекомастия, аменорея, галакторея и импотенция. Потенциально серьезными побочными реакциями, свойственными Лепонексу, являются гранулоцитопения и агранулоцитоз, частота возникновения которых составляет соответственно 3% и 0.7%. В связи с этим Лепонекс должен применяться только у тех больных, которые резистентны к лечению другими препаратами и у которых возможно регулярно контролировать состав периферической крови.
Показания к применению:
Лепонекс показан для лечения только тех больных шизофренией, которые резистентны к терапии, т.е. у которых отсутствует эффект от применения «классических» нейролептиков или отмечается их непереносимость. Отсутствие эффекта определяется как отсутствие удовлетворительного клинического улучшения несмотря на лечение по крайней мере двумя имеющимися в аптечной сети нейролептиками, назначаемыми в адекватных дозах в течение необходимого периода времени. Непереносимость определяется как невозможность добиться достаточного клинического улучшения с помощью «классических» нейролептиков из-за тяжелых и не поддающихся коррекции неврологических побочных реакций (экстрапирамидные побочные явления или поздняя дискинезия).
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к клозапину или любым другим компонентам препарата; токсическая или идиосинкратическая гранулоцитопения или агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития гранулоцитопении или агранулоцитоза вследствие ранее применявшейся химиотерапии); нарушение функции костного мозга; эпилепсия, резистентная к адекватной терапии; алкогольный или другие токсические психозы, лекарственные интоксикации, коматозные состояния; сосудистый коллапс и/или угнетение ЦНС любой этиологии; тяжелые заболевания почек или сердца (миокардит); активные заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, анорексией или желтухой; прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность.
Способ применения и дозы:
Внутрь. Дозы препарата должны подбираться индивидуально. У каждого пациента следует применять эффективную минимальную дозу. У пациентов, получающих лекарственные препараты, взаимодействующие с клозапином (такие как бензодиазепины или СИОЗС), необходима адекватная коррекция дозы препарата. Для приема внутрь рекомендуются следующие дозировки:
Шизофрения, резистентная к терапии. Начальный этап лечения: в 1-й день назначают по 12,5 мг (1/2 табл. по 25 мг) 1 или 2 раза в день; во 2-й день — 1–2 табл. по 25 мг. В дальнейшем, при условии хорошей переносимости, дозу препарата можно медленно повышать на 25–50 мг так, чтобы в течение 2–3 нед достичь суточной дозы, составляющей 300 мг. Затем, при необходимости, суточную дозу можно повышать и далее, на 50–100 мг каждые 3–4 дня или, лучше, 7 дней. Терапевтический диапазон доз. У большинства больных наступление антипсихотического действия препарата можно ожидать при применении суточной дозы препарата Лепонекс 300–450 мг (в несколько приемов). У некоторых больных эффективными могут оказаться меньшие дозы, другим могут потребоваться дозы до 600 мг/сут. Суточную дозу можно распределять на отдельные приемы неравномерно, назначая ее большую часть перед сном. Максимальная доза. Для достижения полного терапевтического эффекта некоторым больным требуется назначение более высоких доз препарата. В этом случае целесообразно постепенное увеличение дозы (каждый раз не более чем на 100 мг) до достижения 900 мг/сут. Следует принимать во внимание возможность более частого развития побочных эффектов (в частности появления судорог) при использовании доз препарата, превышающих 450 мг/сут. Поддерживающая доза. После достижения максимального терапевтического эффекта у многих больных имеется возможность перейти на использование более низких поддерживающих доз. Уменьшать дозу препарата следует медленно и осторожно. Поддерживающее лечение должно продолжаться не менее 6 мес. Если суточная доза препарата не превышает 200 мг, можно перейти на однократный вечерний прием препарата. Прекращение терапии. В случае запланированного прекращения лечения препаратом Лепонекс рекомендуется постепенное, в течение 1–2 нед, уменьшение дозы. При необходимости внезапной отмены препарата (например в случае лейкопении) следует установить тщательное наблюдение за больным в связи с возможным обострением психотической симптоматики и развития синдрома отмены, проявляющегося в виде профузного потоотделения, головной боли, тошноты, рвоты и диареи и связанного с прекращением антихолинергического действия препарата. Возобновление лечения. Если после последнего приема препарата Лепонекс прошло более 2 дней, лечение следует возобновлять, начиная с дозы 12,5 мг (1/2 табл. по 25 мг), применяемой 1 или 2 раза в течение первого дня. Если эта доза препарата переносится хорошо, то в последующем повышение дозы до достижения терапевтического эффекта можно осуществлять быстрее, чем это рекомендуется для первоначального лечения. Однако если у больного в первоначальный период лечения отмечалась остановка дыхания или сердечной деятельности, но затем дозу препарата удалось успешно довести до терапевтической, повышение дозы при повторном назначении препарата следует осуществлять с особой осторожностью. Переход с предшествующего лечения нейролептиками на терапию препаратом Лепонекс. Применять препарат Лепонекс в комбинации с другими нейролептиками не рекомендуется. В том случае, когда лечение препаратом Лепонекс необходимо начать у пациента, уже принимающего нейролептик внутрь, снижение дозы или отмена предшествующего препарата должно производиться постепенно. На основании клинических данных лечащий врач должен определить необходимость прекращения приема другого нейролептика перед началом терапии препаратом Лепонекс. Снижение риска повторного суицидального поведения при шизофрении и шизоаффективном психозе. При лечении больных шизофренией и шизоаффективным психозом, имеющих риск повторного возникновения суицидального поведения, следует придерживаться тех же рекомендаций по способу применения и дозирования, которые приведены для больных шизофренией, резистентной к терапии. Для снижения риска суицидального поведения рекомендуется принимать препарат Лепонекс, по крайней мере, в течение 2 лет. После 2-летнего курса лечения рекомендуется повторно оценить риск суицидального поведения у пациента. Далее необходимость продолжения терапии препаратом Лепонекс определяется на основании регулярной тщательной оценки риска повторного возникновения суицидального поведения.
Психоз при болезни Паркинсона (в случаях неэффективности стандартной терапии). Начальная доза клозапина не должна превышать 12,5 мг/сут (1/2 табл. по 25 мг), ее следует принимать вечером. Далее доза должна повышаться на 12,5 мг, не чаще, чем 2 раза в неделю, до максимальной дозы — 50 мг. Дозу 50 мг можно назначать не ранее конца 2 нед после начала лечения. Всю суточную дозу предпочтительно принимать в 1 прием вечером. Средняя эффективная доза — в среднем 25–37,5 мг/сут. В случае если лечение, по крайней мере, в течение 1 нед суточной дозой 50 мг не обеспечивает удовлетворительного терапевтического эффекта, возможно дальнейшее осторожное повышение суточной дозы не более чем на 12,5 мг в неделю. Дозу 50 мг/сут можно превышать в исключительных случаях. Нельзя превышать дозу 100 мг/сут. Повышение дозы следует ограничить или отложить в случае развития ортостатической гипотензии, выраженного седативного эффекта или спутанности сознания. В течение первых недель лечения необходим контроль АД. Повышение дозы антипаркинсонических препаратов (леводопы), если это показано на основании оценки двигательного статуса, возможно не ранее, чем через 2 нед после полного купирования психотических симптомов. По данным 2-годичного исследования у больных с болезнью Паркинсона, на фоне терапии препаратом Лепонекс с купированием психотических симптомов, с целью улучшения состояния моторных функций возможно повышение дозы леводопы на 17–68% от начальной дозировки (за 15 мес улучшение на 11–22% по двигательной шкале). Если это повышение вызывает повторное появление психотических симптомов, дозу препарата Лепонекс можно увеличивать на 12,5 мг в неделю до максимальной дозы 100 мг/сут, принимаемой в 1 или 2 приема (см. выше). При завершении терапии рекомендуется постепенно снижать суточную дозу на 12,5 мг не чаще, чем 1 раз в неделю (предпочтительнее в 2 нед). Лечение должно быть сразу же прекращено в случае развития нейтропении или агранулоцитоза. В этой ситуации необходимо тщательное психиатрическое наблюдение, т.к. симптомы могут быстро рецидивировать.
Применение у больных в возрасте 65 лет и старше. Рекомендуется начинать лечение с очень малых доз (12,5 мг 1 раз в сутки в 1 день) и дальнейшем повышать дозу не более чем на 25 мг в день. Опыт применения препарата Лепонекс у пациентов в возрасте 65 лет и старше не позволяет сделать вывод о существовании различий между возрастными группами в их ответе на лечение препаратом Лепонекс.
Побочное действие:
Гематологические реакции: лечение Лепонексом сопровождается повышенным риском развития гранулоцитопении и агранулоцитоза. Хотя отмена препарата как правило приводит к обратному развитию этих осложнений, агранулоцитоз может приводить к сепсису и смертельному исходу. В большинстве случаев (примерно 85%) эти осложнения развиваются в первые 18 недель терапии. Поскольку для предотвращения развития угрожающего жизни агранулоцитоза требуется немедленная отмена препарата, контроль числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы (см. Особые указания) является обязательным. Могут развиваться лейкоцитоз и/или эозинофилия неясного генеза, особенно в первые недели лечения. Очень редко Лепонекс может вызывать тромбоцитопению. У больных, принимающих Лепонекс, описаны отдельные случаи лейкемии различных типов. Однако доказательств о наличии причинной связи между приемом препарата и развитием лейкемии не имеется. Частота случаев лейкемии на фоне лечения Лепонексом находится в диапазоне встречаемости этого состояния в популяции в целом.
Со стороны ЦНС: чувство усталости, сонливость и седативный эффект — одни из наиболее часто встречающихся побочных явлений. Могут также возникать головокружения или головные боли.Лепонекс может вызывать изменения ЭЭГ, в т.ч. комплексы спайк-волна. Препарат дозозависимым образом снижает порог судорожной готовности и может вызывать миоклонические мышечные сокращения или генерализованные судорожные припадки. Возникновение этих симптомов более вероятно при быстром увеличении дозы препарата и у больных с эпилепсией. В этом случае следует уменьшить дозу Лепонекса и при необходимости назначить противосудорожную терапию. Назначения карбамазепина следует избегать из-за его возможного подавляющего действия на функцию костного мозга. Необходимо также помнить о возможности фармакокинетического взаимодействия клозапина с другими противосудорожными препаратами. В редких случаях Лепонекс может вызывать спутанность сознания, беспокойство, возбуждение и делирий. Могут развиваться экстрапирамидные симптомы, однако они выражены слабее и встречаются реже, чем при лечении классическими нейролептиками. Сообщалось о таких явлениях как мышечная ригидность, тремор и акатизия, однако острая дистония как побочное действие Лепонекса не описана. Сообщалось об очень редких случаях развития поздней дискинезии у больных, получавших Лепонекс. Однако в этих случаях одновременно применялись и другие антипсихотические препараты, поэтому причинная связь этого осложнения с приемом Лепонекса не могла быть установлена. При назначении Лепонекса пациентам, у которых на фоне применения других нейролептиков развилась поздняя дискинезия, отмечалось улучшение. У больных, принимавших один Лепонекс или в комбинации с препаратами лития или другими препаратами, действующими на ЦНС, описаны случаи злокачественного нейролептического синдрома.
Со стороны вегетативной нервной системы: описаны сухость во рту, нарушения остроты зрения, потоотделения и терморегуляции. Относительно частым побочным действием является усиленное слюноотделение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: могут отмечаться, особенно в первые недели лечения, тахикардия и ортостатическая гипотензия, сопровождающаяся или не сопровождающаяся обмороком. Реже может развиваться артериальная гипертензия. Описаны редкие случаи тяжелого сосудистого коллапса. Возможны изменения на ЭКГ. Описаны отдельные случаи сердечных аритмий, перикардита, а также редкие случаи миокардита (с эозинофилией или без нее), приведшие у некоторых больных к летальному исходу. Поэтому, если у больных, принимающих Лепонекс, развиваются тахикардия, сохраняющаяся в покое и сопровождающаяся аритмией, одышкой или признаками и симптомами сердечной недостаточности, необходимо исключить диагноз миокардит. При подтверждении диагноза миокардит Лепонекс следует отменить. Описаны редкие случаи развития тромбоэмболии.
Со стороны дыхательной системы: в отдельных случаях возникало угнетение или остановка дыхания, что сопровождалось или не сопровождалось сосудистым коллапсом. Иногда у больных с нарушениями глотания или вследствие острой передозировки препарата может возникать аспирация желудочного содержимого.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: могут наблюдаться тошнота, рвота, запор и очень редко — кишечная непроходимость. Описаны транзиторное повышение активности печеночных ферментов и, в редких случаях, гепатит и холестатическая желтуха. Известны очень редкие случаи развития фульминантного некроза печени. В случае развития желтухи Лепонекс должен быть отменен. Редко на фоне лечения Лепонексом может отмечаться развитие дисфагии, которая является возможной причиной аспирации. Описаны также очень редкие случаи увеличения околоушных желез. Известны редкие случаи развития острого панкреатита.
Со стороны мочеполовой системы: имеются сообщения о развитии недержания мочи, задержки мочи, а также о нескольких случаях приапизма. В связи с терапией Лепонексом сообщалось об отдельных случаях острого нтерстициального нефрита.
Прочие: может развиваться доброкачественная гипертермия, особенно в первые недели лечения. Имеются отдельные сообщения о кожных реакциях. У больных без нарушений углеводного обмена в анамнезе, принимавших Лепонекс, описаны редкие случаи развития тяжелой гипергликемии, в ряде случаев приводящей к кетоацидозу. В редких случаях отмечалось повышение уровней КФК. У некоторых больных при длительном лечении наблюдалось значительное увеличение массы тела. Известно, что у психиатрических больных, получающих традиционные антипсихотические препараты (а также и у психиатрических больных, не получающих лечения), регистрируются случаи внезапной необъяснимой смерти. Об отдельных случаях таких летальных исходов сообщалось и у больных, принимавших Лепонекс.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Фармакодинамическое взаимодействие. Одновременно с Лепонексом нельзя применять препараты, обладающие существенным угнетающим действием на функции костного мозга. Лепонекс может усиливать центральное действие алкоголя, ингибиторов МАО и препаратов, угнетающих ЦНС (таких как средства для наркоза, антигистаминные препараты и бензодиазепины). Особую осторожность рекомендуется соблюдать в тех случаях, когда лечение Лепонексом начинают проводить больным, получающим (или недавно получавшим) бензодиазепины или любые другие психотропные препараты, поскольку при этом повышается риск развития коллапса, который в редких случаях может быть тяжелым и приводить к остановке сердца и/или дыхания. Из-за возможности аддитивного действия следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, обладающих антихолинергическим, гипотензивным эффектами, а также препаратов, угнетающих дыхание. Одновременный прием лития или других препаратов, влияющих на функции ЦНС, может увеличить риск развития злокачественного нейролептического синдрома. Благодаря своему α-адренолитическому действию, Лепонекс может ослаблять гипертензивное действие норэпинефрина (норадреналина) или других препаратов с преимущественным α-адреномиметическим действием, и устранять сосудосуживающий эффект эпинефрина (адреналина). Имеются отдельные сообщения о возникновении тяжелых припадков, в т.ч. у пациентов без эпилепсии, а также о случаях делирия, при одновременном назначении Лепонекса с вальпроевой кислотой. Эти случаи, возможно, являются результатом фармакодинамического взаимодействия, механизм которого остается неясным.
Фармакокинетическое взаимодействие. Клозапин является субстратом для многих изоферментов цитохрома Р450, в частности, 1А2 и ЗА4. Поэтому риск развития метаболических взаимодействий, вызванных связыванием с индивидуальной изоформой фермента, минимален. Тем не менее, следует соблюдать осторожность у больных, получающих сопутствующую терапию другими препаратами, являющимися либо ингибиторами, либо индукторами этих ферментов. При одновременном применении трициклических антидепрессантов, фенотиазинов и антиаритмических средств 1С класса, характеризующихся связыванием с цитохромом Р450 2D6, клинически значимых взаимодействий до настоящего времени не отмечено. Одновременное применение препаратов — индукторов ферментов цитохрома Р450, может снижать концентрации клозапина в плазме. Индукторы ЗА4, взаимодействующие с клозапином: карбамазепин, фенитоин и рифампицин. Известные индукторы 1А2: омепразол и никотин. Резкое прекращение курения может привести к повышению сывороточной концентрации клозапина и, как следствие, к усилению его побочных действий. На сегодняшний день взаимодействия с омепразолом не описаны. Одновременное применение ингибиторов ферментов системы цитохрома Р450, может повышать концентрации клозапина в плазме. Ингибиторы основных ферментов, участвующих в метаболизме клозапина, обладающие известным взаимодействием с ним: циметидин, эритромицин и флувоксамин. Потенциальные ингибиторы системы цитохрома РЗА, такие как противогрибковые средства — производные азола и ингибиторы протеазы могут также потенциально повышать концентрации клозапина в плазме; на сегодняшний день, однако, таких взаимодействий не описано. Сывороточные концентрации клозапина повышаются при приеме кофеина иснижаются почти на 50% спустя 5 дней, «свободных» от кофеина. Повышение концентрации клозапина в плазме также отмечалось у больных, получавших Лепонекс одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, такими как пароксетин (1А2), сертралин или флуоксетин.
Срок годности: 5 лет
Условия отпуска из аптек: по рецепту
Производитель:
Новартис Саглик Гида ве Тарим Юрюнлери Санайи ве Тикарет А.С., Турция.
