Торговое название препарата: Лефомид (Lefomide)
Международное непатентованное наименование: Лефлуномид (Leflunomide)
Лекарственная форма: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Действующее вещество: Лефлуномид (Leflunomide)
Фармакотерапевтическая группа: Иммунодепрессивное средство.
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика:
Лефлуномид принадлежит к классу базисных противоревматических препаратов и обладает анти пролиферативными, иммуномодулирующими, иммуносупрессивными и противовоспалительными свойствами Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и обладает антипролиферативной активностью. А771726 в условиях in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов Антипролиферативная активность А771726 проявляется на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (СВ-25) и антигенов ядра Ki-67 и РСNA, связанных с клеточным циклом.
Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного и псориатического артрита.
Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 месяцев.
Фармакокинетика:
Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и печени). В плазме, моче или кале обнаруживаются следовые количества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом является A771726, ответственный за основные свойства препарата in vivo При приеме внутрь абсорбируется от 82 до 95 % препарата. Максимальные плазменные концентрации А771726 определяются от 1 до 24 ч после однократно принятой дозы. Прием пиши не влияет на абсорбцию. Из-за очень длительного периода полувыведения А771726 (около 2 недель) используется нагрузочная доза 100 мг в сутки в течение 3 дней. Это позволяет быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации А771726. Без нагрузочной дозы для достижения равновесной концентрации потребовался бы 2-х месячный прием препарата. Фармакокинетические параметры A771726 имеют линейную зависимость в дозе 5-25 мг. При дозе 20 мг в сутки средние плазменные концентрации А771726 при равновесном состоянии имеют значение 35 мкг/мл.
В плазме происходит быстрое связывание А771726 с альбуминами. Несвязанная фракция A771726 составляет 0,62 %. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.
Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлюорометнлаланнн. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого A771726 контролируется несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях CYP-энзимы вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени.
Выведение A771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/час. Лефлуномид выводится почками и через кишечник Период полувыведения составляет около 2 недель.
Фармакокинетика А771726 у пациентов, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе, подобна таковой у здоровых лиц. Более быстрое выведение A771726 наблюдается у пациентов, находящихся на гемодиализе, что связано не с экстракцией препарата в диализат, а с вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза, конечный период полувыведения является подобным таковому у здоровых лиц, так как одновременно увеличивается объём распределения.
У больных пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.
Показания к применению:
— Активная форма ревматоидного артрита (с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов).
— Активная форма псориатического артрита.
Противопоказания:
— Гиперчувствительность к лефлуномиду или другим компонентам препарата, в том числе к терифлуномиду;
— нарушения функции печени;
— тяжёлый иммунодефицит (например, СПИД);
— значительные нарушения костномозговою кроветворения или тяжёлая анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения, не связанные с ревматоидным или псориатическим артритом;
— тяжёлые, неконтролируемые инфекции;
— почечная недостаточность умеренной и тяжёлой степени тяжести;
— тяжёлая гипопротеинемия (например, при нефротоксическом синдроме);
— беременность;
— репродуктивный возраст у женщин, не использующих надёжные контрацептивы на период лечения лефлуномидом, и затем до тех пор, пока плазменный уровень активного метаболита остаётся выше 0,02 мг/л. Беременность должна быть исключена перед началом лечения лефлуномидом;
— период грудного вскармливания;
— мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном токсическом влиянии препарата на сперматозоиды В период применения препарата мужчинам необходимо принимать меры по предохранению от беременности партнёрши,
— дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
— возраст до 18 лет.
С осторожностью:
— Пациенты с интерстициальными заболеваниями лёгких (повышенный риск развития интерстициального поражения лёгких);
— пациенты с лёгкой и умеренной степенью выраженности анемии, лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении и нарушениями костномозгового кроветворения (в т ч. в анамнезе); пациенты, недавно получавшие или получающие одновременно с лефлуномидом лекарственные препараты с иммуносупрессивным или гематотоксическим действием; пациенты с не связанными с ревматоидным артритом значимыми отклонениями от нормы гематологических показателей до начала лечения лефлуномидом (требуется частый гематологический контроль);
— возраст более 60 лет, одновременное применение других нейротоксических препаратов и сахарный диабет (повышенный риск развития периферической нейропатии);
— почечная недостаточность лёгкой степени тяжести (клиренс креатинина менее 80 мл/мин но более 50 мл/мин) (ограниченный опыт клинического применения).
Беременность и лактация:
Лефлуномид противопоказан беременным или женщинам репродуктивного возраста, которые не пользуются надёжной контрацепцией при лечении лефлуномидом и какое-то время после этого лечения (период ожидания или сокращённый период «отмывания»). Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения лефлуномидом. Больных необходимо информировать о том, что как только наступает задержка менструации или есть иная причина предполагать наступление беременности, они должны незамедлительно сообщить об этом врачу. В случае положительного теста на беременность врач должен обсудить с больной возможный риск, которому подвергается данная беременность. Возможно, что быстрое снижение уровня содержания активного метаболита в крови с помощью процедуры «отмывания» поможет при первой задержке менструации снизить риск, которому подвергается эмбрион со стороны лефлуномида. Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть, рекомендуется следовать одной из нижеуказанных процедур, чтобы быть уверенными в том, что плод не будет подвержен воздействию токсичных концентраций A771726 (контрольная концентрация ниже 0,02 мг/л).
Период ожидания
Можно ожидать, что концентрация Л771726 в плазме крови может быть выше 0,02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация может стать меньше 0,02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом.
Первый раз концентрация Л771726 в плазме крови измеряется но истечении двухлетнего периода ожидания. После этого необходимо определить концентрацию Л771726 в плазме крови, как минимум, через 14 дней.
Процедура «отмывания»
После прекращения лечения лефлуномидом:
— колестирамин 8 г вводится 3 раза в день в течение 11 дней,
— в качестве альтернативы 50 г активированного угля, измельченного в порошок (в виде суспензии), вводится 4 раза вдень в течение 11 дней.
Независимо от выбранной процедуры «отмывания» необходимо провести проверку двумя отдельными тестами с интервалом, как минимум, 14 дней и подождать полтора месяца с того момента, когда концентрация препарата в плазме впервые будет зафиксирована ниже 0,02 мг/л, до момента оплодотворения.
Необходимо проинформировать женщин детородного периода о том, что должно пройти 2 года после прекращения лечения лефлуномидом, прежде чем они могут пытаться забеременеть. Если 2-летний период ожидания при надежной контрацепции кажется необоснованным, можно провести процедуру «отмывания» в профилактических целях И колестирамин, и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестогенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают стопроцентной гарантии в период «отмывания» Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.
Лефлуномид и его метаболиты переходят в грудное молоко, поэтому женщины, кормящие грудью, не должны принимать лефлуномид. В зависимости от важности лечения для матери следует решить, будет ли проводиться грудное вскармливание пли будет начато лечение лефлуномидом, при котором от грудного вскармливания придётся отказаться.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных или гематотоксичных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «отмывания».
Исследования in vitro показали, что метаболит лефлуномида А771726 угнетает активность изофермента CYP2С9. При одновременном применении с препаратами, метаболизирующимися данной ферментной системой (фенитоин, варфарин, толбутамид), нельзя исключить развития нежелательных эффектов лекарственного взаимодействия.
Способ применения и дозы:
Начальная доза — 100 мг ежедневно в течение 3 дней. Поддерживающая доза — 10-20 мг 1 раз/сут.
Терапевтический эффект проявляется через 4-6 недель от начала приема и может нарастать в течение 4-6 мес.
Особые указания:
Применение возможно только после тщательного медицинского обследования пациента.
Перед началом лечения следует иметь в виду возможность увеличения числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато- и гематотоксическим действием.
Активный метаболит лефлуномида А771726 характеризуется длительным T1/2. Поэтому побочные эффекты могут возникнуть даже после прекращения лечения лефлуномидом. При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного препарата после лечения лефлуномидом следует проводить процедуру «отмывания» (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза/сут в течение 11 дней).
Следует учитывать, что при развитии тяжелых дерматологических побочных реакций, тяжелых инфекций прием лефлуномида следует прекратить и немедленно начать процедуру «отмывания».
Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулеза.
Учитывая длительный T1/2 лефлуномида, в период лечения не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами.
Побочные действия:
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — повышение АД.
Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражения слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, изъязвление губ), боли в брюшной полости, повышение уровня печеночных ферментов (особенно АЛТ, реже — ГГТ, ЩФ, билирубина); редко — гепатит, желтуха, холестаз; в отдельных случаях — печеночная недостаточность, острый некроз печени.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — тендовагинит; возможны — разрыв связок.
Дерматологические реакции: часто — выпадение волос, экзема, сухость кожи; возможны — синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, многоформная эритема.
Со стороны системы кроветворения: часто — лейкопения (лейкоциты более 2000/мкл); возможны — анемия, тромбоцитопения (тромбоциты менее 100 000/мкл); редко — эозинофилия, лейкопения (лейкоциты менее 2000/мкл), панцитопения; в отдельных случаях — агранулоцитоз. Риск развития гематологических нарушений возрастает при недавнем, сопутствующем и последующем применении миелотоксических препаратов.
Аллергические реакции: часто — сыпь (в т.ч. макуло-папулезная), зуд; нетипичные — крапивница; в отдельных случаях — анафилактические реакции.
Со стороны процессов обмена: легкая гиперлипидемия, гипофосфатемия, снижение уровня мочевой кислоты. Лабораторные данные (не подтвержденные клинически) свидетельствуют о небольшом повышении ЛДГ, КФК.
Прочие: в отдельных случаях — развитие тяжелых инфекций и сепсиса; возможно развитие ринита, бронхита и пневмонии. При применении иммунодепрессивных препаратов возрастает риск развития злокачественных и некоторых лимфопролиферативных процессов. Нельзя исключить возможность обратимого уменьшения концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.
Передозировка:
Симптомы: диарея, боль в животе, лейкопения, анемия, повышение активности «печеночных» ферментов.
Лечение: в случае передозировки или токсичности следует принимать колестираминактивированный уголь, чтобы ускорить очищение организма. Колестирамин, принимаемый перорально по 8 г три раза в сутки в течение 24 часов, снижает уровень содержания A771726 в плазме крови примерно на 40 % через 24 часа и на 49-65 % через 48 часов. Введение активированного угля (в виде суспензии) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 ч в течение суток) снижает концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37 % через 24 ч и на 48 % через 48 ч.
Данные процедуры «отмывания» можно повторить по клиническим показаниям. Исследования с гемодиализом и хроническим амбулаторным перитонеальным диализом указывают, что А771726, главный метаболит лефлуномида, не способен выводиться путём диализа.
Срок годности: 2 года.
Условия отпуска из аптек: По рецепту.
Производитель: ОАО «СИНТЕЗ» (Россия); владелец РУ: ЗАО «МЕДИМПЭКС» (Россия) (4602565025649)
