Торговое название препарата: Лапатиниб (Lapatinib)
Международное непатентованное наименование: Лапатиниб (Lapatinib)
Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Действующее вещество: Лапатиниб
Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевые средства; ингибиторы протеинкиназ; ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER-2)
Фармакологические свойства:
Противоопухолевое средство, обратимый, селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы. Связывается с рецепторами эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor — EGFR/ErbB1 и human epidermal growth factor receptor — HER2+/neu/ErbВ2+). Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1- и ErbB2-рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 мин).
Помимо собственной активности in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и 5-фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях иммортализованных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, что показывает отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами HER2+/neu/ErbB2+.
Согласно результатам исследований лапатиниб является активным лекарственным препаратом, при его назначении в качестве монотерапии пациенткам с метастатическим раком молочной железы. Результаты исследования показали, что сочетанное применение лапатиниба с капецитабином при лечении пациенток с ErbB2-позитивным распространенным раком молочной железы увеличивает время до прогрессирования и достоверно и значимо снижает риск прогрессирования заболевания.
Были выявлены тенденция к улучшению показателя выживаемости, и снижение риска летального исхода.
Фармакокинетика
Абсорбция после приема внутрь неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности AUC составляет примерно от 50 до 100%. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0.25 ч (диапазон 0-1.5 ч). Сmax достигается примерно через 4 ч после приема лапатиниба.
Cssmax при ежедневном приеме в дозе 1250 мг составляет в среднем 2.43 (1.57-3.77) мкг/мл, AUC — 36.2 (23.4-56) мкг × ч/мл.
Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи. Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме препарата одновременно с пищей. AUC возрастает в 3 и 4 раза, Cmax приблизительно в 2.5 и 3 раза выше при приеме с пищей с низким или высоким содержанием жиров, соответственно.
Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (более чем 99%) с альбумином и кислым альфа1-гликопротеином плазмы крови.
Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом с помощью CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени с CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов.
In vitro лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3A и CYP2C8. Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.
T1/2 увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Равновесное состояние достигается через 6-7 суток приема, T1/2 в равновесном состоянии составляет 24 ч.
В основном выводится кишечником — в среднем 27% в неизмененном виде, менее 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.
Маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба.
Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью, n=8) и тяжелых (>9 баллов по классификации Чайлд-Пью, n=4) нарушениях функции печени. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг увеличивается на 56% и 85% соответственно.
Показания к применению:
Распространенная и/или метастазирующая злокачественная опухоль молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2+(HER2+)-рецепторов, в составе сочетанной терапии с капецитабином, у больных, ранее получавших терапию, включавшую трастузумаб.
Противопоказания:
Беременность, период лактации (грудного вскармливания), повышенная чувствительность к лапатинибу.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Ингибиторы или индукторы CYP3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном применении лапатиниба и известных ингибиторов CYP3A (например, кетоконазол, итраконазол, грейпфрутовый сок) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. При необходимости одновременного назначения пациенту сильного ингибитора CYP3A4 необходимо уменьшить дозу лапатиниба до 500 мг/сут, рассчитанной так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов. Однако, в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный ингибитор CYP3A4. После отмены сильного ингибитора, только после выведения его из организма, спустя приблизительно 1 неделю следует вновь увеличивать дозу лапатиниба до рекомендованной.
При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин) и необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.
При необходимости одновременного назначения пациенту сильного индуктора CYP3A4 дозу лапатиниба следует подбирать основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 мг/сут до 4500 мг/сут. Эта доза рассчитывается так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих сильный индуктор CYP3A4. После отмены сильного индуктора, только спустя приблизительно 2 недели следует вновь уменьшить дозу лапатиниба до рекомендованной.
Лапатиниб ингибирует in vitro CYP3A4 и CYP2C8 в клинически значимых концентрациях. Необходима осторожность при одновременном назначении лапатиниба и препаратов с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами этих ферментов. Лапатиниб является субстратом для транспортных белков гликопротеин P и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять действие и/или распределение лапатиниба.
Не исключено, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов гликопротеина P (например, дигоксина), BCRP (например, топотекана) и ОАТР1В1 (например, розувастатина).
Способ применения и дозы:
Всегда принимайте препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача. При появлении сомнений посоветуйтесь с лечащим врачом. Рекомендуемая доза препарата Лапатиниб-ХИМРАР: Ваш врач скажет Вам, сколько в точности таблеток препарата Лапатиниб принимать. Пациенты, принимающие препарат Лапатиниб в комбинации с капецитабином: обычная суточная доза препарата составляет 1250 мг (5 таблеток, покрытых пленочной оболочкой) 1 раз в сутки на протяжении комбинированной терапии с капецитабином. Пациенты, принимающие препарат Лапатиниб в комбинации с трастузумабом: обычная суточная доза препарата составляет 1000 мг (4 таблетки, покрытые пленочной оболочкой) 1 раз в сутки на протяжении комбинированной терапии с трастузумабом. Пациенты, принимающие препарат Лапатиниб в комбинации с ингибитором ароматазы: обычная суточная доза препарата составляет 1500 мг (6 таблеток, покрытых пленочной оболочкой) 1 раз в сутки на протяжении комбинированной терапии с ингибитором ароматазы. Ваш врач сообщит Вам дозу и время приема капецитабина, трастузумаба или ингибитора ароматазы. В зависимости от ответа на лечение препаратом Лапатиниб, наличия заболеваний сердца, легких или печени, тяжелых эпизодов диареи или кожных реакций во время лечения препаратом Лапатиниб Ваш врач может назначить Вам более низкую дозу или временно прекратить лечение. Способ применения препарата Лапатиниб: принимайте препарат Лапатиниб 1 раз в сутки не менее чем за 1 час до или через 1 час после еды. Принимайте обычную суточную дозу препарата Лапатиниб в одно и то же время. Прием препарата Лапатиниб в одно и то же время каждый день поможет Вам не пропустить прием соответствующей дозы. Продолжительность терапии препаратом Лапатиниб: продолжайте прием препарата Лапатиниб на протяжении периода, указанного врачом. Это долгосрочное лечение, которое может продолжаться несколько месяцев или лет. Ваш врач будет регулярно контролировать Ваше состояние, чтобы убедиться, что лечение обеспечивает желаемый эффект. Если у Вас есть вопросы относительно длительности лечения препаратом Лапатиниб, поговорите с Вашим лечащим врачом. Если Вы забыли принять препарат Лапатиниб: не увеличивайте дозу в два раза, пытаясь скомпенсировать пропущенную дозу. Дождитесь времени приема следующей дозы. Если Вы прекратили принимать препарат Лапатиниб: прием препарата Лапатиниб можно прекратить только по рекомендации лечащего врача. Прекращение лечения препаратом Лапатиниб может привести к ухудшению Вашего состояния. При наличии вопросов по применению препарата обратитесь к лечащему врачу, работнику аптеки или медицинской сестре.
Особые указания:
Лечение лапатинибом следует проводить только под контролем специалиста, имеющего опыт проведения химиотерапии.
С осторожностью следует применять при состояниях, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности, нарушениях функции печени умеренной или тяжелой степени (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью).
Следует учитывать информацию о имеющихся противопоказаниях и безопасности применения капецитабина при сочетанном применении с лапатинибом.
Перед началом лечения необходимо оценить уровень фракции выброса левого желудочка. Во время лечения следует контролировать уровень фракции выброса левого желудочка, чтобы не допустить снижения данного показателя ниже допустимых значений. Лечение лапатинибом следует прекратить в случае снижения фракции выброса до 3 степени или более, или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 мг/сут и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы). Постоянное снижение фракции выброса левого желудочка в течение 9 недель лечения, как правило, ограничивает длительность проводимой терапии.
В период лечения пациенты должны находиться под наблюдением для выявления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита.
При первых симптомах диареи рекомендуется назначение противодиарейных препаратов. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости для предупреждения дегидратации (внутрь или в/в), приостановление приема лапатиниба или его отмена.
До начала лечения, затем ежемесячно, либо по клиническим показаниям следует контролировать показатели функции печени (активность трансаминаз, ЩФ, содержание билирубина). При тяжелом нарушении функции печени лечение лапатинибом следует прекратить, повторное лечение не проводят. Известны случаи гепатотоксичности при назначении ингибиторов тирозинкиназы. У пациентов с нарушениями функции печени недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.
Использование в педиатрии
Опыта применения препарата у детей нет.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Механизм действия лапатиниба позволяет предположить отсутствие влияния на способности к концентрации внимания. Тем не менее, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способностей к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующих быстроты реакции.
Побочные действия:
Монотерапия лапатинибом
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — анорексия, диарея (которая может приводить к дегидратации), тошнота, рвота; иногда — гипербилирубинемия, повышение уровня АЛТ, АСТ, ЩФ.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — снижение фракции выброса левого желудочка (90% — симптоматическое). Разрешалось спонтанно у 60% пациентов после отмены препарата. Симптоматическое снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось у 0.1% пациентов (диспноэ, сердечную недостаточность, ощущение сердцебиения).
Со стороны дыхательной системы: иногда — интерстициальный легочный процесс пневмонит.
Дерматологические реакции: очень часто — сыпь (включая акне).
Со стороны организма в целом: очень часто — слабость.
Лапатиниб в комбинации с капецитабином
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диспепсия.
Дерматологические реакции: очень часто — сухость кожи.
Наблюдавшиеся с одинаковой частотой в группе лапатиниб + капецитабин и в группе капецитабина
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — стоматит, запор, боли в абдоминальной области, гипербилирубинемия.
Дерматологические реакции: очень часто — ладонно-подошвенная эритродизестезия.
Со стороны организма в целом: очень часто — мукозит.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боли в спине и конечностях.
Со стороны ЦНС: очень часто — бессонница; часто — головная боль.
Передозировка:
Если Вы приняли слишком много препарата Лапатиниб или если Ваш лекарственный препарат случайно принял кто-то ещё, немедленно обратитесь за советом к лечащему врачу или в больницу. Покажите упаковку препарата Лапатиниб. Может потребоваться медицинское вмешательство.
Не увеличивайте дозу в два раза, пытаясь скомпенсировать пропущенную дозу. Дождитесь времени приёма следующей дозы.
Приём препарата Лапатиниб можно прекратить только по рекомендации лечащего врача.
Прекращение лечения препаратом Лапатиниб может привести к ухудшению Вашего состояния.
При наличии вопросов по применению препарата обратитесь к лечащему врачу, работнику аптеки или медицинской сестре.
Условия хранения: Храните препарат в недоступном для ребёнка месте так, чтобы ребёнок не мог увидеть его.
Храните при температуре не выше +25°C.
Не используйте этот препарат, если заметите, что упаковка повреждена или что на ней имеются признаки вскрытия.
Срок годности: 2 года.
Условия отпуска из аптек: По рецепту
Производитель: Исследовательский Институт Химического Разнообразия ООО (ООО «ИИХР»), Россия (4630030160908)
