Торговое название препарата: Кубицин (Cubicin)
Международное непатентованное наименование: Даптомицин
Лекарственная форма: лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Действующее вещество: даптомицин
Фармакотерапевтическая группа: антибиотик, полипептид циклический
Фармакологическое действие:
Антибиотик. Даптомицин является циклическим липопептидом природного происхождения, активным только в отношении грамположительных бактерий.
Даптомицин в присутствии ионов кальция связывается с клеточной мембраной (как в фазе роста бактериальной клетки, так и в состоянии покоя), вызывает ее деполяризацию, что приводит к стремительному ингибированию синтеза белка, ДНК и РНК и гибели клетки с незначительным лизисом.
In vitro даптомицин быстро проявляет бактерицидную активность (зависимую от концентрации) в отношении чувствительных грамположительных микроорганизмов. In vivo при однократном применении (в дозе эквивалентной 4 мг/кг и 6 мг/кг 1 раз/сут у человека) соотношение AUC/МИК и Cmax/МИК коррелировали с эффективностью и прогнозируемым бактерицидным действием.
В группу высокочувствительных микроорганизмов, для которых МИК (согласно Европейскому комитету по определению чувствительности к антибиотикам, EUCAST) даптомицина составляет ≤ 1 мг/л входят: Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, коагулаза-негативные стафилококки, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis, Streptococcus pyogenes, стрептококки группы G, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.
В группу резистентных микроорганизмов, для которых МИК (согласно EUCAST) даптомицина составляет > 1 мг/л, входят природно-устойчивые грамотрицательные микроорганизмы.
Даптомицин эффективен у больных с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (раневые инфекции, подкожные абсцессы), с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus, в т.ч. метициллинорезистентными штаммами (инфекционные эндокардиты, включая ранние послеоперационные эндокардиты).
Фармакокинетика
При применении препарата в дозах 4-12 мг/кг 1 раз/сут путем в/в инфузии длительностью 30 мин в течение 14 дней фармакокинетика даптомицина в основном имеет линейный характер и не зависит от времени; равновесная концентрация достигается через 3 дня.
В экспериментальных исследованиях даптомицин практически не всасывается в кровь при пероральном применении.
Распределение
У здоровых добровольцев Vd даптомицина в равновесном состоянии составляет около 0.1 л/кг, что соответствует распределению препарата прежде всего во внеклеточном пространстве. В экспериментальных исследованиях при однократном или повторном применении даптомицин преимущественно распределяется в хорошо васкуляризованных тканях и в меньшей степени проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.
Даптомицин обратимо связывается с белками плазмы человека независимо от концентрации. У здоровых добровольцев связь с белками составляет приблизительно 90%, в т.ч. при нарушении функции почек.
Метаболизм
В исследованиях in vitro даптомицин не метаболизируется или незначительно метаболизируется путем микросомального окисления с участием системы ферментов цитохрома Р450 (CYP450).
При назначении препарата людям в дозе 6 мг/кг (по данным анализа плазмы), а также при применении меченного радиоактивным изотопом даптомицина, образования его метаболитов не выявлено, что предполагает отсутствие системного метаболизма. Из 4-х неактивных метаболитов, обнаруженных в моче, два продукта метаболизма окислительной фазы I присутствовали в низких концентрациях.
Выведение
Препарат выводится преимущественно путем экскреции почками. Одновременный прием пробенецида не влияет на фармакокинетику даптомицина, что предполагает отсутствие активной канальцевой секреции даптомицина в почках.
После в/в введения плазменный клиренс даптомицина составлял около 7-9 мл/ч/кг. Почечный клиренс – 4-7 мл/ч/кг.
При однократном применении 78% даптомицина выводится с мочой и 5% — с калом. Около 50% от дозы препарата выводится в неизмененном виде с мочой.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Коррекции дозы препарата у лиц старше 65 лет не требуется.
Фармакокинетика даптомицина у детей и подростков (младше 18 лет) не изучалась.
У больных с умеренным (ИМТ 25-40 кг/м2) и выраженным (ИМТ > 40 кг/м2) ожирением отмечается повышение AUC на 28% и 42% соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной массой тела. Однако коррекции дозы препарата у больных с избыточной массой тела не требуется.
Пол пациентов не оказывает влияния на фармакокинетику даптомицина.
При применении даптомицина в дозе 4 мг/кг в/в в течение 30 мин у больных с различной степенью нарушений функции почек (оценка по КК) отмечается снижение клиренса и повышение AUC даптомицина.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин) и почечной недостаточностью, AUC и T1/2 даптомицина повышаются примерно в 2-3 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.
Поскольку у пациентов с легким и умеренными нарушениями функции печени (< 8 баллов по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика даптомицина по сравнению со здоровыми добровольцами не изменяется, коррекции дозы препарата у данной категории больных не требуется.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (> 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика даптомицина не изучалась.
Показания:
осложненные инфекции кожи и мягких тканей у взрослых;
бактериемия, вызванная Staphylococcus aureus, включая установленный или предполагаемый инфекционный эндокардит у взрослых.
Противопоказания к применению:
повышенная чувствительность к даптомицину или вспомогательным веществам.
С осторожностью назначают Кубицин пациентам с нарушениями функции почек (КК <80 мл/мин), ожирением, тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью), больным старше 65 лет.
Больным с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин) препарат следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза от терапии превышает возможный риск.
Способ применения и дозы:
Кубицин вводится путем в/в инфузии в течение, как минимум, 30 мин.
При осложненных инфекциях кожи и мягких тканей рекомендуемая доза для взрослых – 4 мг/кг 1 раз/сут в течение 7-14 дней или до исчезновения инфекции. При развитии бактериемии, вызванной Staphylococcus aureus, назначают 6 мг/кг препарата 1 раз/сут.
При бактериемии, вызванной Staphylococcus aureus, включая установленный или предполагаемый инфекционный эндокардит, рекомендуемая доза для взрослых – 6 мг/кг
1 раз/сут в течение 2-6 недель по усмотрению лечащего врача.
У пациентов с КК ≥30 мл/мин коррекции дозы препарата не требуется. У пациентов с КК <30 мл/мин или больных, получающих гемодиализ или непрерывный амбулаторный перитонеальный диализ, интервал между введением Кубицина должен быть увеличен до 48 ч (данная коррекция интервала дозирования, не была изучена в клинических исследованиях и основана на данных фармакокинетического моделирования). Пациентам с терминальной стадией заболевания почек Кубицин следует вводить в этот же день после проведения гемодиализа.
У пациентов с легким и умеренными нарушениями функции печени (<8 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется.
Поскольку у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) эффективность и безопасность применения даптомицина не изучалась, следует соблюдать осторожность при назначении Кубицина у данной категории больных.
Больным старше 65 лет при отсутствии тяжелых нарушений функции почек препарат назначают с осторожностью в дозе 4 или 6 мг/кг 1 раз/сут. Поскольку опыт применения Кубицина у пациентов старше 65 лет ограничен, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории больных.
Поскольку эффективность и безопасность Кубицина у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена, препарат не рекомендуется применять у данной категории больных.
Побочные действия:
В клинических исследованиях лечение препаратом Кубицин (в течение 7–14 дней) получали более 1500 человек.
Наиболее частыми нежелательными реакциями были головная боль, тошнота, рвота, диарея, грибковые инфекции, сыпь, реакции в месте введения, повышение активности КФК и печеночных ферментов — АЛТ, ACT и ЩФ.
В ходе клинических исследований отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: часто (≥1/100,
Инфекционные заболевания: часто — грибковые инфекции; иногда — инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны системы кроветворения: иногда — тромбоцитемия, анемия, эозинофилия.
Нарушения метаболизма и питания: иногда — анорексия, гипергликемия.
Психические нарушения: иногда — тревога, бессонница.
Со стороны нервной системы и органов чувств: часто — головная боль; иногда — головокружение, парестезия, нарушения вкуса.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — суправентрикулярная тахикардия, экстрасистолия, приливы крови к лицу, повышение или снижение АД.
Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, диарея; иногда — запор, боль в животе, диспепсия, глоссит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: иногда — желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь; иногда — зуд, крапивница.
Со стороны костно-мышечной системы: иногда — миозит, мышечная слабость, миалгия, артралгия.
Со стороны мочевыводящей системы: иногда — нарушение функции почек.
Со стороны репродуктивной и эндокринной системы: иногда — вагинит.
Со стороны организма в целом и местные реакции: часто — реакции в месте введения препарата; иногда — лихорадка, слабость, повышенная утомляемость, боль.
Изменение результатов лабораторных исследований: часто — нарушение лабораторных показателей функции печени (повышение активности ACT, АЛТ и ЩФ), повышение активности КФК; иногда — нарушение электролитного баланса, повышение в плазме крови уровня креатинина, миоглобина, повышение активности ЛДГ.
При применении препарата Кубицин в клинической практике отмечались следующие нежелательные явления:
Со стороны иммунной системы: очень редко — гиперчувствительность (отдельные спонтанные сообщения), включая легочную эозинофилию, везикуло-буллезную сыпь с вовлечением слизистых оболочек и ощущением отека ротоглотки, анафилаксия, постинфузионные реакции, включающие тахикардию, свистящее дыхание, лихорадку, озноб, системную гиперемию, головокружение, обморок, металлический привкус во рту.
Со стороны костно-мышечной системы: очень редко — рабдомиолиз. Приблизительно в 50% случаев рабдомиолиз отмечался у пациентов с ранее существовавшей почечной недостаточностью или при одновременном применении препарата Кубицин с лекарственными препаратами, вызывающими рабдомиолиз.
Изменение результатов лабораторных исследований: в некоторых случаях миопатия, проявляющаяся мышечными симптомами и повышением активности КФК, сопровождалась повышением уровня трансаминаз. Повышение активности трансаминаз вероятно было связано с влиянием препарата на скелетную мускулатуру. В большинстве случаев отмечалось повышение активности трансаминаз 1–3 степени, исчезающее после прекращении терапии препаратом Кубицин.
Лекарственное взаимодействие:
Даптомицин не метаболизируется или незначительно метаболизируется с участием системы изоферментов цитохрома Р450 (CYP450).
Поскольку в исследованиях in vitro препарат не оказывает клинически значимого индуцирующего или ингибирующего влияния на систему изоферментов CYP (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4), развитие CYP-зависимого взаимодействия у человека маловероятно.
Опыт одновременного применения даптомицина с препаратами, применение которых может сопровождаться миопатией, ограничен. Однако отмечено несколько случаев повышения активности КФК и развития рабдомиолиза у пациентов, принимающих Кубицин вместе с препаратами, вызывающими миопатию. Назначать Кубицин вместе с лекарственными средствами, вызывающими миопатию, следует только в тех случаях, когда польза от терапии превышает возможный риск.
При применении Кубицина вместе с препаратами, вызывающими миопатию, необходимо контролировать активность КФК чаще 1 раза в неделю и обеспечить наблюдение за больными с целью своевременного выявления любых симптомов, указывающих на развитие миопатии.
Поскольку выведение даптомицина происходит главным образом путем почечной фильтрации, его плазменная концентрация может возрастать при одновременном применении с лекарственными препаратами, снижающими почечную фильтрацию (в т.ч. НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2). Кроме того, при применении даптомицина с указанными препаратами возможно развитие фармакодинамического взаимодействия вследствие кумулятивного эффекта на почечную функцию.
Необходимо с осторожностью применять Кубицин вместе с потенциально нефротоксичными препаратами, обеспечив дополнительный регулярный контроль функции почек у всех больных (независимо от исходного состояния почечной функции).
В клинической практике отмечались случаи взаимодействия даптомицина со специфическим реагентом, используемым при определении протромбинового времени/Международного Нормализованного отношения (ПВ/МНО). Это взаимодействие приводило к выраженному удлинению ПВ и повышению МНО. При выявлении отклонения ПВ/МНО у пациентов, получающих лечение Кубицином, следует учитывать возможность взаимодействия даптомицина in vitro с лабораторным реактивом. Вероятность ошибки в определении ПВ или МНО можно свести минимуму, если произвести забор крови при максимально низкой концентрации даптомицина в плазме крови.
При необходимости препарат можно применять (вводить в/в) одновременно вместе с азтреонамом, цефтазидимом, цефтриаксоном, гентамицином, флуконазолом, левофлоксацином, допамином, гепарином и лидокаином.
Фармацевтическая несовместимость
Нельзя смешивать Кубицин с глюкозосодержащими растворами, а также с другими средствами, за исключением вышеназванных.
Условия хранения:
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С.
Срок годности: 3 года
Препарат не следует применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек: по рецепту
Производитель: Новартис Фарма, Швейцария (4603695002234, 4603695002241).
