Торговое название: Клопидекс (Klopidex)
Международное непатентованное наименование: Клопидогрел
Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Действующее вещество: Клопидогрел
Фармакотерапевтическая группа: Антиагрегантное средство
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика
Клопидогрел представляет из себя пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецептором на тромбоцитах и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов.
Благодаря необратимому связыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.
Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобожденным АДФ.
Так как образование активного метаболита происходит при помощи ферментов системы Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное подавление тромбоцитов. Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов. В частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий. При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню, обычно, в течение 5 дней.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь в дозе 75 мг в сутки быстро всасывается, характеризуется высокой абсорбцией и биодоступностью. Однако концентрация исходного вещества в плазме низкая и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0,025 мкг/л).
По данным почечной секреции метаболитов клопидогрела всасывание составляет около 50 %.
Распределение
In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы, на 98% и 94%, соответственно.
Метаболизм
Клопидогрел активно метаболизируется в печени, а основной метаболит — неактивное производное карбоксиловой кислоты, составляет около 85% циркулирующего в плазме крови вещества. Время достижения максимальной концентрации (ТСmах) этого метаболита (Сmах — около 3 мг/л после многократного приема внутрь в дозе 75 мг) достигается через 1 ч после приема внутрь.
Активный метаболит — тиольное производное клопидогрела — образуется путем окисления клопидогрела до 2-оксо-клопидогрела и последующего гидролиза. In vitro этот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов Р450, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя агрегацию тромбоцитов.
Выведение
Около 50% препарата выводится почками и около 46% кишечником в течение 120 ч после приема внутрь. После однократного приема внутрь дозы 75 мг период полувыведения (Т1/2) клопидогрела составляет примерно 6 ч. Период полувыведения основного циркулирующего неактивного метаболита после разового и повторного приема составляет 8 ч.
Концентрация основного циркулирующего метаболита в плазме после приема 75 мг в сутки у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) от 5 до 15 мл/мин) ниже по сравнению с пациентами с хронической почечной недостаточностью средней тяжести (КК от 30 до 60 мл/мин) и здоровыми добровольцами. Хотя ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у пациентов с почечной недостаточностью тоже было ниже, чем у здоровых добровольцев, удлинение времени кровотечения было таким же, как и у здоровых добровольцев, принимавших 75 мг клопидогрела в сутки. Кроме того, клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.
У пациентов с циррозом печени прием клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней был безопасен и хорошо переносился. Сmax клопидогрела при однократном и повторном применении у пациентов с циррозом печени была значительно выше, чем у здоровых добровольцев. Однако, плазменные концентрации основного циркулирующего метаболита и АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов, а также время кровотечения были сопоставимы в обеих группах.
Фармакогенетика
Несколько полиморфных ферментов системы Р450 участвуют в активации клопидогрела. Изофермент СУР2С19 вовлечен в образование как активного метаболита, так и промежуточного метаболита — 2-оксоклопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела, исследованные посредством агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 отвечает за нормально функционирующий метаболизм, тогда как аллель гена изофермента CYP2C19*2 и изофермента CYP2C19*3 ответственны за сниженный метаболизм. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма примерно у 85% представителей европеоидной расы и в 99% среди представителей монголоидной расы. Другие аллели, связанные со сниженным метаболизмом, представлены изоферментами CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но они редко встречаются в общей популяции.
Отдельные группы пациентов
Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у отдельных групп пациентов не изучена.
Пожилой возраст
Различий в показателях агрегации тромбоцитов и времени кровотечения между лицами пожилого возраста (старше 75 лет) и молодыми добровольцами не наблюдалось. Не требуется коррекции дозы для лиц пожилого возраста.
Нарушение функции почек
После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сутки у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов ниже на 25%, чем у здоровых добровольцев; удлинение времени кровотечения одинаково в сравнении со здоровыми добровольцами, принимавших 75 мг клопидогрела в сутки.
Нарушение функции печени
Среднее время кровотечения и ингибирование АДФ-индуцированной агрегации при применении клопидогрела в дозе 75 мг/сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжелым поражением печени сопоставимо со здоровыми добровольцами.
Показания к применению:
Профилактика атеротромботических событий у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, ишемический инсульт или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий.
Предотвращение атеротромботических событий (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) у пациентов с острым коронарным синдромом:
без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;
с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболитической терапии.
Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии). У пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).
Противопоказания:
Гиперчувствительность; непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции; тяжелая печеночная недостаточность; острое кровотечение (в том числе пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние); беременность и период лактации; детский возраст до 18 лет. С осторожностью
Умеренная печеночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность (ХПН), патологические состояния, повышающие риск развития кровотечения (в том числе, травма, операции), склонность к кровотечениям, одновременный прием АСК, варфарина, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) (в том числе селективных ингибиторов ЦОГ-2), гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa, наследственное снижение функции CYP2C19. Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Поскольку клинические данные о применении препарата во время беременности отсутствуют, не рекомендуется применение клопидогрела у беременных женщин. Препарат может быть применен во время беременности только в том случае, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Испытания на животных не указывают на прямые или косвенные неблагоприятные воздействия на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие.
Грудное вскармливание
При необходимости терапии клопидогрелом следует прекратить грудное вскармливание, поскольку испытания на крысах показали, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Данные о проникновении клопидогрела в грудное молоко человека не известны.
Способ применения и дозы:
Внутрь, независимо от приема пищи.
Для профилактики атеротромботических событий у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или диагностированной окклюзией периферических артерий — по 75 мг 1 раз в сутки.
У больных с инфарктом миокарда лечение следует начинать с первых дней по 35-й день инфаркта миокарда, а у больных с ишемическим инсультом — в сроки от 7 дней до 6 мес после ишемического инсульта.
Для предотвращения атеротромботических событий при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q) — начинают с однократного приема нагрузочной дозы — 300 мг, а затем принимают по 75 мг/сут (в сочетании с АСК в дозах 75–325 мг/сут, рекомендуемая доза — 100 мг/сут). Максимальный благоприятный эффект наступает через 3 мес. Курс лечения — до 1 года.
Для предотвращения атеротромботических событий при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST) — по 75 мг/сут с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы в комбинации с АСК и тромболитиками (или без тромболитиков).
Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение по крайней мере, 4 нед. У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.
У пациентов с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 возможно уменьшение эффекта клопидогрела. Оптимальный режим дозирования у таких пациентов не установлен.
Опыт применения у пациентов с ХПН или умеренной степенью печеночной недостаточности ограничен.
Побочные действия:
Частота побочных эффектов определена согласно следующим определениям: очень часто — более 1/10, часто — более 1/100 и менее 1/10, нечасто — более 1/1000 и менее 1/100, редко — более 1/10 000 и менее 1/1000, очень редко — менее 1/10 000, включая единичные случаи.
Наиболее часто появляющаяся реакция — кровотечение, которая встречается на протяжении первого месяца приема препарата. Случаи сильного кровотечения зарегистрированы у пациентов, принимающих клопидогрел одновременно с ацетилсалициловой кислотой или клопидогрел с ацетилсалициловой кислотой и гепарином.
Со стороны органов кроветворения: нечасто — тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко — нейтропепия, в т.ч. выраженная; очень редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, анемия, в т.ч. апластическая, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения.
Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль, головокружение, парестезии, внутричерепное кровотечение, в т.ч. с летальным исходом; очень редко — спутанность сознания, галлюцинации, нарушение вкуса.
Со стороны органов чувств: нечасто — кровоизлияние в конъюнктиву, глаза, сетчатку; редко — вертиго.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — гематома; очень редко — тяжелые кровотечения, кровотечение из операционной раны, васкулит, снижение АД.
Со стороны дыхательной системы: очень часто — носовое кровотечение; очень редко — бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, легочное кровотечение, кровохарканье.
Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, боль в животе, диспепсия, кровотечение из ЖКТ; нечасто — язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко — забрюшинное кровотечение; очень редко — панкреатит, колит, в т.ч. язвенный или лимфоцитарный, стоматит, острая печеночная недостаточность, гепатит, нарушение функциональных проб печени, кровотечение из ЖКТ с летальным исходом.
Со стороны кожных покровов: часто — подкожные кровоизлияния; нечасто — кожная сыпь, зуд, пурпура; очень редко — ангионевротический отек, крапивница, эритематозная сыпь, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, экзема, красный плоский лишай.
Со стороны костно-мышечной системы: очень редко — гемартроз, артрит, артралгия, миалгия.
Со стороны мочеполовой системы: нечасто — гематурия; очень редко — гломерулонефрит, гиперкреатининемия.
Аллергические реакции: очень редко — анафилактические реакции, сывороточная болезнь.
Лабораторные показатели: нечасто — удлинение времени кровотечения.
Прочие: очень редко — лихорадка.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами:
Не рекомендуется одновременное применение клопидогрела и варфарина в связи с повышенным риском кровотечений.
Назначение ингибиторов гликопротеина Ilb/IIIa совместно с клопидогрелом повышает риск развития кровотечений, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при их одновременном применении.
АСК не изменяет ингибирующего эффекта клопидогрела на АДФ индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливает действие АСК на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Совместное применение этих препаратов требует осторожности. Однако у больных, страдающих острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, рекомендуется длительное совместное применение клопидогреля и АСК (до 1 года).
При одновременном применении с НПВП может повышаться риск кровотечений, поэтому следует соблюдать осторожность при их одновременном применении.
Одновременный прием с ингибиторами CYP2C19 (например, омепразол) не рекомендуется.
Активный метаболит клопидоргела ингибирует активность изофермента CYP2C9, в результате чего могут повышаться концентрации фенитоина, толбутамида и НПВП в плазме крови.
Многочисленные клинические исследования не выявили значимого клинического взаимодействия при одновременном назначении клопидогрела и таких препаратов, как атенолол, ингибиторы АПФ, средства, снижающие содержание холестерина в крови, нифедипин, дигоксин, фенобарбитал, циметидин, эстрогены, теофиллин.
Антациды не влияют на всасывание клопидогрела.
Условия хранения:
При температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!
Срок годности: 2 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска: По рецепту.
Производитель:
Готовая лекарственная форма: Билим Фармасьютикалз, Турция.
Первичная/вторичная упаковка и выпускающий контроль качества: БЕЛУПО, Республика Хорватия (3850343032124)
