Торговое название препарата: Инсиво (Incivo)
Международное непатентованное название: Телапревир
Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Действующее вещество: телапревир
Фармакотерапевтическая группа: противовирусное средство, активное в отношении вируса гепатита C
Фармакологическое действие:
Фармакокинетика
Телапревир принимается внутрь с пищей в дозе 1125 мг 2 раза в сутки в течение 12 недель в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином. В качестве альтернативы, телапревир можно принимать перорально с пищей в дозе 750 мг каждые 8 часов в течение 12 недель в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином. Площадь под кривой соотношения «концентрация-время» (AUC) телапревира при сопутствующем применении пегинтерферона альфа и рибавирина возрастает по сравнению с режимом, когда применяется только телапревир.
AUC телапревира при его совместном применении с пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином практически аналогична AUC, наблюдаемой при его применении с пегинтерфероном альфа-2b и рибавирином.
Абсорбция
Телапревир принимается перорально, всасывается, главным образом, в тонком кишечнике. Признаков всасывания в толстом кишечнике не наблюдалось. Максимальная плазменная концентрация (Сmax) после приема одной дозы телапревира, в основном, достигается в течение 4-5 часов. Исследования в условиях in vitro, выполненные на человеческих клетках Caco-2, показали, что телапревир является субстратом для P-гликопротеина (P-гп).
Экспозиция телапревира была схожей при приеме суточной дозы 2250 мг по схеме 750 мг каждые 8 часов или 1125 мг два раза в сутки. На основании популяционного моделирования фармакокинетики телапревира при равновесной экспозиции, соотношение средних геометрических значений наименьших квадратов (90%-ный ДИ) для схемы 1125 мг два раза в сутки и схемы 750 мг каждые 8 часов составляло 1.08 (1.02; 1.13) для AUC24,ss, 0.878 (0.827; 0.930) для Ctrough,ss и 1.18 (1.12;1.24) для Cmax,ss.
AUC телапревира возрастает на 20% при его приеме после употребления калорийной пищи с высоким содержанием жиров (56 г жира, 928 кКал) по сравнению с условиями приема после употребления стандартной пищи с нормальной энергетической ценностью (21 г жиров, 533 кКал). При приеме телапревира натощак по сравнению с условиями приема после употребления пищи со стандартной энергетической ценностью, AUC снижалась на 73% , а при приеме препарата после употребления пищи с высоким содержанием белка и сниженной энергетической ценностью (9 г жира, 260 кКал) –AUC снижалась на 26%. Также AUC снижалась на 39% при приеме после употребления низкокалорийной пищи с низким содержанием жира (3,6 г жира, 249 кКал). Поэтому телапревир следует принимать с пищей.
Распределение
Телапревир примерно на 59%-76% связывается с белками плазмы крови. Телапревир связывается, главным образом, с альфа 1-кислотным гликопротеином и альбумином.
После приема внутрь объем распределения (Vd) согласно оценкам составляет 252 л, с межиндивидуальной вариабельностью, составляющей 72,2%.
Биотрансформация
Телапревир в значительной степени метаболизируется в печени, включая реакции гидролиза, окисления и восстановления. В кале, плазме крови и моче выявлено множество метаболитов. Было обнаружено, что основными метаболитами телапревира при его многократном приеме внутрь являются R-диастереомер телапревира (в 30 раз менее активный), пиразиновая кислота и метаболит, подвергнутый реакции восстановления по альфа-кетоамидной связи телапревира (неактивный).
Исследования, проведенные в условиях in vitro, с применением рекомбинантных изоформ человеческого цитохрома P450 (CYP), показали, что CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за CYP-опосредованный метаболизм телапревира. В метаболизме также могут участвовать и другие ферменты. Исследования с применением рекомбинантных человеческих суперсом CYP показали, что телапревир является ингибитором CYP3A4, при этом ингибирующий эффект в отношении CYP3A4 в человеческих печеночных микросомах имеет зависимость от времени и концентрации телапревира. В условиях in vitro не наблюдалось значительного ингибирования телапревиром изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. Основываясь на результатах клинических исследований лекарственных взаимодействий, нельзя исключить возможность индукции метаболических ферментов. Не известно является ли телапревир субстратом, индуктором или ингибитором других транспортных белков, кроме P-гп.
Элиминация
После перорального приема однократной дозы 750 мг телапревира здоровыми лицами 90% принятой дозы выделялось с калом, мочой и выдыхаемым воздухом в течение 96 часов после приема дозы. В среднем от введенной дозы примерно 82% выводится калом, 9% — выдыхаемом воздухом и 1% — мочой. Выведение с калом в неизменном виде телапревира и виде метаболита VRT-127394 составило 31,8% и 18,7%, соответственно.
После приема внутрь общий клиренс (Cl/F) телапревира составил 32,4 л/час при межиндивидуальной вариабельности, равной 27,2%. Средняя величина периода полувыведения после перорального приема однократной дозы телапревира 750 мг обычно варьирует от 4,0 до 4,7 часов. В равновесном состоянии эффективный период полувыведения составляет примерно 9 – 11 часов.
Линейность/нелинейность доз
AUC телапревира возрастала несколько непропорционально (при приеме высоких доз она увеличивалась в несколько большей степени) при пероральном приеме однократных доз от 375 до 1 875 мг с пищей, что, вероятно, обусловлено сатурацией (насыщением) метаболических путей или молекул-переносчиков.
Увеличение дозы с 750 мг каждые 8 часов до 1 875 мг каждые 8 часов в рамках исследования с многократным дозированием показало сублинейное увеличение (примерно на 40%) экспозиции телапревира.
Почечная недостаточность
Фармакокинетика телапревира оценивалась после приема однократной дозы 750 мг у пациентов, страдающих почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и не инфицированных вирусом гепатита С (НCV). Средняя величина показателей Cmax и AUC для телапревира на 10% и 21% превышала соответствующие показатели, наблюдаемые у здоровых добровольцев.
Печеночная недостаточность
Телапревир, в основном, метаболизируется в печени. Экспозиция телапревира в равновесном состоянии у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью, балл 5-6) на 15% ниже, чем у здоровых лиц. Экспозиция телапревира в равновесном состоянии у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (класс B по шкале Чайлд-Пью, балл 7-9) на 46% ниже, чем у здоровых лиц. Влияние на концентрацию несвязанной фракции телапревира не установлено.
Пол
Влияние пола пациента на фармакокинетические параметры телапревира оценивались с помощью популяционных фармакокинетических данных, полученных из исследований Инсиво фазы 2 и 3. Не выявлено влияния пола на фармакокинетические параметры телапревира.
Раса
Популяционный анализ фармакокинетики при применении Инсиво у
НCV-инфицированных пациентов не выявил зависимость концентрации телапревира от расовой принадлежности.
Пожилые пациенты
Имеется очень мало фармакокинетических данных о применении Инсиво для лечения пациентов в возрасте 65 лет и старше, инфицированных НCV. Данных в отношении применения препарата для лечения пациентов в возрасте старше 70 лет не имеется.
Фармакодинамика
Механизм действия
Телапревир является ингибитором сериновой протеазы НCV NS3-4A, который играет ключевую роль в репликации вируса.
Активность телапревира в отношении вируса гепатита С (НCV) в исследо-ваниях in vitro
50% ингибирующая концентрация телапревира (IC50) по отношению к дикому штамму HCV генотипа 1b составило 0.354 мкМ, а по отношению к вирусу генотипа 1a составило 0.28 мкМ.
Резистентность
Было установлено, что штаммы HCV, ассоциированные с отсутствием вирусологического ответа на терапию или c возникновением рецидива, имели аминокислотные варианты V36A/M, T54A/S, R155K/T и A156S, которые в исследованиях in vitro показали меньшую резистентность к телапревиру (3 – 25-кратное увеличение IC50 телапревира), а варианты A156V/T и V36M+R155K были ассоциированы с более высоким уровнем резистентности к телапревиру (> 25-кратное увеличение IC50 телапревира). Аминокислотные замены, воспроизведенные с использованием РНК НCV, полученных из проб сывороток пациентов продемонстрировали сходные результаты.
In vitro способность к репликации телапревир-резистентных вариантов была ниже по сравнению с диким типом.
Перекрестная резистентность (устойчивость)
Резистентные к телапревиру мутации НCV были проанализированы на предмет перекрестной резистентности к другим ингибиторам протеазы. Репликоны с единичными заменами в позиции 155 или 156 и двойными заменами в остатках 36 и 155 продемонстрировали перекрестную резистентность ко всем использованным в эксперименте ингибиторам протеазы. Все изученные резистентные к телапревиру аминокислотные мутации оставались полностью чувствительными к интерферону-альфа, рибавирину и нуклеозидным и ненуклеозидным ингибиторам полимеразы НCV. Отсутствуют клинические данные о повторной терапии пациентов, у которых отмечалась неэффективность терапии на основе ингибитора протеазы NS3‑4A НCV, такого как телапревир, а также на данный момент нет клинических данных, свидетельствующих о целесообразности повторного проведения курса терапии телапревиром.
Клинические исследования
Эффективность и безопасность Инсиво в составе комбинированной противовирусной терапии пегинтерфероном альфа и рибавирином оценивалось у пациентов с ХВГС (1 генотип) ранее не получавших лечение (наивных) и пациентов, ранее получавших лечение (пациенты с рецидивом, частичным и нулевым ответом). Стойкий вирусологический ответ (СВО) после тройной терапии с Инсиво® был получен у 79% наивных пациентов, 84% пациентов с рецидивом, 61% пациентов с частичным ответом и 31% пациентов с нулевым ответом.
Показания к применению:
Лечение хронического гепатита С генотипа 1 у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз печени) в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином:
ранее не получавших противовирусную терапию против вируса гепатита С;
ранее получавших интерферон альфа (обычный или пэгинтерферон) в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином, в т.ч. имеющих предшествующий рецидив или частичный ответ на терапию или не имевших ответа на терапию.
Препарат нельзя применять в качестве монотерапии или только с пэгинтерфероном альфа или только с рибавирином.
Противопоказания:
гиперчувствительность к телапревиру или любому вспомогательному веществу препарата;
безопасность и эффективность телапревира у пациентов до 18 лет и старше 65 в настоящее время не установлена. Поэтому телапревир не следует применять у данных групп пациентов, пока не будут получены дополнительные данные;
нельзя принимать одновременно с препаратами, клиренс которых зависит от активности изофермента CYP3A, и повышение концентрации в плазме крови которых сопровождается серьезными и/или угрожающими жизни явлениями (т.е. имеющих узкий терапевтический индекс);
нельзя принимать одновременно с антиаритмическими препаратами Ia, Ic или III класса, за исключением лидокаина для в/в введения;
нельзя принимать одновременно с препаратами, активирующими изофермент CYP3A, т.к. это может сопровождаться потерей эффекта препарата.
Способ применения и дозы:
Лечение препаратом должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии хронического гепатита С.
Режим дозирования
Внутрь по 2 (две) таблетки 375 мг (750 мг суммарно) 3 (три) раза в день (каждые 8 часов) или по 3 (три) таблетки 375 мг (1125 мг суммарно) 2 (два) раза в день во время еды. Общая суточная доза составляет 6 таблеток (2250 мг). Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, нельзя крошить или растворять. Прием препарата натощак, а также несоблюдение режима дозирования может привести к снижению концентрации телапревира в плазме крови, что, в результате, может снизить терапевтический эффект препарата.
В случае пропуска приема очередной дозы препарата, если от запланированного времени приема прошло менее 6 часов, пропущенную дозу следует принять с пищей как можно быстрее. Если от запланированного времени приема прошло более 6 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, а нужно принять следующую очередную дозу по обычному графику. Эта рекомендация основана на том, что период полувыведения телапревира составляет примерно 4 часа, а рекомендуемый междозовый интервал –
12 часов.
Продолжительность лечения у взрослых пациентов, ранее не получавших противовирусную терапию гепатита С или имеющих предшествующий рецидив.
Препарат следует назначать в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Эта комбинация препаратов должна применяться в течение первых 12 недель терапии.
Пациенты, у которых в крови не выявлено наличия рибонуклеиновой кислоты вируса гепатита С (РНК ВГС) на 4-ой и 12-ой неделях лечения, должны продолжать терапию только пэгинтерфероном альфа и рибавирином еще в течение 12-и недель. Общая продолжительность лечения при этом составляет 24 недели.
Пациенты, у которых в крови обнаруживается РНК ВГС на 4-ой или 12-ой неделях лечения, должны продолжить терапию только пэгинтерфероном альфа и рибавирином еще в течение 36 недель. Общая продолжительность лечения при этом составит 48 недель.
Для всех пациентов с циррозом печени независимо от того, была ли выявлена РНК ВГС на 4-ой или 12-ой неделях лечения, требуется продолжение терапии только пэгинтерфероном альфа и рибавирином в течение дополнительных 36 недель. Общая продолжительность лечения при этом составит 48 недель.
Во время лечения следует определять наличие РНК ВГС у пациентов на 4-й и 12-й неделях. Необходимо принимать во внимание, что отсутствие в анализе крови РНК ВГС может быть связано с тем, что содержание РНК ВГС находится ниже предела количественного определения в данном исследовании. Это может приводить к необоснованному сокращению терапии и, как следствие, к повышению процента рецидивов. В Таблице 2 перечислены случаи, при которых лечение комбинацией препаратов Инсиво, пэгинтерфероном альфа и рибавирином следует прекратить.
Продолжительность лечения взрослых пациентов, ранее получавших противовирусную терапию гепатита С, имевших частичный ответ на терапию или не имевших ответа на терапию.
Препарат следует назначать в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Эта комбинация должна применяться в течение первых 12 недель терапии, после чего необходимо продолжать терапию только пэгинтерфероном альфа и рибавирином еще в течение 36 недель. Общая продолжительность лечения при этом составит 48 недель.
Во время лечения комбинацией препарата Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина следует определять наличие РНК ВГС у пациентов на 4-ой и 12-ой неделях лечения. В Таблице 2 перечислены случаи, при которых лечение комбинацией препарата Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина следует прекратить.
Побочное действие:
При приеме препарата Инсиво следующие нежелательные реакции возникали с частотой ≥1%: анемия (частота ≥5%), сыпь (≥5%), тромбоцитопения, лимфопения, зуд (≥5%), тошнота (≥5%), диарея (≥5%). Важно отметить, что из-за необходимости приема препарата Инсиво в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, вызываемые этими препаратами нежелательные реакции также могут иметь. Данные о безопасности применения препарата Инсиво, полученные из клинических исследований, систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости с использованием следующей классификации: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/10000, <1/1000), очень редкие (менее 1/10000).
Инфекции и паразитарные заболевания:
Частые: кандидоз ротовой полости.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Очень частые: анемия.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Нечастые: крапивница;
Редкие: синдром Стивенса-Джонсона.
Нарушения со стороны эндокринной системы:
Частые: гипотиреоз.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Нечастые: подагра.
Нарушения со стороны нервной системы:
Частые: обморок.
Нарушение со стороны органов зрения:
Нечастые: ретинопатия.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень частые: тошнота, диарея, рвота, геморрой, прокталгия;
Частые: извращение вкуса, ректальное кровотечение, анальная трещина, аноректальный зуд;
Нечастые: проктит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Очень частые: зуд, сыпь;
Частые: экзема, отек лица, эксфолиативная сыпь;
Нечастые: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными (DRESS-) симптомами.
Общие расстройства:
Нечастые: периферический отек.
Нарушения со стороны лабораторных показателей:
Частые: гипербилирубинемия, тромбоцитопения, лимфопения, гиперурикемия, гиперкалиемия, снижение концентрации гемоглобина в крови, снижение количества лейкоцитов в крови, увеличение концентрации липопротеинов низкой плотности, увеличение концентрации общего холестерина;
Нечастые: увеличение концентрации креатинина в крови.
Следует отметить, что к 24-ой неделе лечения большинство лабораторных показателей возвращались к значениям, сопоставимым с таковыми при терапии только пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Исключение составлял показатель числа тромбоцитов, который оставался ниже значения, наблюдаемого при терапии только пэгинтерфероном альфа и рибавирином, вплоть до 48-ой недели комбинированной терапии.
Увеличение концентрации мочевой кислоты в плазме крови очень часто отмечалось во время терапии комбинацией препаратов Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина. Концентрация мочевой кислоты обычно уменьшалась в течение следующих 8 недель, и была сопоставима со значениями, которые наблюдались у пациентов, получающих лечение только пэгинтерфероном альфа и рибавирином.
Было показано, что профиль безопасности препарата Инсиво одинаков как при приеме по 1125 мг (3 таблетки по 375 мг) 2 раза в день так и при приеме по 750 мг (2 таблетки по
375 мг) каждые 8 часов.
Сыпь
Случаи возникновения сыпи чаще наблюдались у пациентов, принимавших телапревир с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, чем у пациентов, принимающих только пэгин-терферон альфа и рибавирин. В 90% случаев наблюдалась сыпь легкой или средней степени тяжести, при которой не требовалось отмены препарата Инсиво. Обычно на фоне приема телапревира имела место экзематозная сыпь с зудом, захватывающая менее 30% поверхности тела. Некоторые случаи сыпи были описаны как макулопапулезная или эритематозная. Более половины случаев нежелательных кожных реакций обнаруживались в течение первых 4 недель терапии, однако сыпь могла появляться в любой период приема комбинированной терапии.
Пациенты с сыпью легкой и средней степени тяжести должны наблюдаться на предмет прогрессирования выраженности кожных симптомов; однако, прогрессирование наблюдается редко (менее чем в 10% случаев). Для коррекции нежелательных кожных реакций рекомендуется назначение антигистаминных препаратов и местных глюкокортикостероидов. Разрешение сыпи наблюдалось после прекращения или отмены приема Инсиво. Однако в некоторых случаях для этого могло потребоваться несколько недель.
Анемия
Снижение концентрации гемоглобина было сильнее и чаще наблюдалось у пациентов, принимающих телапревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, чем у пациентов, принимающих только пэгинтерферон альфа и рибавирин. Анемия тяжелой степени отмечалась у 2–3 % пациентов, получавших телапревир.
Аноректальный синдром Большинство описанных случаев возникновения аноректального синдрома (геморрой, аноректальный дискомфорт, аноректальный зуд и аноректальное жжение) были легкой или средней степени тяжести, очень редко приводили к отмене препарата и, как правило, проходили после завершения комбинированной терапии.
Нежелательные побочные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного применения комбинации препаратов Инсиво, пэгинтерферон альфа и рибавирин
Нижеперечисленные нежелательные побочные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного применения комбинации препаратов Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина.
Частота встречаемости данных нежелательных реакций и их связь с приемом препарата не установлена, поскольку информация данных нежелательных побочных реакциях получена из спонтанных сообщений.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Частота не установлена: полиморфная экссудативная эритема, токсический эпидермальный некролиз.
Нарушения со стороны выделительной системы:
Частота не установлена: преренальная азотемия с острой почечной недостаточностью или без нее, мочекислая нефропатия.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Препараты, прием которых противопоказан одновременно с приемом телапревира
Субстраты изофермента CYP3A с узким терапевтическим диапазоном
Препарат нельзя применять одновременно с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A и имеющими узкий терапевтический диапазон. Это может приводить к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови и к возникновению серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных реакций, в том числе к нарушению ритма сердца (амиодарон, астемизол, бепридил, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин), спазму периферических сосудов или ишемии (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин), миопатии, включая рабдомиолиз (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), длительному или усиленному седативному действию или угнетению дыхания (пероральный мидазолам, триазолам), падению артериального давления и нарушению ритма сердца (алфузозин и силденафил, применяемые для лечения легочной гипертензии). Препарат нельзя применять одновременно ни с одним препаратом из класса IА, IС или класса III антиаритмических препаратов, за исключением лидокаина для внутривенного введения.
Рифампицин
Рифампицин уменьшает площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) телапревира в плазме крови примерно на 92%. Поэтому препарат Инсиво нельзя применять одновременно с рифампицином.
Препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)
Прием растительных препаратов на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) одновременно с препаратом Инсиво может снижать концентрацию телапревира в плазме крови. Поэтому растительные препараты на основе Зверобоя продырявленного нельзя применять одновременно с препаратом Инсиво.
Карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал
Одновременное применение телапревира и индукторов печеночных ферментов может приводить к уменьшению экспозиции телапревира и вероятному снижению эффективности. Противопоказаны потенциальные индукторы изофермента CYP3A, такие как карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал.
Индукторы изофермента CYP3A слабого и среднего действия
Следует избегать одновременного применения тройной терапии и индукторов изофермента CYP3A слабого и среднего действия, в частности, у пациентов, у которых ранее не наблюдалось ответа на терапию (частичное или полное отсутствие ответа на терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином), за исключением тех случаев, когда даются конкретные рекомендации по дозировке.
Условия хранения:
Хранить при температуре не выше 30°С
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения: 2 года
Не использовать по истечении срока годности препарата.
Условия отпуска из аптек: По рецепту
Производитель: Янссен-Силаг С.п.А., Италия,
