Торговое название препарата: Иммуграст (Immugrast)
Международное непатентованное название: Филграстим
Лекарственная форма: раствор для внутривенного и подкожного введения
Действующее вещество: филграстим
Фармакотерапевтическая группа: лейкопоэза стимулятор
Фармакологическое действие:
Фармакодинамика
Стимулятор лейкопоэза. Филграстим — высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот. Он вырабатывается штаммом Escherichia соli, в геном которой методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека (Г-КСФ)— гликопротеина, регулирующего образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Филграстим, содержащий рекомбинантный Г-КСФ, значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 ч после введения, с небольшим увеличением числа моноцитов. У больных с тяжелой хронической нейтропениейфилграстим может вызывать незначительное увеличение числа циркулирующих эозинофилов и базофилов. Филграстим дозозависимо увеличивает число нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью. После окончания лечения число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному значению в течение последующих
1-7 дней. Продолжительность действия при в/в введении может укорачиваться. Клиническое значение этогоявления при многократном введении препарата неясно.
Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии, мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) проводят после терапии большими дозами цитостатиков, либо вместо трансплантации костного мозга, либо в дополнение к ней. Трансплантация ПСКК также может назначаться после (высокодозной) миелосупрессивной цитотоксическон терапии. Применение ПСКК, мобилизованных с помощью филграстима, ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает выраженность и продолжительность тромбоцитопении, опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии.
Эффективность и безопасность филграстима у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, одинаковы.
У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной, периодической, идиопатической нейтропенией) филграстим стабильно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови, снижает частоту инфекционных осложнений.
Назначение филграстима папиентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддержатьнормальное содержание нейтрофилов и следовать рекомендованным дозам антиретровирусной и/или другой миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении филграстима не отмечено.
Как и другие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ стимулирует человеческие эндотелиальные клетки in vitro.
Фармакокинетика
Всасывание и распределение. При в/в и п/к введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между введенной дозой и концентрацией в сыворотке крови. После п/квведения в терапевтических дозах его концентрация в плазме превышает 10 нг/мл в течение 8-16 ч. Vd — 150 мл/кг.
Выведение. Независимо от способа введения элиминация филграстима протекает по правилам кинетики 1-го порядка. T1/2 — 3.5 ч, клиренс равен 0.6 мл/мин/кг. Длительное назначение филграстима до 28 дней после аутологичпой трансплантации костного мозга не приводит к кумуляции и увеличению T1/2.
Фармакокинетика в особых клинических случаях. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отмечается увеличение Cmax и AUC и снижение значений Vd и клиренса по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести.
Показания к применению:
нейтропения, фебрильная нейтропения у больных, получающих интенсивную миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных новообразований (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), а также нейтропения и ее клинические последствия у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга;
мобилизация периферических стволовых клеток крови, в т.ч. после миелосупрессивной терапии;
тяжелая врожденная, периодическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов ≤ 0.5×109/л) у детей и взрослых с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе;
стойкая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов ≤ 1.0×109/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции для снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов лечения.
Противопоказания:
тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями;
применение препарата с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных;
одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией;
терминальная стадия хронической почечной недостаточности;
миелодиспластический синдром (МДС) и хронический миелолейкоз (нет данных по эффективности и безопасности);
период лактации (грудного вскармливания);
новорожденный возраст (до 28 дней жизни);
повышенная чувствительность к компонентам препарата.
С осторожностью следует назначать при беременности, злокачественных и предопухолевых заболеваниях миелоидного характера (в т.ч. остром миелолейкозе), серповидно-клеточной анемии, в комбинации с высокодозной химиотерапией.
Способ применения и дозы:
Ежедневно подкожно (п/к) или в виде коротких внутривенных (в/в) инфузий
(30- минутных). Также препарат можно вводить в виде; 24 часовых, внутривенных или подкожных инфузий.
Выбор пути введения зависит от конкретной клинической ситуации. Предпочтителен подкожный путь введения.
Стандартные схемы цитотоксической химиотерапии
В дозе 5 мкг (0,5 млн. МЕ)/кг один раз в сутки ежедневно п/к или в виде коротких в/в инфузий. Первую дозу препарата вводят не ранее, чем через 24 ч после окончания курса цитотоксической химиотерапии. Преходящее увеличение числа нейтрофилов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения препаратом Иммуграст. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию препаратом Иммуграст до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдёт ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. При необходимости продолжительность курса терапии может составить до 14 дней, в зависимости от тяжести заболевания и выраженности нейтропении. После индукционной и консолидирующей терапии острого миелолейкоза продолжительность терапии препаратом Иммуграст может увеличиться до 38 дней в зависимости от типа, доз и режима введения примененных цитотоксических препаратов.
Не рекомендуется отменять Иммуграст преждевременно, до наступления ожидаемого минимума количества нейтрофилов.
После миелоаблативной химиотерапии с последующей трансплантацией костного мозга
Рекомендуемая начальная доза — 10 мкг (1,0 млн. МЕ)/кг, разведенная в 20 мл 5% раствора декстрозы, в виде 30-минутной или 24-часовой внутривенной инфузии или же путем непрерывной подкожной инфузии в течение 24 ч. Первую дозу препарата Иммуграст следует вводить не ранее, чем через 24 часа после цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации костного мозга — не позже, чем через 24 часа после инфузии костного мозга. Длительность терапии не более 28 дней. После максимального снижения количества нейтрофилов, суточную дозу корректируют в зависимости от динамики их количества. Если содержание нейтрофилов в периферической крови превышает 1,0х109/л в течение трех дней подряд, дозу препарата Иммуграст уменьшают до 5,0 мкг (0,5 млн. МЕ)/кг; если на этой дозе абсолютное количество нейтрофилов превышает 1,0х109/л в течение еще трех дней подряд, Иммуграст отменяют. Если в период лечения абсолютное число нейтрофилов снижается менее 1,0х109/л, дозу препарата Иммуграст увеличивают вновь, в соответствии с вышеприведенной схемой.
Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) после миелосупрессивной терапии с последующей аутологичной трансфузией ПСКК с (или без) трансплантацией костного мозга или у пациентов с миелоаблативпой терапией с последующей трансфузией ПСКК
В дозе 10 мкг (1,0 млн. МЕ)/кг путем подкожной инъекции 1 раз в сутки или непрерывной 24-часовой подкожной инфузии в течение 6 дней подряд, при этом обычно достаточно двух процедур лейкафереза подряд на 5-й, 6-й дни. В отдельных случаях возможно проведение дополнительного лейкафереза. Назначение препарата Иммуграст необходимо продолжить до последнего лейкафереза.
Мобилизация ПСКК после миелосупрессивной терапии
В дозе 5 мкг (0,5 млн. МЕ)/кг путем ежедневных подкожных инъекций, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода, когда абсолютное количество нейтрофилов поднимается с менее 0,5 х109/л до более 5,0 х109/л. Больным, не получавшим интенсивной химиотерапии, бывает — достаточно одного лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.
Мобилизация ПСКК у здоровых доноров для аллогенной трансплантации
В дозе 10 мкг (1,0 млн. ЕД)/кг в сутки подкожно, в течение 4-5 дней. Лейкаферез проводят с 5-го дня и при необходимости до 6-го дня с целью получить CD34+ клетки в количестве ≥4×106 клеток/кг массы тела реципиента. Эффективность и безопасность применения препарата Иммуграст у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет не исследовались.
Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)
Ежедневно подкожно, однократно или разделив на несколько введений. Начальная доза при врожденной нейтропении — 12 мкг (1,2 млн. МЕ)/кг в сутки, при идиопатической или периодической нейтропении — по 5 мкг (0,5 млн. МЕ)/кг в сутки, до стабильного превышения количества нейтрофилов 1,5х109/л. После достижения терапевтического эффекта следует определить минимальную эффективную дозу для поддержания этого содержания нейтрофилов. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить, в зависимости от реакции больного на терапию. Впоследствии каждые 1-2 недели можно производить коррекцию дозы для поддержания количества нейтрофилов в диапазоне 1,5-10х109/л.
У больных с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. У 91% больных, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдается при назначении доз филграстима до 24 мкг/кг/сут. Суточная доза препарата Иммуграст не должна превышать 24 мкг/кг.
Нейтропения при ВИЧ-инфекции
Начальная доза 1-4 мкг (0,1-0,4 млн. МЕ)/кг в сутки однократно подкожно до нормализации количества нейтрофилов (≥2х109/л). Нормализация количества нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза 300 мкг в сутки через день. В дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительная терапия препаратом Иммуграст для поддержания количества нейтрофилов более 2,0х109/л.
Особые указания по дозированию
Пожилой возраст: специальные рекомендации для больных старческого возраста отсутствуют.
Дети: при применении в детской практике у больных с тяжелой хронической нейтропенией и онкологическими заболеваниями профиль безопасности филграстима не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для больных детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную или цитотоксическую химиотерапию.
Коррекции дозы филграстима не требуется у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, так как их фармакокинетические и фармакодинамические показатели сходны с таковыми у здоровых добровольцев.
Рекомендации по приготовлению раствора для внутривенного введения
При необходимости внутривенного введения препарата Иммуграст требуемое количество препарата вводится из шприца во флакон или пластиковый контейнер с 5% раствором декстрозы.
Иммуграст нельзя разводить 0,9% раствором натрия хлорида.
Если препарат разводится до концентрации менее 15 мкг/мл (менее 1,5 млн. МЕ/мл), то в раствор следует добавлять сывороточный альбумин человека, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например, при конечном объеме раствора
20 мл, суммарную дозу препарата Иммуграст® менее 300 мкг (менее 30 млн. ME) следует вводить с добавлением 0,2 мл 20% раствора альбумина человека. Нельзя разводить Иммуграст до конечной концентрации менее 2 мкг/мл (менее 0,2 млн. МЕ/мл).
Иммуграст при разведении 5% раствором декстрозы или 5% раствором декстрозы и альбумином совместим со стеклом и рядом пластмасс, в том числе поливинилхлоридом, полиолефином (сополимером полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.
Шприцы с препаратом Иммуграст предназначены только для однократного использования.
Готовый раствор препарата Иммуграст хранится при температуре от 2 до 8 °С не более суток.
Побочные действия:
Со стороны системы кроветворения: очень часто — нейтрофилез и лейкоцитоз (как следствие фармакологического действия филграстима), при длительном применении — анемия, спленомегалия; часто — тромбоцитопения; очень редко — разрыв селезенки.
Со стороны органов дыхания: часто — кашель; очень редко — инфильтраты в легких, респираторный дистресс-синдром взрослых.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — боли в костях, мышцах, суставах, остеопороз; очень редко — обострение ревматоидного артрита, псевдоподагра (пирофосфатная артропатия).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко — понижение или повышение АД, кожный васкулит (при длительной терапии у больных с ТХН).
Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, гепатомегалия.
Со стороны мочеполовой системы: редко — гематурия, протеинурия; очень редко — дизурия.
Со стороны кожи и ее придатков: часто — кожная сыпь, при длительном применении — алопеция; редко — синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, связь с приемом филграстима не установлена).
Аллергические реакции: очень редко — кожная сыпь, крапивница, отек лица, свистящее дыхание, одышка, понижение АД, тахикардия.
Со стороны лабораторных показателей: очень часто — обратимое, слабое и умеренное повышение активности ГГТ, ЩФ, ЛДГ, повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, преходящая гипогликемия; редко — повышение активности АСТ.
Прочие: часто — головная боль, повышенная утомляемость, общая слабость, реакции в месте инъекции (менее чем у 2% больных с ТХН).
Лекарственное взаимодействие:
Эффективность и безопасность введения филграстима в один день с цитотоксическими химиопрепаратами не установлены. В связи с высокой чувствительностью активно пролиферирующих миелоидных клеток к противоопухолевым цитотоксическим препаратам назначать филграстим за 24 ч до или после введения этих препаратов не рекомендуется.
Имеются отдельные сообщения об усилении тяжести нейтропении при одновременном применении филграстима и фторурацила.
Данных о возможном взаимодействии с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами в настоящее время нет.
Учитывая, что литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия филграстима при комбинированном назначении. Исследования по взаимодействию лития и филграстима не проводились.
Филграстим фармацевтически не совместим с 0.9% раствором натрия хлорида.
При применении филграстима для мобилизации кроветворных стволовых клеток после химиотерапии следует учитывать, что при назначении в течение длительного времени таких цитостатиков, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, эффективность мобилизации может быть снижена.
Условия хранения препарата:
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать.
Срок годности: 2 года
Транспортировать при температуре от 2° до 8°С в термоконтейнерах; не замораживать.
Условия отпуска из аптек: По рецепту
Производитель: Д-р Редди’c Лабораторис Лтд., Индия
