Торговое название препарата: Имбрувика (Imbruvica)
Международное непатентованное наименование: Ибрутиниб (Ibrutinib)
Лекарственная форма: капсулы
Действующее вещество: ибрутиниб
Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство — ингибитор протеинкиназы
Фармакологические свойства:
Ибрутиниб является мощным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы Брутона (ТКБ). Ибрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком (Cys 481) в активном центре ТКБ, приводя к стойкому ингибированию ферментативной активности. ТКБ, являющаяся представителем семейства киназ Тес, выступает в качестве важной сигнальной молекулы антигенных рецепторов В-клеток (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCR задействован в патогенезе ряда В-клеточных злокачественных новообразований, включая лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз. Ключевая роль ТКБ в сигнальной активности В-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции В-клеток, их хемотаксиса и адгезии. По результатам доклинических исследований ибрутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость злокачественных В-клеток in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратам in vitro.
Показания к применению:
Для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой; для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом; для лечения взрослых пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема (МВ), которые получили, по крайней мере, один курс терапии или в качестве первой линии терапии у пациентов, непригодных для химиотерапии.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность (например, с анафилактическими и анафилактоидными реакциями) к ибрутинибу или вспомогательным компонентам препарата; беременность; период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не подтверждены); тяжелые нарушения функции почек; тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью); пациенты, находящиеся на диализе; совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A (например, с карбамазепином, рифампицином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)); совместное применение с варфарином, другими антагонистами витамина К, рыбьим жиром и препаратами витамина Е. С осторожностью следует применять у пациентов, которым требуется назначение антикоагулянтов (кроме варфарина и других антагонистов витамина К, совместный прием с которыми должен быть исключен) или препаратов, ингибирующих функцию тромбоцитов. Препарат Имбрувика следует применять с осторожностью в случае совместного применения с мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.
Способ применения и дозы:
Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, примерно в одно и то же время каждый день. Капсулы необходимо глотать целиком, запивая стаканом воды; открывать, разламывать или разжевывать капсулы запрещается. Не допускается запивать препарат Имбрувика грейпфрутовым соком. Препарат Имбрувика следует продолжать принимать до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию. Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для терапии рецидивирующей или рефрактерной лимфомы из клеток мантийной зоны составляет 560 мг (4 капс. по 140 мг) 1 раз/сут. Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза и макроглобулинемия Вальденстрема составляет 420 мг (3 капс. по 140 мг) 1 раз/сут. Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза при применении в комбинации с бендамустином и ритуксимабом (которые принимаются каждые 28 дней продолжительностью вплоть до 6 циклов) составляет 420 мг (3 капс. по 140 мг) 1 раз/сут. Дополнительная информация о бендамустине и ритуксимабе может быть найдена в соответствующих инструкциях по применению.
Побочное действие:
Наиболее часто наблюдавшимися побочными эффектами (≥20%) являются: нейтропения, анемия, диарея, скелетно-мышечная боль, инфекции верхних дыхательных путей, кровоподтеки, сыпь, рвота и лихорадка. Наиболее часто наблюдавшимися побочными эффектами степени 3 и 4 (≥5%) являются: анемия, нейтропения, пневмония и тромбоцитопения. Побочные действия, связанные с терапией, проводимой по показанию лимфома из клеток мантийной зоны, хронический лимфоцитарный лейкоз или макроглобулинемия Вальденстрема и побочные действия, отмеченные в пострегистрационный период, приведены ниже в соответствии с системно-органной классификацией и с распределением по частоте возникновения. Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥1/10 случаев), часто (≥1/100 и <1/10 случаев), нечасто (≥1/1000 и <1/100 случаев) и частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных).
Инфекции и инвазии: очень часто – пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, синусит, инфекции кожи; часто – сепсис.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия, часто — фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, лимфоцитоз; нечасто – лейкостаз.
Со стороны метаболизма и питания: часто – дегидратация, гиперурикемия, нечасто — синдром лизиса опухоли.
Со стороны нервной системы: очень часто – головокружение, головная боль.
Со стороны органа зрения: часто — нечеткость изображения.
Со стороны сердца: часто — фибрилляция предсердий.
Со стороны сосудов: очень часто – кровотечения, носовое кровотечение, кровоподтеки, петехии; часто — субдуральная гематома.
Со стороны ЖКТ: очень часто – диарея, рвота, стоматит, запор, тошнота; часто — сухость во рту.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – сыпь, нечасто — ангионевротический отек, крапивница; частота неизвестна – эритема.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто – артралгия, скелетно-мышечная боль.
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень часто – лихорадка, периферические отеки.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
В метаболизме ибрутиниба участвует преимущественно изофермент CYP3A. Препараты, способные повышать концентрацию ибрутиниба в плазме. Следует избегать совместного применения препарата Имбрувика и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A, поскольку данные лекарственные препараты способны повышать концентрацию ибрутиниба. В результате совместного применения кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A) с ибрутинибом у 18 здоровых добровольцев было отмечено увеличение концентрации ибрутиниба (Cmax и AUC0-last) в 29 и 24 раза соответственно. Максимальная наблюдавшаяся концентрация ибрутиниба (AUC) у 37 пациентов, получавших легкие и/или умеренные ингибиторы изофермента CYP3A, была максимум в 2 раза выше соответствующей концентрации у 76 больных, которые не получали сопутствующую терапию ингибиторами изофермента CYP3A. По результатам рассмотрения данных по клинической безопасности у 66 пациентов, получавших умеренные (n=47) или мощные (n=19) ингибиторы изофермента CYP3A не было выявлено значимого увеличения токсичности. Необходимо избегать совместного применения ибрутиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A (например, кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол, нефазодон и кобицистат) и с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A (например, вориконазол, эритромицин, ампренавир, апренитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, комбинация дарунавир/ритонавир, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир, иматиниб, верапамил, амиодарон, дронедарон). Если пациенту необходимо совместное применение ибрутиниба и мощного ингибитора изофермента CYP3A, и возможная польза перевешивает вероятный риск, то следует уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг или временно приостановить лечение (на срок не более 7 дней). В случае необходимости совместного применения ибрутиниба и умеренного ингибитора изофермента CYP3A следует уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг на время совместного применения с умеренным ингибитором изофермента CYP3A. Не требуется коррекции дозы при совместном применении ибрутиниба со слабым ингибитором изофермента CYP3A. Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости проводить коррекцию дозы согласно инструкции. Во время терапии препаратом Имбрувика следует избегать употребления в пищу грейпфрутов и померанцев, поскольку эти фрукты содержат умеренные ингибиторы изофермента CYP3A. Препараты, способные уменьшать концентрацию ибрутиниба в плазме. В результате совместного применения препарата Имбрувика с мощными индукторами изофермента CYP3A наблюдается снижение концентрации ибрутиниба в плазме примерно на 90%. Следует избегать совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A (например, карбамазепином, рифампином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)). Следует рассмотреть возможность использования альтернативных препаратов с меньшей индуцирующей активностью в отношении изофермента CYP3A. Препараты, концентрация которых в плазме может меняться под действием ибрутиниба. По результатам исследований in vitro ибрутиниб является слабым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5, и не показывает зависимого от времени ингибирования CYP450. Дигидродиольный метаболит ибрутиниба является слабым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6. Как ибрутиниб, так и его дигидродиольный метаболит в условиях in vitro обладали не более чем слабым индуцирующим эффектом в отношении активности изоферментов CYP450. Таким образом, клинически значимое взаимодействие препарата Имбрувика с другими лекарственными препаратами, в метаболизме которых могут участвовать изоферменты CYP450, маловероятно. По результатам исследований in vitro ибрутиниб не является субстратом Р-гликопротеина или других основных транспортеров, за исключением OCT2. Дигидродиольный метаболит и другие метаболиты являются субстратами P-гликопротеина. Ибрутиниб является слабым ингибитором P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Системное взаимодействие ибрутиниба с препаратами, являющимися субстратами P-гликопротеина, не предполагается. Тем не менее, нельзя исключить возможность ингибирования ибрутинибом кишечной формы P-гликопротеина и BCRP после приема препарата в терапевтических дозах. В настоящее время отсутствуют клинические данные. С целью уменьшения возможности взаимодействия в ЖКТ, субстраты Р-гликопротеина или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин или метотрексат) должны приниматься с интервалом не менее 6 ч до или после приема препарата Имбрувика. Ибрутиниб также может системно ингибировать BCRP и повышать концентрацию препаратов, которые подвергаются BCRP-опосредованному печеночному эффлюксу (например, розувастатин).
Срок годности: 2 года
Условия отпуска из аптек: по рецепту
Производитель:
Силаг, Швейцария (4601808012996). Каталент СТС ЛЛС, США (4602243003907).
