Торговое название препарата: Эрибулин (Eribulin)
Международное непатентованное наименование: Эрибулин (Eribulin)
Лекарственная форма: раствор для внутривенного введения
Действующее вещество: Эрибулин (Eribulin)
Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство
Фармакологические свойства:
Эрибулин относится к ингибиторам динамики микротрубочек, принадлежащим к галихондриновой группе противоопухолевых средств. По своей структуре препарат представляет собой упрощённый синтетический аналог галихондрина B, натурального вещества, выделенного из морской губки Halichondria okadai.
Эрибулин тормозит фазу роста микротрубочек, не влияя на фазу укорачивания, что приводит к формированию тубулиновых агрегатов, не обладающих функциональной активностью. Противоопухолевое действие эрибулина реализуется через тубулинопосредованный антимитотический механизм, ведущий к блокаде клеточного цикла в фазах G2/M и нарушению формирования митотических веретён, что в итоге приводит к апоптотической гибели клетки в результате длительной необратимой блокировки митоза.
Эрибулин также влияет на микроокружение опухоли и её фенотип с помощью механизмов, которые не связаны с его антимитотическим эффектом. Эти дополнительные эффекты эрибулина включают: (Ⅰ) ремоделирование сосудистого русла опухоли, при котором улучшается перфузия центральной части опухоли и снижается её гипоксия, и (Ⅱ) фенотипический переход более агрессивных мезенхимальных фенотипов в менее агрессивные эпителиальные посредством инверсии эпителиально-мезенхимального перехода.
Клиническая эффективность
Рак молочной железы
Эффективность эрибулина при лечении местнораспространённого или метастатического рака молочной железы была подтверждена в двух рандомизированных сравнительных исследованиях Ⅲ фазы с участием более 1 800 пациентов, в которых конечными точками оценки эффективности были общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования.
Саркомы мягких тканей
Эффективность эрибулина при лечении сарком мягких тканей была подтверждена в ходе 2-х исследований Ⅱ фазы и одного рандомизированного исследования Ⅲ фазы в сравнении с дакарбазином с участием 452 пациентов с местно-распространёнными неоперабельными и/или метастатическими саркомами мягких тканей одного из следующих подтипов — лейомиосаркома или липосаркома. Конечной точкой оценки эффективности была общая выживаемость.
Применение в комбинации
Применение эрибулина в комбинации с трастузумабом и капецитабином изучено в ходе двух исследований Ⅱ фазы.
Фармакокинетика
Распределение
Фармакокинетика эрибулина характеризуется быстрой фазой распределения, сменяемой продолжительной фазой выведения с конечным периодом полувыведения (T½), в среднем около 40 часов. Имеет большой объём распределения (в среднем варьирующий от 43 до 114 л/м2).
Эрибулин слабо связывается с белками плазмы. При концентрациях в плазме человека от 100 до 1 000 нг/мл доля связанного с белками плазмы эрибулина составляет от 49 до 65 %.
Биотрансформация
После введения пациентам 14C-меченного эрибулина фракция неизменённого препарата в плазме была наибольшей. Концентрации метаболитов соответствовали менее 0,6 % исходного эрибулина, подтверждая тот факт, что значимых метаболитов эрибулина в организме человека не образуется.
Элиминация
Эрибулин обладает низким значением клиренса (в среднем варьирующим от 1,16 до 2,42 л/ч/м2). При еженедельном введении эрибулина значимой кумуляции не наблюдается. Фармакокинетические параметры эрибулина не зависят от дозы или времени в интервале от 0,22 до 3,53 мг/м2.
Выводится эрибулин главным образом с желчью. Транспортный белок, отвечающий за экскрецию препарата с желчью, в настоящее время неизвестен. Доклинические исследования указывают на участие в этом процессе P-gp. Однако показано, что в клинически значимых концентрациях эрибулин не является ингибитором P-gp in vitro.
In vivo сопутствующее введение кетоконазола, являющегося ингибитором P-gp, не оказывает влияние на фармакокинетические параметры эрибулина (AUC и Cmax).
Исследования in vitro показали, что эрибулин не является субстратом транспортёра органических катионов (ОСТ1).
После введения пациентам 14C-меченного эрибулина примерно 82% дозы выводилось с калом и 9% — с мочой, что говорит о том, что почечный клиренс не является значимым путём выведения препарата. Бóльшую часть радиоактивной метки в кале и моче представлял неизменённый эрибулин.
Печёночная недостаточность
Оценка фармакокинетики эрибулина у пациентов с лёгкой или умеренной печёночной недостаточностью (класс A или B по Чайлд-Пью соответственно), связанной с образованием метастазов в печени, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n=6) показала, что экспозиция эрибулина в первых двух группах пациентов была выше соответственно в 1,8 и 3 раза.
Применение препарата в дозе 1,1 мг/м2 у пациентов с лёгкой печёночной недостаточностью и в дозе 0,7 мг/м2 у пациентов с печёночной недостаточностью средней степени тяжести обеспечивало примерно ту же экспозицию, что и при применении в дозе 1,4 мг/м2 у пациентов с нормальной функцией печени.
Применение препарата у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью), а также с печёночной недостаточностью, связанной с циррозом, не изучалось.
Почечная недостаточность
У некоторых пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжёлой степени наблюдалось увеличение экспозиции эрибулина с высокой степенью вариабельности. Фармакокинетика эрибулина у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин), с почечной недостаточностью средней и тяжёлой степени (клиренс креатинина 30–50 или 15 — <30 мл/мин соответственно) изучалась в исследовании I фазы. Величина клиренса креатинина оценивалась по формуле Кокрофта-Голта. У пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжёлой степени тяжести наблюдалось увеличение AUC с поправкой на дозу в 1,5 раза.
Показания к применению:
Препарат применяется для лечения взрослых пациентов старше 18 лет:
при местно-распространенном или метастатическом (распространившемся за пределы первичной опухоли) раке молочной железы, если терапия, которая применялась ранее, оказалась неэффективной;
при не поддающейся хирургическому лечению липосаркоме (вид раковой опухоли, образующейся из жировой ткани), если терапия, которая применялась ранее, оказалась неэффективной.
Противопоказания:
Гиперчувствительность;
беременность;
период грудного вскармливания;
возраст до 18 лет.
С осторожностью
Синдром врождённого удлинения интервала QT;
заболевания сердца (сердечная недостаточность, брадиаритмия);
электролитный дисбаланс (например гипокалиемия, гипомагниемия);
одновременный приём лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (в том числе антиаритмические средства ⅠA и Ⅲ классов);
одновременный приём лекарственных средств, обладающих узким терапевтическим диапазоном и метаболизирующихся преимущественно изоферментом CYP3A4 (см.раздел «Взаимодействие»);
тяжёлая печёночная недостаточность и нарушение функции печени, связанное с циррозом (применение препарата у данной группы пациентов не изучалось);
почечная недостаточность средней и тяжёлой степени.
Беременность и грудное вскармливание
Применение при беременности
Категория действия на плод по FDA — D.
Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения эрибулина при беременности не проведено. В доклинических исследованиях эрибулин оказывал эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действие. Эрибулин противопоказан при беременности.
В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если у партнёрши пациента, принимающего эрибулин, наступает беременность, врачу необходимо сообщить о возможных неблагоприятных эффектах для плода.
Женщины фертильного возраста должны быть проинформированы о необходимости предохранения от беременности при использовании ими или их партнёрами эрибулина, а также об обязательном применении эффективных методов контрацепции в период лечения эрибулином и в течение 3 месяцев после его завершения.
Применение в период грудного вскармливания
Специальных исследований по безопасности применения эрибулина в период грудного вскармливания не проведено.
Данных о проникновении эрибулина или его метаболитов в грудное молоко человека или животных нет. Поскольку риск для новорождённых и грудных детей не может быть исключён, эрибулин противопоказан в период грудного вскармливания.
Фертильность
В доклинических исследованиях наблюдалась тестикулярная токсичность препарата. До начала лечения пациентам мужского пола следует обратиться за консультацией по поводу консервации спермы, поскольку при лечении эрибулином существует вероятность развития необратимого бесплодия.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Сообщите лечащему врачу о том, что Вы применяете, недавно применяли или можете начать применять какие-либо другие препараты.
Врачу необходимо знать о препаратах, которые Вы принимаете, чтобы учесть возможные нежелательные реакции, которые могут развиться из-за взаимодействия различных препаратов с препаратом Эрибулин, а также, возможно, скорректировать дозы принимаемых Вами препаратов.
Влияние эрибулина на другие лекарственные средства
При одновременном применении с лекарственными препаратами, обладающими узким терапевтическим диапазоном, такими как: алфентанил, циклоспорин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус — следует проявлять осторожность и вести наблюдение за своим самочувствием и возможными нежелательными явлениями.
Следующие сведения предназначены исключительно для медицинских работников:
Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, а также разводить в 5-% растворе декстрозы для инфузий.
Способ применения и дозы:
Всегда применяйте препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача. При появлении сомнений посоветуйтесь с лечащим врачом.
Рекомендуемая доза: 1,4 мг/м2. Врач подберет для Вас дозу, рассчитав ее по площади поверхности Вашего тела. Она может быть скорректирована в зависимости от состояния Вашего здоровья и результатов анализов.
Введение Вам данного препарата будет проводиться под строгим контролем квалифицированного медперсонала. Препарат вводится внутривенно, эта процедура длится от 2 до 5 минут. Эрибулин обычно вводится в дни 1-й и 8-й каждого 2 -дневного цикла. Ваш врач определит, сколько циклов лечения Вам следует пройти. В зависимости от результатов Ваших анализов крови врачу может потребоваться отложить применение лекарства до тех пор, пока анализы крови не вернутся к норме. Врач может также принять решение о снижении вводимой Вам дозы.
При наличии вопросов по применению препарата обратитесь к лечащему врачу или медицинской сестре.
Инструкция по использованию препарата:
Следующие сведения предназначены исключительно для медицинских работников:
Рекомендуемая доза препарата Эрибулин составляет 1,4 мг/м2. Данная доза вводится внутривенно в течение 2-5 минут в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла.
Введение препарата Эрибулин в 1-й или 8-й день цикла терапии необходимо отложить при наличии какого-либо из следующих состояний:
Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <l х 109/л;
Количество тромбоцитов <75 х 109/л;
Негематологическая токсичность 3 или 4 степени.
Введение препарата Эрибулин на 8-й день цикла может быть отложено максимум на неделю.
Если к 15-му дню токсические проявления не разрешились или их выраженность не уменьшилась до 2 степени и менее, введение очередной дозы препарата следует пропустить.
В случае разрешения или снижения выраженности токсических проявлений до 2-ой степени или ниже к 15-му дню, препарат Эрибулин должен вводиться в сниженной дозе, при этом проведение следующего цикла лечения должно быть начато не ранее чем через 2 недели.
Препарат Эрибулин представляет собой цитотоксический противоопухолевый препарат, и при работе с ним, как и с другими токсичными веществами, следует проявлять осторожность. Рекомендуется использовать перчатки, защитные очки и защитную одежду. В случае попадания раствора препарата на кожу, необходимо сразу же тщательно промыть этот участок кожи водой с мылом. При контакте препарата со слизистыми оболочками, место контакта необходимо тщательно промыть водой. При беременности не следует работать с препаратом Эрибулин.
Препарат Эрибулин разводят в асептических условиях не более чем в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций. После введения рекомендуется промыть внутривенный катетер 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций для обеспечения введения полной дозы.
Особые указания:
Гематологические
Миелосупрессия является дозозависимой и в первую очередь выражается в виде нейтропении. У каждого пациента перед введением любой дозы препарата следует провести клинический анализ крови. Лечение препаратом можно начинать только при АЧН выше 1,5 × 109/л и числе тромбоцитов выше 100 × 109/л.
Менее чем у 5 % пациентов, получающих эрибулин, наблюдалась фебрильная нейтропения. При развитии у пациента фебрильной нейтропении, а также при тяжёлой нейтропении или тромбоцитопении следует скорректировать лечение в соответствии с рекомендациями, приведёнными в инструкции лекарственной формы.
При активности АЛТ или АСТ, превышающей ВГН более чем втрое, у пациента повышается риск развития нейтропении 4-й степени и фебрильной нейтропении. При значениях билирубина, превышающих ВГН более чем в полтора раза, также повышается риск развития нейтропении 4-й степени и фебрильной нейтропении, хотя данные, подтверждающие эту зависимость, ограничены.
Сообщалось о случаях фебрильной нейтропении, нейтропенического сепсиса, сепсиса и септического шока с летальным исходом.
При тяжёлой нейтропении по решению лечащего врача и в соответствии с действующими рекомендациями может быть назначен гранулоцитарный Г-КСФ или его аналог.
Периферическая нейропатия
Следует вести постоянное наблюдение за возможными признаками периферической моторной или сенсорной нейропатии у пациентов. Развитие тяжёлой периферической нейропатии требует задержки введения или уменьшения дозы.
Пациенты с предшествующей периферической нейропатией более чем 2-й степени тяжести не включались в клинические исследования. Тем не менее у пациентов с предшествующей нейропатией 1-й или 2-й степени тяжести не наблюдался больший риск развития новых или ухудшения уже имеющихся её симптомов в сравнении с пациентами, включёнными в исследование без данного состояния.
Удлинение интервала QT
В неконтролируемом открытом исследовании ЭКГ на 26 пациентах, удлинение интервала QT отмечалось на 8-й день, независимо от концентрации эрибулина и при нормальных значениях интервала в 1-й день.
На фоне лечения эрибулином мониторинг ЭКГ рекомендуется проводить у пациентов с сердечной недостаточностью и брадиаритмиями, а также при одновременном приёме лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (в том числе антиаритмических средств ⅠA и Ⅲ классов). До начала лечения эрибулином рекомендуется устранить электролитный дисбаланс (например, гипокалиемия, гипомагниемия), а на фоне лечения мониторировать содержание этих электролитов в крови.
Не рекомендуется назначать препарат пациентам, имеющим синдром врождённого удлинения интервала QT.
Использование в комбинациях
Установлено, что применение эрибулина в комбинации с анти-HER2-терапией и капецитабином является безопасным.
Специальные меры предосторожности при утилизации и использовании
Подготовка и введение препарата может осуществляться исключительно лицами, имеющими соответствующий опыт работы с цитостатиками.
Эрибулин представляет собой цитотоксический противоопухолевый препарат, и при работе с ним, как и с другими токсичными веществами, следует проявлять осторожность. Рекомендуется использовать перчатки, защитные очки и защитную одежду. В случае попадания раствора препарата на кожу, необходимо сразу же тщательно промыть этот участок кожи водой с мылом. При контакте препарата со слизистыми оболочками место контакта необходимо тщательно промыть водой. При беременности не следует работать с эрибулином.
Хранение вскрытой упаковки
С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно после вскрытия. Если препарат не применяется сразу же после вскрытия упаковки, за сроки и условия его хранения отвечает лицо, работающее с препаратом.
Если препарат не применяется сразу же после вскрытия упаковки в виде неразведённого раствора, максимальный срок хранения при 25 C на рассеянном свету составляет 4часа, а в условиях холодильника (2–8 C) — 24часа.
Разведённый раствор препарата (в концентрациях от 0,02 до 0,2мг/мл в 0,9 % растворе натрия хлорида для инъекций) может храниться не более 24 часов при температуре 2–8 C, за исключением тех ситуаций, когда разведение исходного раствора осуществлялось в стандартизованных контролируемых асептических условиях.
Неиспользованные остатки препарата и использованные материалы следует утилизировать согласно действующим в РФ требованиям.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
При приёме препарата могут наблюдаться такие побочные эффекты, как усталость или головокружение, которые могут оказывать слабое или умеренное воздействие на возможность управлять автомобилем или работать с механизмами. Пациентов следует информировать о том, что при появлении чувства усталости или головокружения им нельзя управлять автомобилем или работать с механизмами.
Побочные действия:
Для обозначения частоты нежелательных явлений используется следующая классификация: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000). В пределах каждой группы побочные эффекты представлены в порядке убывания частоты.
Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто — инфекция мочевыводящих путей, пневмония, кандидоз полости рта, герпес слизистой оболочки полости рта, инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит, ринит, опоясывающий лишай; нечасто — сепсис, нейтропенический сепсис, септический шок.
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто — нейтропения, лейкопения, анемия; часто — лимфопения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; редко — диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.
Со стороны обмена веществ
Очень часто — снижение массы тела; часто — гипокалиемия, гипомагниемия, обезвоживание, гипергликемия, гипофосфатемия.
Со стороны нервной системы
Очень часто — периферическая невропатия, головная боль; часто — бессонница, депрессия, головокружение, гипестезия, летаргия, нейротоксичность.
Со стороны органов чувств
Часто — повышение слезоотделения, конъюнктивит, вертиго, звон в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Часто — тахикардия, «приливы», тромбоэмболия лёгочной артерии; нечасто — тромбоз глубоких вен.
Со стороны дыхательной системы
Очень часто — диспноэ, кашель; часто — орофарингеальная боль, носовое кровотечение, ринорея; нечасто — интерстициальные заболевания лёгких.
Со стороны пищеварительной системы
Очень часто — снижение аппетита, тошнота, запор, диарея, рвота; часто — боль в животе, стоматит, сухость ротовой полости, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, вздутие живота, дисгевзия; нечасто — язвенное поражение слизистой оболочки ротовой полости, панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто — повышение активности АСТ, АЛТ, ГГТ, гипербилирубинемия; нечасто — гепатотоксичность.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто — алопеция; часто — сыпь, зуд, поражение ногтей, ночная потливость, сухость кожи, эритема, гипергидроз, ладонно-подошвенная эритродизестезия; частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз.
Аллергические реакции
Нечасто — ангионевротический отёк.
Со стороны костно-мышечной системы
Очень часто — артралгия и миалгия, боль в спине, боль в конечностях; часто — боль в костях, мышечный спазм, мышечно-скелетная боль и боль в груди, мышечная слабость.
Со стороны мочевыделительной системы
Часто — дизурия; нечасто — гематурия, протеинурия, почечная недостаточность.
Общие реакции
Очень часто — утомляемость/астения, лихорадка; часто — мукозиты, периферические отёки, боль, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром.
Передозировка:
Симптомы
В одном из случаев передозировки пациенту ошибочно было введено 8,6 мг препарата (примерно в 4 раза выше запланированной дозы), в результате чего развилась реакция гиперчувствительности 3-й степени на 3-й день и нейтропения 3-й степени — на 7-й.
Лечение
Обе нежелательные реакции разрешились при помощи поддерживающей терапии. Антидот неизвестен. В случае передозировки рекомендуется постоянное наблюдение за пациентом и использование симптоматической терапии.
Условия хранения:
С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно после вскрытия. Если препарат не применяется сразу же после вскрытия упаковки, за сроки и условия его хранения отвечает лицо, работающее с препаратом.
Если препарат не применяется сразу же после вскрытия упаковки в виде неразведённого раствора, максимальный срок хранения при 25 C на рассеянном свету составляет 4 часа, а в условиях холодильника (2–8 C) — 24 часа.
Разведённый раствор препарата (в концентрациях от 0,02 до 0,2мг/мл в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций) может храниться не более 24 часов при температуре 2–8 C, за исключением тех ситуаций, когда разведение исходного раствора осуществлялось в стандартизованных контролируемых асептических условиях.
Срок годности: 3 года.
Условия отпуска из аптек: По рецепту.
Производитель: АО «БИОХИМИК», Россия
Владелец РУ: ООО «Промомед Рус», Россия (4602509037639)
