Торговое название препарата: Энплейт (Nplate)
Международное непатентованное наименование: Ромиплостим (Romiplostim)
Лекарственная форма: Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения
Действуйющее вещество: Ромиплостим (Romiplostim)
Фармакотерапевтическая группа: Гемостатическое средство
Фармакологические свойства:
Ромиплостим представляет собой Fc-пептидилированный белок (пептидное антитело), участвующий в проведении сигнала и активации внутриклеточной транскрипции посредством связывания с рецепторами тромбопоэтина (ТПО) (также известный как cMpl) и индуцирующий увеличение образования тромбоцитов. Молекула пептидного антитела состоит из Fc-фрагмента человеческого иммуноглобулина IgG1, в которой каждая одноцепочечная субъединица соединена ковалентной связью в С-конце с пептидной цепью, содержащей два ТПО рецептор-связывающих фрагмента. Аминокислотная последовательность ромиплостима не гомологична аминокислотной последовательности эндогенного ТПО. В доклинических и клинических исследованиях не отмечалось перекрестной реакции антител к ромиплостиму с эндогенным ТПО.
Показания к применению:
Взрослые:
Лечение первичной иммунной тромбоцитопении (ИТП) у взрослых пациентов, резистентных к другим видам лечения (например, глюкокортикостероидам, иммуноглобулинам).
Дети:
Лечение хронической первичной иммунной тромбоцитопении (ИТП) у детей в возрасте от одного года и старше, резистентных к другим видам лечения (например, глюкокортикостероидам, иммуноглобулинам).
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к действующему веществу препарата, к любому из вспомогательных веществ или к белкам E. coli.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Исследований в отношении взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось. Возможные взаимодействия ромиплостима с одновременно принимаемыми препаратами, возникающие при связывании с белками плазмы, неизвестны.
Лекарственные препараты, применяемые для лечения ИТП в комбинации с ромиплостимом во время клинических исследований, включали глюкокортикостероиды, даназол и/или азатиоприн, внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), и анти-D иммуноглобулин. Необходимо контролировать количество тромбоцитов при одновременном назначении ромиплостима с другими препаратами для лечения ИТП, с целью недопущения увеличения количества тромбоцитов за пределы рекомендуемого диапазона.
Применение глюкокортикостероидов, даназола и азатиоприна может быть снижено или прекращено при одновременном применении данных препаратов с ромиплостимом (см. раздел 5.1). Необходимо контролировать количество тромбоцитов при сокращении или отмене других препаратов для лечения ИТП, для того, чтобы предотвратить уменьшение количества тромбоцитов ниже рекомендуемого.
Способ применения и дозы:
Лечение следует проводить под наблюдением врача, который имеет опыт в лечении гематологических заболеваний.
Режим дозирования
Энплейт следует назначать один раз в неделю в виде подкожной инъекции.
Начальная доза
Начальная доза ромиплостима составляет 1 мкг/кг фактической массы тела.
Расчет дозы
Подлежащий введению объем ромиплостима рассчитывают исходя из массы тела пациента, необходимой дозы и концентрации препарата.
Подбор дозы
Для расчета дозы должно быть учтено значение массы тела пациента на момент начала лечения. Еженедельную дозу ромиплостима следует повышать с шагом 1 мкг/кг массы тела до тех пор, пока количество тромбоцитов у пациента не достигнет ≥ 50 × 109/л. Количество тромбоцитов следует оценивать еженедельно до тех пор, пока не будет достигнуто стабильное количество тромбоцитов (≥ 50 × 109/л по крайней мере в течение 4 недель без коррекции дозы). В дальнейшем следует оценивать количество тромбоцитов ежемесячно и затем корректировать дозы.
Из-за изменчивости индивидуального ответа тромбоцитов у некоторых пациентов может отмечаться резкое падение количества тромбоцитов ниже 50 × 109/л после уменьшения дозы или прекращения лечения. В этих случаях, если клинически целесообразно, на основании медицинского заключения могут быть рассмотрены более высокие пороговые значения количества тромбоцитов для снижения дозы (200 × 109/л) и прекращения применения препарата (400 × 109/л).
При исчезновении ответа на лечение или невозможности поддержания стабильного количества тромбоцитов при лечении ромиплостимом в рекомендованных дозах, необходимо установить причину потери ответа.
Прекращение лечения
Лечение ромиплостимом следует прекратить, если количество тромбоцитов не увеличивается до уровня, достаточного для предотвращения клинически значимого кровотечения после 4 недель терапии ромиплостимом в максимальной дозе 10 мкг/кг.
Необходимо периодическое клиническое обследование пациента, и на индивидуальной основе врач должен принимать решение о продолжении лечения и оценивать необходимость спленэктомии для пациентов с сохраненной селезенкой. После отмены лечения возможен рецидив тромбоцитопении.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)
В целом не было выявлено различий в эффективности и безопасности в группах пациентов младше 65 и старше 65 лет (см. раздел 5.1). Несмотря на то, что на основании этих данных не требуется коррекции дозы для пожилых пациентов, необходимо соблюдать осторожность при их лечении. Это связано с тем, что в настоящий момент времени небольшое количество пациентов пожилого возраста принимали участие в клинических исследованиях.
Дети
Безопасность и эффективность ромиплостима у детей в возрасте до одного года не установлена.
Печеночная недостаточность
Ромиплостим не должен применяться у пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (не менее 7 баллов по шкале Чайлд-Пью), если предполагаемая польза не превышает известный риск тромбоза портальной вены у пациентов с тромбоцитопенией, связанного с применением агонистов тромбопоэтина (ТПО) (см. раздел 4.4).
Если применение ромиплостима в данном случае неизбежно, содержание тромбоцитов должно находиться под тщательным наблюдением для минимизации риска тромбоэмболических осложнений.
Почечная недостаточность
В данной группе пациентов не приводилось контролируемых клинических исследований. Следует с осторожностью применять Энплейт у таких пациентов.
Способ применения
Для подкожного введения.
После восстановления лиофилизата полученный раствор для подкожного введения Энплейт следует вводить подкожно. Объем инъекции может быть очень небольшим. Следует соблюдать осторожность при расчете дозы и восстановлении препарата Энплейт с правильным объемом стерильной воды для инъекций. Если рассчитанная индивидуальная доза пациента менее 23 мкг, для обеспечения введения точной дозы необходимо разведение стерильным раствором без консервантов хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций. Следует удостовериться, что для подкожного введения в шприц отбирается необходимое количество препарата Энплейт. Необходимо использовать шприц с делениями 0,01 мл.
Особые указания:
Прослеживаемость
Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо точно документировать наименование и номер серии применяемого препарата.
Рецидив тромбоцитопении и кровотечение после отмены лечения
После отмены ромиплостима возможен рецидив тромбоцитопении. В случае если отмена ромиплостима происходит на фоне применения антикоагулянтов или антиагрегантов, повышается риск кровотечения. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления уменьшения числа тромбоцитов и предотвращения кровотечения после отмены ромиплостима. При прекращении терапии ромиплостимом рекомендуется вновь начать терапию ИТП в соответствии с действующими руководствами по лечению. Дополнительные медицинские назначения могут включать отмену антикоагулянтов и/или антиагрегантов или переливание тромбомассы.
Повышение ретикулина в костном мозге
Повышение концентрации ретикулина в костном мозге считается следствием стимуляции рецепторов к ТПО, приводящего к увеличению количества мегакариоцитов в костном мозге, что может впоследствии способствовать выделению цитокинов. Повышение концентрации ретикулина можно заподозрить по морфологическим изменениям периферических клеток крови, и определить посредством биопсии костного мозга. Таким образом, перед началом и во время лечения ромиплостимом рекомендуется проводить исследования мазка периферической крови и подсчет количества клеток крови (информацию о повышении концентрации ретикулина в клинических исследованиях ромиплостима см. в разделе 4.8).
В случае потери эффективности, или обнаружения патологии в мазке периферической крови у пациента, следует отменить ромиплостим, провести физикальное обследование, и рассмотреть вопрос о проведении биопсии костного мозга с окрашиванием на ретикулин. По возможности, следует провести сравнение результатов биопсии с предыдущими результатами. Если эффективность сохраняется и наблюдается патология в мазке периферической крови, врач должен провести адекватную клиническую оценку, включая решение вопроса о проведении биопсии костного мозга. Также необходимо определить соотношение «польза-риск» для ромиплостима и пересмотреть возможности назначения альтернативной терапии ИТП.
Тромботические/тромбоэмболические осложнения
Количество тромбоцитов, превышающее норму, является фактором риска развития тромботических/тромбоэмболических осложнений. В клинических исследованиях наблюдаемая частота тромботических/тромбоэмболических осложнений была 3,6% для плацебо и 6,0% для ромиплостима. Необходимо соблюдать осторожность, применяя ромиплостим у пациентов с известным риском тромбоэмболии, включая, но, не ограничиваясь, наследственные (например, фактор V Лейдена) или приобретенные (например, дефицит ATIII, антифосфолипидный синдром) факторы риска, преклонный возраст, продолжительную иммобилизацию, злокачественные новообразования, применение гормональных контрацептивов и заместительной гормональной терапии, хирургическое вмешательство/травма, ожирение и курение.
Ранее сообщалось о случаях тромботических/тромбоэмболических осложнений (ТТО), включая тромбоз портальной вены, у пациентов с хронической печеночной недостаточностью, получавших ромиплостим. У данной группы ромиплостим должен применяться с осторожностью. Необходимо следовать руководству по коррекции дозы.
Ошибки при применении препарата
У пациентов, получающих препарат Энплейт, сообщалось о медицинских ошибках, включающих передозировку и введение недостаточной дозы. Необходимо соблюдать рекомендации по расчету и коррекции дозы. У некоторых педиатрических пациентов точность дозирования зависит от дополнительного разведения восстановленного раствора, что может повысить риск ошибок дозирования.
Передозировка может привести к чрезмерному увеличению количества тромбоцитов, и, как следствие, развитию тромботических/тромбоэмболических осложнений. При чрезмерном увеличении количества тромбоцитов, необходимо прекратить лечение препаратом Энплейт и контролировать количество тромбоцитов. Возобновлять лечение препаратом Энплейт необходимо в соответствии с рекомендациями по дозированию и способу применения. Введение недостаточной дозы может привести к образованию меньшего, чем ожидалось, количества тромбоцитов и вероятности возникновения кровотечения. У пациентов, получающих Энплейт, необходимо контролировать количество тромбоцитов.
Прогрессия имеющегося миелодиспластического синдрома (МДС)
Благоприятное соотношение «польза-риск» для ромиплостима установлено только в отношении лечения тромбоцитопении на фоне ИТП. Не следует применять ромиплостим при других клинических состояниях, ассоциированных с тромбоцитопенией.
Диагноз ИТП у взрослых и пожилых пациентов должен быть подтвержден путем исключения других нозологических единиц, выражающихся в тромбоцитопении, в частности, необходимо исключить диагноз МДС. Аспирацию и биопсию костного мозга, как правило, следует проводить на всем протяжении заболевания и терапии, особенно у пациентов старше 60 лет, пациентов с системными симптомами или патологическими проявлениями, такими как увеличение количества бластных клеток в периферической крови.
В клинических исследованиях при лечении ромиплостимом взрослых пациентов с МДС сообщалось о случаях транзиторного увеличения количества бластных клеток и случаях прогрессирования МДС до острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с МДС лечение ромиплостимом было досрочно прекращено из-за увеличения числа случаев прогрессирования заболевания до ОМЛ и повышения количества циркулирующих бластов более чем на 10% у пациентов, получавших ромиплостим. Из наблюдаемых случаев прогрессирования заболевания МДС до ОМЛ пациенты с вариантом МДС «рефрактерная анемия с избытком бластов-1 (RAEB-1)» на начальном этапе имели более высокую вероятность прогрессирования заболевания до ОМЛ по сравнению с МДС более низкого риска.
Ромиплостим не следует применять для лечения тромбоцитопении, связанной с МДС, или любых других причин тромбоцитопении, кроме ИТП, вне клинических исследований.
Потеря ответа на терапию ромиплостимом
При потере ответа на лечение или невозможности поддержания стабильного тромбоцитарного ответа при лечении ромиплостимом в рекомендованных дозах необходимо установить причинные факторы, включая иммуногенность и увеличение концентрации ретикулина в костном мозге.
Влияние ромиплостима на красные и белые клетки крови
Изменения количества красных (уменьшение) и белых (увеличение) клеток крови наблюдались во время доклинических исследований токсичности препарата (у крыс и обезьян), также как и у пациентов с ИТП. У пациентов могут возникнуть сопутствующая анемия и лейкоцитоз (с окном в 4 недели) независимо от наличия/отсутствия спленэктомии, но более часто наблюдались у пациентов с удаленной селезенкой. Следует определить необходимость контроля данных параметров у пациентов, получающих лечение ромиплостимом.
Побочные действия:
Наиболее серьезные нежелательные реакции, которые могут возникать при применении препарата Энплейт, перечислены ниже:
Частые — могут возникать не более чем у 1 из 10 человек (могут выявляться при проведении анализов крови и мочи):
низкое количество тромбоцитов в крови (рецидив тромбоцитопении и кровотечения после прекращения лечения);
повышенное количество тромбоцитов в крови, которое может увеличить риск свертывания крови (тромботические/тромбоэмболические осложнения);
Частые — могут возникать не более чем у 1 из 10 человек
нарушения со стороны костного мозга, в том числе увеличение количества волокон костного мозга (увеличение уровня отложений ретикулина);
Нечастые — могут возникать не более чем у 1 из 10 человек (могут выявляться при проведении анализов крови и мочи):
количество тромбоцитов в крови может подняться до очень высокого уровня (передозировка), что может увеличить риск свертывания крови; или количество тромбоцитов может снизиться (недостаточная доза), что может увеличить риск кровотечения (ошибки при применении препарата);
Частота неизвестна — исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно:
увеличение количества бластных клеток и ухудшение миелодисплатического синдрома до острого миелоидного лейкоза, который является типом злокачественного заболевания крови (прогрессирование имеющегося миелодисплатического синдрома до острого миелоидного лейкоза).
Если у вас развился какой-либо из перечисленных выше симптомов, немедленно прекратите применение препарата Энплейт и обратитесь к врачу, или обратитесь за медицинской помощью.
Возможные нежелательные реакции у взрослых пациентов с ИТП
Очень частые — могут возникать более чем у 1 из 10 человек:
головная боль;
гиперчувствительность (аллергическая реакция);
инфекция верхних дыхательных путей.
Частые — могут возникать не более чем у 1 из 10 человек:
нарушение сна (бессонница);
головокружение;
ощущение покалывания или онемения в кистях и стопах (парестезия);
мигрень;
покраснение кожи (приливы крови);
тромбоз легочной артерии (легочная эмболия);
тошнота;
диарея;
боль в животе;
нарушенное пищеварение (диспепсия);
запор;
кожный зуд (зуд);
подкожное кровоизлияние (экхимоз);
кровоподтеки (ушибы);
сыпь;
боль в суставах (артралгия);
боль или слабость в мышцах (миалгия);
боль в кистях и стопах;
мышечные спазмы;
боль в спине;
боль в костях;
утомляемость (усталость);
реакции в месте инъекции;
отек кистей и стоп (периферический отек);
гриппоподобные симптомы (гриппоподобное заболевание);
боль;
слабость (астения);
повышение температуры тела (пирексия);
озноб;
ушибы;
отек лица, губ, рта, языка или горла, который может препятствовать глотанию или дыханию (ангионевротический отек);
гастроэнтерит;
ощущение сильного сердцебиения;
воспаление придаточных пазух носа (синусит);
воспаление путей, по которым воздух попадает в легкие (бронхит).
Частые — могут возникать не более чем у 1 из 10 человек (могут выявляться при проведении анализов крови и мочи):
анемия.
Нечастые — могут возникать не более чем у 1 из 100 человек:
недостаточность костного мозга, заболевание костного мозга, приводящее к образованию рубцов (миелофиброз), увеличение селезенки (спленомегалия), вагинальное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение в ротовой полости, кровоизлияние в месте инъекции;
сердечный приступ (инфаркт миокарда), повышенная частота сердечных сокращений;
головокружение или ощущение головокружения (вертиго);
проблемы с глазами, в том числе глазное кровоизлияние (кровоизлияние в конъюнктиву), затрудненная фокусировка или помутнение в поле зрения (нарушение аккомодации, застойный диск или нарушения со стороны глаз), слепота, зуд в глазу, повышенное слезотечение, расстройство зрения;
проблемы с пищеварительной системой, в том числе рвота, запах изо рта, затрудненное глотание (дисфагия), нарушеное пищеварение или изжога (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь), кровь в кале (гематохезия), дискомфорт в области живота, язвы или волдыри в полости рта (стоматит), изменение окраски зубов;
снижение массы тела, увеличение массы тела, непереносимость алкоголя, потеря аппетита (анорексия или снижение аппетита), обезвоживание;
общее чувство недомогания, боль в грудной клетке, раздражительность, отечность лица (отек лица), ощущение жара, повышенная температура тела, ощущение тревоги;
грипп, местная инфекция, воспаление носовых ходов и горла (назофарингит);
проблемы с носом и горлом, в том числе кашель, насморк (ринорея), сухость в горле, одышка или затрудненное дыхание (диспноэ), заложенность носа, боль при дыхании;
болезненность и отечность суставов вследствие воздействия мочевой кислоты, которая образуется при реакциях распада в процессе пищеварения (подагра);
напряженность мышц, мышечная слабость, боль в области плеча, подергивание мышц;
проблемы с нервной системой, в том числе непроизвольные сокращения мышц (клонус), расстройство вкуса (дисгевзия), ослабление вкусового восприятия (гипогевзия), снижение чувствительности, в особенности кожи (гипестезия), нарушения функционирования нервов в руках и ногах (периферическая нейропатия), попадание тромба в поперечный синус (тромбоз поперечного синуса);
депрессия, необычные сновидения;
выпадение волос (алопеция), чувствительность к свету (реакция фоточувствительности), угри, кожная аллергическая реакция при контакте с аллергеном (контактный дерматит), сыпь и волдыри на коже (экзема), сухая кожа, покраснение на коже (эритема), усиленное шелушение кожи (эксфолиативная сыпь), аномальный рост волос, утолщение и зуд кожи из-за расчесывания (пруриго), подкожное кровоизлияние или кровотечение (пурпура), папулезная сыпь, зудящая кожная сыпь, генерализованная зудящая сыпь (крапивница), кожные узелки, необычный запах тела;
проблемы с циркуляцией крови, в том числе образование тромбов в вене внутри печени (тромбоз воротной вены), тромбоз глубоких вен, низкое артериальное давление (гипотензия), высокое артериальное давление, закупорка кровеносных сосудов (эмболия периферической артерии), снижение кровотока в кистях, голеностопах или стопах (периферическая ишемия), отечность вен и образование в них тромбов, что иногда сопровождается особой болезненностью при касании вен (флебит или поверхностных тромбофлебит), образование тромбов (тромбоз);
редкий синдром, при котором периодически возникает жгучая боль в стопах и кистях, сопровождаемая покраснением и повышением их температуры (эритромелалгия).
Нечастые — могут возникать не более чем у 1 из 10 человек (могут выявляться при проведении анализов крови и мочи):
редкий тип анемии, при котором снижается уровень эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов (апластическая анемия);
повышенное количество лейкоцитов (лейкоцитоз);
изменения результатов некоторых анализов крови (повышение уровня трансаминаз, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови);
рак лейкоцитов (множественная миелома);
белок в моче.
Возможные нежелательные реакции у детей с ИТП
Очень частые — могут возникать более чем у 1 из 10 человек:
инфекция верхних дыхательных путей;
боль во рту и горле (боль в ротоглотке);
ринит (зуд, насморк или заложенность носа);
кашель;
боль в верхних отделах живота;
диарея;
сыпь;
повышение температуры тела (пирексия);
кровоподтеки (ушибы).
Частые — могут возникать не более чем у 1 из 10 человек:
гастроэнтерит;
боль и дискомфорт в горле при глотании (фарингит);
воспаление глаза (конъюнктивит);
ушная инфекция;
воспаление придаточных пазух носа (синусит);
отек конечностей, кистей или стоп;
подкожное кровоизлияние или кровотечение (пурпура);
зудящая сыпь (крапивница).
Нечастые — могут возникать не более чем у 1 из 100 человек:
повышенное количество тромбоцитов (тромбоцитоз).
Передозировка:
При однократном введении ромиплостима крысам в дозе 1000 мкг/кг и многократном введении ромиплостима обезьянам в дозе 500 мкг/кг (т. е. в дозах, превышающих максимальную клиническую дозу 10 мкг/кг в 100 и 50 раз соответственно) не наблюдалось нежелательных реакций.
В случае передозировки количество тромбоцитов может повышаться и привести к тромбоэмболическим осложнениям. Если количество тромбоцитов возрастает стремительно, следует прекратить прием препарата Энплейт и далее тщательно наблюдать за уровнем тромбоцитов. Возобновление приема препарата возможно только согласно рекомендациям по способу применения и дозировке.
Условия хранения:
Хранить при температуре от 2 до 8°C. Не замораживать.
Хранить в оригинальной упаковке (пачке картонной) для защиты от света.
Препарат может храниться вне холодильника в течение 30 дней при температуре не выше 25°C в оригинальной упаковке (пачке картонной).
Срок годности: 5 лет
Условия отпуска из аптек: По рецепту
Производитель: Патеон Италия
Владелец РУ: Амджен Европа Б.В. (Нидерланды) (4650062750038, 4650062750687)
