Торговое название препарата: Династат (Dynastat)
Международное непатентованное наименование: Парекоксиб (Parecoxib)
Лекарственная форма: Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения
Действующее вещество: Парекоксиб (Parecoxib)
Фармакотерапевтическая группа: Нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП)
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика:
После введения препарата Династат его действующее вещество парекоксиб быстро гидролизуется с образованием вальдекоксиба. Механизм действия вальдекоксиба связан с ингибированием синтеза простагландинов с участием цикпооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Вальдекоксиб действует как избирательный ингибитор ЦОГ-2 в отношении простагландинов как периферического, так и центрального действия; при этом он не ингибирует ЦОГ-1, и практически не оказывает влияния на зависящие от ЦОГ-1 физиологические процессы в тканях, особенно в слизистой оболочке желудка и кишечника, а также, не оказывает влияния на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения. Благодаря избирательному действию на ЦОГ-2 и отсутствию влияния на ЦОГ-1 частота образования эндоскопически подтвержденных язв и эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки при применении Династата ниже, чем на фоне неселективных НПВП.
Фармакокинетика:
После внутривенного (в/в) или внутримышечного (в/м) введения парекоксиб в результате ферментного гидролиза в печени быстро метаболизируется до вальдекоксиба, являющегося фармакологически активным компонентом.
Всасывание
После в/в введения Династата в диапазоне доз 20, 50 и 80 мг в сутки изменения таких фармакокинетических показателей вальдекоксиба как площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) и максимальная концентрация (Стах) носят линейный характер. Равновесные концентрации вальдекоксиба в плазме при введении 2 раза в сутки достигаются в течение 4 суток.
После однократного в/в или в/м введения парекоксиба натрия в дозе 20 мг Стах вальдекоксиба достигается приблизительно через 30 минут и 1 час, соответственно. Значения AUC и Стах вальдекоксиба сходны после в/в и в/м введения.
Распределение
Объем распределения вальдекоксиба после в/в введения составляет приблизительно 55 литров. Связь с белками плазмы составляет примерно 98% при концентрациях, которые достигаются при применении максимальной рекомендованной дозы (80 мг/сутки). Вальдекоксиб, но не парекоксиб, преимущественно накапливается в эритроцитах. Метаболизм
Парекоксиб быстро и почти полностью превращается в вальдекоксиб и пропионовую кислоту при этом период полувыведения (Т1/2) вальдекоксиба из плазмы составляет примерно 22 минуты. Выведение вальдекоксиба происходит путем интенсивного метаболизма в печени по многим путям, включая метаболизм с участием изоферментов цитохрома Р450: CYP3A4 и CYP2C9, а также путем CYP-независимого глюкуронидирования (примерно 20%) сульфонамидного составляющего. В плазме обнаруживается гидроксилированный метаболит вальдекоксиба, который проявляет активность в качестве ингибитора ЦОГ-2. На его долю приходится приблизительно 10% концентрации вальдекоксиба; в связи с тем, что концентрация этого метаболита низка, можно считать, что он не оказывает значимого клинического влияния после введения терапевтических доз парекоксиба натрия.
Выведение
Вальдекоксиб выводится путем метаболического превращения в печени, и лишь менее 5% вальдекоксиба в неизмененном виде выводится с мочой. Неизмененного парекоксиба в моче не обнаруживается, а в кале он обнаруживается лишь в следовых количествах. Примерно 70% дозы выделяется с мочой в форме неактивных метаболитов.
Плазматический клиренс (СLр) для вальдекоксиба составляет около 6 л/час. После в/в или в/м введения парекоксиба натрия Т1/2 вальдекоксиба составляет около 8 часов. Пациенты пожилого возраста: Отмечено, что у пациентов пожилого возраста клиренс вальдекоксиба снижен, поэтому концентрация вальдекоксиба в плазме примерно на 40% выше, чем у молодых. Равновесная концентрация вальдекоксиба в плазме, на 16% выше у женщин пожилого возраста, чем у мужчин пожилого возраста.
Пациенты с нарушениями функции почек: У пациентов с нарушениями функции почек различной степени тяжести при введении 20 мг Династата в/в парекоксиб быстро выводится из плазмы. Поскольку для вальдекоксиба почки не играют существенной роли в выведении, и, следовательно, состояние их функции не оказывает значимого влияния на фармакокинетику препарата, не выявляется изменения клиренса вальдекоксиба даже у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе.
Пациенты с нарушениями функции печени: При поражениях печени средней тяжести не отмечается снижения скорости и степени превращения парекоксиба в вальдекоксиб. Поскольку у таких пациентов воздействие вальдекоксиба усиливается более чем в 2 раза (на 130 %) необходимо снижение дозировки (См. «Способ применения и дозы»).
Препарат не выводится при гемодиализе.
Показания к применению:
Острая боль:
— для предотвращения или уменьшения послеоперационных болей;
— для уменьшения потребности в опиоидных анальгетиках;
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к активному ингредиенту, а также к любому из компонентов, входящих в состав препарата;
Аллергические реакции на сульфонамиды;
Бронхоспазм, острый ринит, ангионевротический отек, крапивница или другие аллергические реакции после приема ацетилсалициловой кислоты или других НПВП, включая другие селективные ингибиторы ЦОГ-2;
III триместр беременности и период лактации;
Тяжелая печеночная недостаточность (опыт применения отсутствует);
Эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в фазе обострения ( в т.ч. острая пептическая язва);
Тяжелая застойная сердечная недостаточность;
Возраст до 18 лет (опыта применения Династата у пациентов нет).
С осторожностью:
Операции аорто-коронарного шунтирования, задержка жидкости в организме (в том числе состояния возникающие или ухудшающиеся из-за нее, включая хроническую сердечную недостаточность и артериальную гипертензию), дегидратация, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в анамнезе, воспалительные заболевания кишечника, операции на органах желудочно-кишечного тракта, урологические операции, печеночная недостаточность средней степени тяжести, тяжелая почечная недостаточность.
Беременность и лактация:
Нет опыта применения Династата у беременных женщин.
Династат следует использовать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для пациентки превышает потенциальный риск для плода.
Применение Династата , противопоказано в последнем триместре беременности, поскольку из-за ингибирования синтеза простагландинов, он может вызывать снижение сократительной активности матки, а также преждевременное закрытие Боталлова протока.
Неизвестно выделяется или нет парекоксиб в грудное молоко, поэтому, принимая во внимание потенциальный риск развития побочных эффектов от парекоксиба у вскармливаемого ребенка и учитывая важность препарата для матери, стоит оценить продолжать ли грудное вскармливание или начинать терапию Династатом, прервав вскармливание на время лечения.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Варфарин и другие антикоагулянты:
Совместное применение парекоксиба с варфарином вызывает небольшое увеличение AUC варфарина, а также протромбинового времени (См. «Особые указания»).
Флуконазол, кетоконазол: Значение AUC парекоксиба в плазме увеличивается на 62% при его одновременном применении с флуконазолом (CYP2C9 — ингибитор), и на 38% — при одновременном применении с кетоконазолом (CYP3A4 — ингибитор).
Ингибиторы АПФ: Ингибирование синтеза простагландинов парекоксибом может снизить антигипертензивный эффект ингибиторов ангиотензин — превращающего фермента (АПФ) (См. «Особые указания»).
Литий: Вальдекоксиб (активный метаболит парекоксиба) вызывает значительное уменьшение сывороточного (25%) и почечного (30%) клиренса лития и как результат — увеличение на 34% AUC лития в сыворотке (См. «Особые указания»).
Другие препараты: Не отмечается клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между парекоксибом и назначенными в/в или внутрь мидазоламом, гепарином, пропофолом, фентанилом или алфентанилом. Не отмечалось клинически значимых взаимодействий между вальдекоксибом и глибенкламидом (глибуридом), метотрексатом, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/норэтиндрон).
Нет фактов свидетельствующих о взаимодействии парекоксиба и ингаляционных анестетиков, таких как закись азота и изофлуран.
Парекоксиб не влияет на антитромботическое действие ацетилсалициловой кислоты.(См. «Особые указания»).
Метаболизм вальдекоксиба может увеличиваться при его одновременном назначении с индукторами ферментов: рифампицин, фенитоин, карбамазепин или дексаметазон.
Назначение вальдекоксиба сопровождается увеличением концентрации в плазме декстрометорфана (субстрата CYP2D6) в 3 раза. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении Династата и лекарственных средств, метаболизм которых осуществляется преимущественно с участием фермента CYP2D6, и которые характеризуются узким терапевтическим индексом (флекаинид, пропафенон, метопролол).
Одновременное назначение с налоксоном не оказывает влияния на выраженность анальгезирующего эффекта вальдекоксиба, поэтому предполагается, что одновременное назначение с опиоидными анальгетиками не вызывает увеличения седации и дополнительного угнетения дыхательного центра.
Диуретики: НПВП могут снижать эффективность фуросемида и тиазидов за счет снижения почечного синтеза простагландинов.
При одновременном применении НПВП и циклоспорина или такролимуса усиливается нефротоксическое действие последних.
Способ применения и дозы:
Династат может назначаться внутривенно или внутримышечно как однократно, так и виде регулярных повторных инъекций или по мере необходимости. После начала терапии доза должна корректироваться в зависимости от реакции пациента. Имеется опыт применения препарата в течение 7 дней.
Острая боль: Рекомендованная разовая или начальная доза составляет 40 мг для введения внутривенно (в/в) или внутримышечно (в/м), затем, при необходимости, можно продолжать введение каждые 6-12 часов по 20-40 мг; при этом суточная доза не должна превышать 80 мг. Внутривенная болюсная инъекция может производиться быстро и непосредственно в вену, или же в трубку установленной заранее системы для в/в инфузий. В/м введение следует производить медленно и глубоко в мышцу.
Для предотвращения или уменьшения послеоперационных болей:
Рекомендованная доза составляет 40 мг в/в или в/м (предпочтительнее в/в), которую вводят за 45 — 30 минут до хирургического вмешательства. Для поддержания анальгезии может потребоваться повторное послеоперационное введение препарата, по схеме описанной для лечения острой боли.
Для уменьшения потребности в опиоидных анальгетиках: Династат можно
применять в сочетании с опиоидными анальгетиками по схеме, описанной для лечения острой боли. Суточная потребность в опиоидах снижается на 20-40% в случае их одновременного назначения. Оптимальный эффект достигается, когда Династат® вводят перед введением опиоидов.
Пациенты пожилого возраста: Пациентам пожилого возраста корректировки дозы, как правило, не требуется. Однако, у пожилых пациентов с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с введения 1/2 рекомендованной дозы; при этом максимальная суточная доза не должна превышать 40 мг.
Пациенты с нарушениями функции печени: Пациентам с незначительно выраженным нарушением функции печени корректировки дозы обычно не требуется. Пациентам с нарушением функции печени средней тяжести препарат следует назначать с осторожностью, введение начинать с 1/2 рекомендованной дозы, а максимальную суточную дозу следует снизить до 40 мг. Опыт применения Династата у пациентов с тяжелыми поражениями печени отсутствует; потому назначение препарата таким пациентам не рекомендуется.
Пациенты с нарушениями функции почек: у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или с состояниями,
предрасполагающими к задержке жидкости в организме, парекоксиб следует назначать в наименьшей рекомендованной дозе и тщательно мониторировать функцию почек. Совместное применение с флуконазолом: При совместном применении парекоксиба с флуконазолом, парекоксиб следует назначать в наименьшей рекомендованной дозе.
Подготовка препарата к введению: Парекоксиб натрия — лиофилизат, не содержащий консервантов, для приготовления раствора для инъекций используется 1 мл (для флаконов по 20 мг) или 2 мл (для флаконов по 40 мг) раствора натрия хлорида для инъекций (0,9%).
Также могут использоваться следующие растворители: 0,9%-ный стерильный раствор натрия хлорида, 5%-ный раствор декстрозы (глюкозы) для инъекций, 5%-ный раствор декстрозы (глюкозы) с 0,45% натрия хлоридом для инъекций (раствор, приготовленный с использованием указанных растворителей, является изотоническим).
Использование растворов Лактат Рингера (Хартмана) для инъекций или Лактат Рингера для инъекций с 5%-ной декстрозы (глюкозы) для приготовления раствора Династата не рекомендуется, так как это приводит к выпадению осадка.
Использование в качестве растворителя стерильной воды для инъекций также не рекомендуется, поскольку полученный в результате раствор не будет изотоническим.
Приготовленный раствор нельзя охлаждать или замораживать.
После растворения Династат можно вводить в трубки системы для в/в инфузий, содержащие следующие растворители: раствор натрия хлорида для инъекций (0,9%), раствор декстрозы (глюкозы) для инъекций (5%), раствор Лактат Рингера для инъекций, 5%-ный раствор декстрозы (глюкозы) с 0,45% натрия хлоридом.
Введение раствора Династата в системы для в/в инфузий, содержащие раствор 5%-ной декстрозы (глюкозы) в Лактате Рингера или другие, не перечисленные здесь препараты, не рекомендуется, поскольку это может вызвать выпадение осадка.
Династат не следует смешивать с другими препаратами.
Особые указания:
При лечении препаратом Династат отмечались случаи образования (язв в том числе перфоративных) и кровотечения из верхних отделов ЖКТ. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении НПВП пациентам с такими заболеваниями желудочно-кишечного тракта как язвы, кровотечения и воспалительные состояния в активной форме и в анамнезе, а также пожилым, пациентам с сердечно сосудистыми заболеваниями и пациентам, принимающим аспирин.
В случае появления первых признаков кожной сыпи или других признаков гиперчувствительности, Династач следует отменить (См. «Побочное действие»).
На фоне применения вальдекоксиба отмечено развитие реакций гиперчувствительности (анафилактоидные реакции и ангионевротический отек) у пациентов, принимающих вальдекоксиб, они также не исключены для парекоксиба. (См. «Побочное действие»). Эти реакции отмечались у пациентов, с уже известными и еще нет, аллергическими реакциями на сульфонамиды (см. «Противопоказания»),
После назначения парекоксиба антикоагулянтная активность особенно тщательно должна мониторироваться в течение нескольких первых дней у пациентов, принимающих варфарин или подобные ему препараты, поскольку такие пациенты могут быть подвержены большему риску возникновения кровотечений (См. «Взаимодействие с другими препаратами»).
Из-за ингибирования синтеза простагландинов, у ряда пациентов, принимающих парекоксиб, могут отмечаться задержка жидкости и отеки, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении Династата пациентам с состояниями, возникшими или ухудшающимися из-за задержки жидкости. Пациенты с сердечной недостаточностью в анамнезе или артериальной гипертензией должны находиться под тщательным наблюдением.
Следует соблюдать осторожность при назначении терапии парекоксибом пациентам с выраженной дегидратацией. В таких случаях целесообразно сначала провести регидратацию, а затем начинать терапию парекоксибом.
Нет опыта применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Использование парекоксиба у них не рекомендуется. Парекоксиб следует применять с осторожностью при лечении пациентов с нарушениями функции печени средней тяжести и назначать в наименьшей рекомендованной дозе (См. «Дозировка и способ применения»).
Состояние пациентов с симптомами и/или признаками нарушения функции печени, или тех у которых тестированием выявлено отклонение функции печени, должно быть под тщательным наблюдением во время лечения парекоксибом.
Из-за противовоспалительного действия парекоксиб может снизить значимость диагностических признаков, как, например лихорадки, в определении инфекции.
Династат следует применять с осторожностью после операций аорто-коронарного шунтирования, поскольку у данной категории пациентов повышен риск развития серьезных побочных реакций, особенно у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, а также у тех, чей индекс массы тела > 30 кг/м2.
Пациентам, получающим терапию флуконазолом, Династат следует назначать в наименьшей рекомендованной дозе. При совместном назначении с кетоконазолом корректировки дозы не требуется.
Следует проявлять осторожность при одновременном назначении препарата Династат и лекарственных средств, механизм действия которых связан с ингибированием ферментов Р450 CYP3A4 и CYP2C9, так как это может вызвать увеличение AUC парекоксиба.
Возможность снижения антигипертензивного эффекта за счет ингибирования синтеза простагландинов должна приниматься во внимание при назначении парекоксиба совместно с ингибиторами АПФ (См. «Взаимодействие с другими препаратами»).
Следует осуществлять тщательный мониторинг концентрации лития в сыворотке после начала терапии парекоксибом или после изменения режима его дозирования у пациентов, получающих терапию литием (См. «Взаимодействие с другими препаратами»).
Из-за недостаточного воздействия на функцию тромбоцитов, парекоксиб нельзя рассматривать как замену ацетилсалициловой кислоты, назначаемой для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (См. «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении Династата с лекарственными средствами, являющимися субстратами CYP2C19 (например, фенитоин, диазепам, имипрамин).
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
В период лечения возможно возникновение головокружения, сонливости и беспокойства, поэтому необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Побочные действия:
Частые (>=1/100, <1/10)
Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение или повышение артериального давления;
Со стороны центральной и периферической нервной системы: головокружение, гипестезия;
Со стороны пищеварительной системы: постэкстракционный луночковый альвеолит, запор, метеоризм, диспепсия;
Со стороны обмена веществ: повышение уровня креатинина, гипокалиемия;
Со стороны дыхательной системы: дыхательная недостаточность;
Со стороны психического статуса: беспокойство, бессонница;
Со стороны кожных покровов: усиление потоотделения, зуд;
Прочие: боль в спине, периферические отеки, послеоперационная анемия; экхимозы.
Нечастые (>=1/1000, <1/100)
Местные реакции: боль в месте введения, патологическое отделяемое из дренажа, установленного после операции, сопровождавшейся рассечением грудины, раневая инфекция ( в т.ч. при операциях аортокоронарного шунтирования);
Со стороны вегетативной нервной системы: сухость во рту;
Со стороны пищеварительной системы: язвы и эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки;
Со стороны гепатобилиарной системы: повышение активности трансаминаз АЛТ и ACT;
Со стороны органов чувств: боль в ушах;
Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, цереброваскулярные расстройства;
Со стороны обмена веществ: гипергликемия, повышение уровня азота мочевины в крови;
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия;
Со стороны верхних дыхательных путей: фарингит;
Со стороны кожных покровов: сыпь, послеоперационные осложнения в месте раны (замедление заживления раны);
Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения;
Со стороны мочевыделительной системы: олигурия;
Прочие: астения.
Следующие редкие серьезные побочные эффекты отмечались на фоне приема НПВП и также не могут быть полностью исключены для Династата. острая почечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, анафилактический шок, бронхоспазм,гепатит.
На фоне применения вальдекоксиба, метаболическим предшественником которого является парекоксиб, отмечаются также следующие реакции: ангионевротический отек, анафилактические реакции, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, эти реакции также не исключены и на фоне приема парекоксиба.
Передозировка:
Однократные дозы до 200 мг парекоксиба вводились в/в здоровым добровольцам без возникновения клинически значимых побочных эффектов. Парекоксиб в дозе 50 мг вводился в/в 2 раза в день (100 мг/день) в течение 7 дней при этом не выявлялось признаков токсичности.
Данные о клинической симптоматике передозировки отсутствуют.
В случае подозрения на передозировку препарата Династат показано симптоматическое лечение. Диализ вряд ли будет эффективен для выведения препарата, поскольку парекоксиб характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы.
Условия хранения:
Список Б.
Хранить при температуре не выше 300 С, в местах, недоступных для детей.
Срок годности: 3 года.
Условия отпуска из аптек: По рецепту.
Производитель: PHARMACIA & UPJOHN COMPANY США
Владелец РУ: Пфайзер МФГ Бельгия Н.В. Бельгия
