Торговое название препарата: Арзерра (Arzerra)
Международное непатентованное наименование: Офатумумаб
Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий
Действующее вещество: Офатумумаб
Фармакотерапевтическая группа: МИБП-антитела моноклональные
Фармакологическое действие:
Противоопухолевый препарат. Офатумумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело (изотип IgG1), специфически связывающееся с эпитопом, который включает и малую, и большую внеклеточные петли молекулы CD20. Молекула CD20 является трансмембранным фосфопротеином, который экспрессируется на В-лимфоцитах, начиная с пре-В клеток до зрелых В-лимфоцитов, а также на клетках В-клеточных опухолей. В-клеточные опухоли включают хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) (обычно сопровождающийся более низкой степенью экспрессии CD20) и неходжкинские лимфомы (в > 90% опухолей уровень экспрессии CD20 высокий). При связывании с антителом молекула CD20 остается на мембране клетки, не удаляется с ее поверхности (шеддинг) и не поступает внутрь клетки (интернализация).
Связывание офатумумаба с расположенным вблизи мембраны специфическим эпитопом молекулы CD20 вызывает связывание и активацию комплемента на поверхности клетки, что приводит к развитию комплемент-зависимой цитотоксической реакции и лизису опухолевой клетки. Было показано, что офатумумаб вызывает выраженный лизис клеток, сопровождающийся высоким уровнем экспрессии защитных белков комплемента. Кроме того, связывание офатумумаба вызывает гибель клеток и по механизму антителозависимой клеточной цитотоксичности. Было также показано, что офатумумаб вызывает лизис клеток как с высокой, так и с низкой экспрессией CD20, а также клеток, устойчивых к ритуксимабу.
У больных с гематологическими опухолевыми заболеваниями содержание В-клеток в крови снижалось уже после первого введения офатумумаба. У больных с ХЛЛ, устойчивых к ранее проводимому лечению, среднее снижение содержания В-клеток в крови после 1-го введения составляло 22%, а после 8-го введения — 92%. У большинства больных содержание В-клеток в крови оставалось низким на протяжении всего курса лечения, а затем постепенно возрастало (однако и через 3 месяца после окончания курса лечения офатумумабом среднее содержание В-клеток было на 69% ниже их концентрации до лечения).
Белковые препараты, подобные офатумумабу, могут вызывать иммунный ответ, однако образование антител против офатумумаба может быть менее интенсивным, чем обычно, поскольку офатумумаб является, во-первых, человеческим антителом, а во-вторых, вызывает гибель В-клеток.
В основном клиническом исследовании антитела к офатумумабу выявлены не были у 82 пациентов, у которых концентрации офатумумаба в крови были очень низкими, что делало выявление таких антител маловероятным (из них 81 пациент получал как минимум 8 инфузий, а 61 пациент 12 инфузий).
Фармакокинетика
Всасывание
Максимальные концентрации офатумумаба в сыворотке обычно наблюдались к концу введения или сразу после него. Данные по фармакокинетике препарата были получены на 146 больных с ХЛЛ, устойчивых к ранее проводимому лечению. Геометрическое среднее для Cmax после первого введения (300 мг) составило 63 мкг/мл, после восьмого еженедельного введения (седьмое введение в дозе 2000 мг) геометрическое среднее для Cmax было равно 1482 мкг/мл, а геометрическое среднее для AUC(0-∞) (площадь под кривой зависимости «концентрация-время») составило 674,463 мкг×ч/мл; после двенадцатого введения (четвертое ежемесячное введение в дозе 2000 мг) геометрическое среднее для Cmax было равно 881 мкг/мл, а геометрическое среднее для AUC(0-∞) составило 265,707 мкг×ч/мл.
Распределение
Vd офатумумаба невелик. Среднее значение Vd в стационарном состоянии в зависимости от дозы, номера инфузии и в разных исследованиях варьировало от 1.7 до 5.1 л.
Метаболизм
Офатумумаб — это белок, для которого обычный путь метаболизма состоит в разрушении протеолитическими ферментами до пептидов и отдельных аминокислот. Поэтому принятые обычно исследования биотрансформации препарата не проводились.
Выведение
Офатумумаб удаляется из организма двумя путями: не связанным с мишенью, как и все прочие молекулы IgG, и обусловленным взаимодействием с мишенью, а именно связыванием с В-клетками. Уже после первого введения офатумумаба наблюдается быстрое и стойкое снижение числа CD20+ В-клеток, поэтому при дальнейших введениях препарата он будет связываться уже со значительно меньшим количеством CD20+ клеток. В результате при последующих введениях офатумумаба значении его клиренса (КЛ) будут ниже, а величина T1/2 — существенно выше, чем при первом его введении; при повторных еженедельных введениях значения AUC и Cmax увеличивались в значительно большей степени, чем это ожидалось для предполагаемого накопления офатумумаба, рассчитанного на основе данных, полученных при его первом введении.
В исследованиях, проведенных у больных с ХЛЛ, средние значения КЛ и T1/2 составляли 64 мл/ч (диапазон: 4,3-1122 мл/ч) и 1,3 дня (диапазон: 0,2-6,0 дней) после первого введения, 8,5 мл/ч (диапазон: 1,3-41,5 мл/ч) и 11,5 дня (диапазон: 2,3-30,6 дня) после четвертого введения, 9,5 мл/ч (диапазон: 2,2-23,7 мл/ч) и 15,8 дня (диапазон: 8,8-61,5 дня) после восьмого введения и 10,1 мл/ч (диапазон: 3,3-23,6 мл/ч) и 13,9 дня (диапазон: 9,0-29,2 дня) после двенадцатого введения.
Отдельные группы пациентов
Пожилые (65 лет и старше): как было показано при перекрестном популяционном анализе фармакокинетики у больных в возрасте от 21 до 86 лет в разных исследованиях, возраст не оказывал существенного влияния на фармакокинетику офатумумаба.
Дети и подростки (до 18 лет включительно): данные по фармакокинетике офатумумаба в этой возрастной группе отсутствуют.
Пол: при перекрестном анализе было показано, что пол оказывал умеренное влияние (14-25%) на фармакокинетику офатумумаба — у женщин Cmax и AUC были несколько выше (в анализируемой группе 41% больных были мужчинами и 59%— женщинами). Эти различия были сочтены не имеющими клинического значения, поэтому корректировать дозу в зависимости от пола больного не рекомендуется.
Нарушение функции почек: в перекрестном популяционном анализе у больных с показателями клиренса креатинина, варьирующими в диапазоне от 33 мл/мин до 287 мл/мин, было показано, что клинически значимая взаимосвязь между значением клиренса креатинина, определенным до введения офатумумаба, и фармакокинетикой последнего отсутствовала. Как-либо корректировать дозу препарата для больных с почечной недостаточностью слабой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина > 30 мл/мин) не рекомендуется. Для больных с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) данные по фармакокинетике офатумумаба отсутствуют.
Нарушение функции печени: данные по фармакокинетике препарата у больных с нарушением функции печени отсутствуют. Тем не менее, поскольку офатумумаб, как и все прочие молекулы IgG1, катаболизируется с помощью самых обычных протеолитических ферментов, распространенность которых отнюдь не ограничена тканями печени, нарушения функции печени вряд ли могут оказать какое-либо влияние на скорость удаления офатумумаба из организма.
Показания к применению:
ранее нелеченный хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ). Арзерра в комбинации с хлорамбуцилом или бендамустином показан для лечения пациентов с ХЛЛ, которые не получали предварительную терапию, и которые не подходят для терапии на основе флударабина.
хронический лимфоцитарный лейкоз, неподдающийся лечению с включением флударабина и/или алемтузумаба («рефрактерный ХЛЛ»)
Противопоказания:
гиперчувствительность к офатумумабу или другим компонентам препарата
детский и подростковый возраст до 18 лет
тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин)
беременность и период лактации
Способ применения и дозы:
Офатумумаб необходимо вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. В связи с потенциальной возможностью развития анафилактоидных реакций, введение препарата следует проводить в условиях немедленной доступности аппаратуры и медикаментов, необходимых для оказания экстренной помощи в таких ситуациях.
Препарат вводится в виде внутривенных инфузий и перед использованием должен быть разведен. Концентрированный раствор следует смешивать только с 0,9 % раствором натрия хлорида для инфузий. Не рекомендуется смешивать офатумумаб с другими препаратами в емкости для инфузий.
Премедикация
В период от 30 минут до 2 часов перед каждым введением пациенты должны получать в качестве премедикации препараты, перечисленные ниже.
ХЛЛ у пациентов, ранее не получавших лечение
парацетамол (ацетаминофен) перорально 1000 мг (или аналог), а также
антигистаминный препарат (дифенгидрамин 50 мг или цетиризин 10 мг или аналог), перорально или внутривенно, а также
глюкокортикостероид (преднизолон 50 мг или аналог) внутривенно.
После первого и второго введения, в случае отсутствия у пациента серьезных нежелательных реакций (СНР), связанных с введением, по решению врача, при последующих введениях можно уменьшить дозу глюкокортикостероида для премедикации или отменить его введение.
Рецидивирующий или резистентный ХЛЛ
парацетамол (ацетаминофен) перорально 1000 мг (или аналог), а также
антигистаминный препарат (дифенгидрамин 50 мг или цетиризин 10 мт или аналог), перорально или внутривенно, а также
глюкокортикостероид (преднизолон 100 мг или аналог) внутривенно.
Если второе еженедельное введение завершается без развития СНР, связанных с введением, то, по решению врача, доза глюкокортикостероида может быть уменьшена для введений 3-8.
Перед девятым введением (первая ежемесячная инфузия) пациенты должны получить препараты для премедикации, указанные выше, в полной дозе. После девятого введения, в случае отсутствия СНР, связанных с введением, по решению врача, доза глюкокортикостероида может быть уменьшена до эквивалентной 50 мг преднизолона.
Дозы
У пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечение, рекомендованная доза составляет: 300 мг офатумумаба для первого введения, затем, через 1 неделю, 1000 мг на 8 день (цикл 1); далее- 1000 мг в 1 день каждого последующего цикла до достижения наилучшего ответа или в течение максимум 12 циклов (каждые 28 дней).
Первое введение
Начальная скорость введения офатумумаба при первом введении должна составлять 12мл/ч. Во время инфузии скорость следует увеличивать каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мл/ч.
Последующие введения
Если первое введение завершается без развития СНР, связанных с введением, последующие введения можно проводить с начальной скоростью 25 мл/ч, которую следует увеличивать каждые 30 минут до достижения максимальной скорости 400 мл/ч.
Рецидивирующий или резистентный ХЛЛ
Рекомендованная доза составляет 300 мг офатумумаба для первого введения и 2000 мг — для всех последующих введений. Схема введения предусматривает 8 последовательных еженедельных введений, а 4-5 недель спустя — 4 последовательных ежемесячных (то есть через каждые 4 недели) введения.
Первое и второе введения
Начальная скорость введения офатумумаба при первом и втором введении должна составлять 12 мл/ч. Во время инфузии скорость следует увеличивать каждые 30 минут до максимальной скорости 200 мл/ч.
Последующие введения
Если второе введение завершается без развития СНР, связанных с введением, последующие введения можно проводить с начальной скоростью 25 мл/ч, которую следует увеличивать каждые 30 минут до достижения максимальной скорости 400 мл/ч.
Изменение дозы и возобновление лечения у пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечение, и у пациентов с рецидивирующим или резистентным ХЛЛ
Развитие нежелательных реакций, связанных с введением Арзерры, может вызвать необходимость снижения скорости введения.
В случае развития слабо или умеренно выраженных нежелательных реакций введение следует прекратить и, если состояние пациента остается стабильным, вновь возобновить со скоростью, равной половине той, на которой введение было прервано. Если к моменту прекращения введения офатумумаба из-за развития нежелательных реакций скорость не успела возрасти от исходной, равной 12 мл/ч, то при возобновлении введения его следует проводить со стандартной начальной скоростью, равной 12 мл/ч. В дальнейшем скорость введения, с учетом переносимости препарата пациентом и по усмотрению врача, можно увеличивать по стандартной схеме (так, чтобы скорость удваивалась не быстрее, чем через каждые 30 минут).
В случае развития СНР введение следует прекратить и, если состояние пациента остается стабильным, вновь возобновить со скоростью 12 мл/ч. В дальнейшем скорость введения, с учетом переносимости препарата пациентом и по усмотрению врача, можно увеличивать по стандартной схеме (так, чтобы скорость удваивалась не быстрее, чем через каждые 30 минут).
Арзерру не следует вводить внутривенно быстро или болюсно. Для внутривенного введения используются прилагаемые к препарату инфузионные системы со встроенными фильтрами.
Концентрат офатумумаба для приготовления раствора для инфузий не содержит консервантов, поэтому его разведение следует проводить в асептических условиях. Приготовленный раствор для инфузий необходимо хранить при температуре не выше 25°С и использовать в течение 24 часов после приготовления. По истечении этого срока неиспользованный раствор следует уничтожить.
Офатумумаб не следует смешивать или вводить одновременно с другими препаратами или растворами для внутривенного введения. Чтобы этого избежать, до и после введения офатумумаба необходимо промыть систему для введения 0,9 % раствором натрия хлорида.
Побочные действия:
Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи), неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.
Со стороны органов кроветворения: очень часто — нейтропения, анемия; часто — фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения; нечасто — агранулоцитоз, коагулопатия, лимфопения, аплазия эритроцитарного ростка.
Со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность; нечасто — анафилактические реакции, включая анафилактический шок.
Со стороны обмена веществ: нечасто — синдром лизиса опухоли.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы: часто — боли в гортанно-глоточной области, одышка, кашель, бронхоспазм, дискомфорт в области грудной клетки, заложенность носа, гипоксия.
Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, непроходимость тонкого отдела кишечника, диарея.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — сыпь; часто — зуд, крапивница, приливы.
Вторичные инфекции: очень часто — бронхит, пневмония; часто — сепсис, септический шок, инфекция, вызванная вирусом Varicella zoster, инфекции мочевыводящих путей; неизвестно — прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, гепатит В.
Общие реакции: часто — усталость, озноб, гипергидроз, синдром выброса цитокинов, гипертермия, боли в спине.
Лекарственное взаимодействие:
Каких-либо исследований лекарственного взаимодействия между офатумумабом и другими препаратами не проводилось.
При совместном применении офатумумаба с препаратами, обладающими иммуносупрессивной активностью, возможно увеличение риска развития инфекционных заболеваний.
Срок годности: 2 года
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия хранения:
Хранить в защищенном от света месте при температуре 2-8°С.
Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска: По рецепту
Производитель: Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед, Великобритания
