Торговое название препарата: Арикстра (Arixtra)
Международное непатентованное название: Фондапаринукс натрия
Лекарственная форма: раствор для внутривенного и подкожного введения.
Действующее вещество: фондапаринукс натрия
Фармакотерапевтическая группа: антитромботическое средство
Фармакологическое действие:
Антитромботический препарат. Синтетический селективный ингибитор активированного фактора X (Xa). Антитромботическая активность является результатом селективного угнетения фактора Xa, опосредованного антитромбином III. Избирательно связываясь с антитромбином III, фондапаринукс натрия потенциирует (примерно в 300 раз) исходную нейтрализацию фактора Ха антитромбином III. Нейтрализация фактора Ха прерывает цепочку коагуляции и ингибирует как образование тромбина, так и формирование тромбов. Фондапаринукс натрия не инактивирует тромбин (активированный фактор IIa) и не влияет на тромбоциты.
При применении в дозе 2.5 мг Арикстра не влияет ни на результаты обычных коагуляционных тестов, таких как АЧТВ, активированное время свертывания (AВC) или протромбиновое время/МНО в плазме крови, ни на время кровотечения или фибринолитическую активность. Однако были получены редкие сообщения об удлинении АЧТВ при употреблении фондапаринукса в дозировке 2.5 мг.
Фондапаринукс не дает перекрестных реакций с сывороткой пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией II типа.
Фармакодинамика/фармакокинетика фондапаринукса определяется его концентрациями в плазме, выраженными через анти-Xa-факторную активность. Для калибровочной оценки анти-Xa активности можно применять только фондапаринукс, для этого не подходит международный стандарт гепарина или низкомолекулярные гепарины. Результатом такой калибровки является выражение концентрации фондапаринукса в мг калибровочного фондапаринукса/литр.
Фармакокинетика
Всасывание
После п/к введения фондапаринукс натрия полностью и быстро абсорбируется из места инъекции (абсолютная биодоступность 100%). После однократного п/к введения препарата в дозе 2.5 мг молодым здоровым добровольцам Cmax в плазме крови достигалась через 2 ч после введения и составляла в среднем 0.34 мг/л. Концентрации в плазме крови, составляющие половину вышеприведенной Cmax, достигались через 25 мин после введения.
У здоровых лиц пожилого возраста фармакокинетика фондапаринукса натрия является линейной в диапазоне доз 2-8 мг п/к. При введении 1 раз/сут Css достигается через 3-4 дня, при этом значения Cmax и AUC увеличиваются в 1.3 раза.
Средние фармакокинетические параметры фондапаринукса натрия в состоянии равновесия у больных, перенесших субституционные операции на тазобедренном суставе и получавших Арикстру п/к в дозе 2.5 мг/сут, были: Cmax — 0.39 мг/л (31%), Tmax — 2.8 ч (18%) и Cmin — 0.14 мг/л (56%).
У пациентов пожилого возраста, перенесших операции по поводу перелома тазобедренного сустава и получавших Арикстру в дозе 2.5 мг/сут, концентрации фондапаринукса натрия в равновесном состоянии составляли: Cssmax — 0.50 мг/л (32%), Cssmin — 0.19 мг/л (58%).
У пациентов с симптомами тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии, получавших фондапаринукс натрия 5 мг (при массе тела менее 50 кг), 7.5 мг (при массе тела от 50 до 100 кг) и 10 мг (при массе тела более 100 кг) п/к 1 раз/сут, регистрировались сходные значения Cssmax и Cssmin в плазме при подборе доз в соответствии с массой тела во всех весовых категориях. Cssmax препарата в плазме крови варьировали от 1.2 мг/л до 1.26 мг/л. Средние Cssmin в плазме у этих пациентов варьировали от 0.46 мг/л до 0.62 мг/л.
Распределение
У здоровых добровольцев фондапаринукс натрия при в/в или п/к введении, в основном, распределяется в крови и только в незначительной степени в межклеточной жидкости, поскольку кажущийся Vd в состоянии равновесия и нестабильном состоянии составлял 7-11 л. In vitro фондапаринукс натрия в высокой степени (не менее 94%) специфически связывается с АТIII. Связывание фондапаринукса натрия с другими белками плазмы (в т.ч. с тромбоцитарным фактором IV) или эритроцитами незначительно.
Метаболизм
In vivo метаболизм фондапаринукса натрия не был изучен, т.к. у пациентов с нормальной функцией почек большая часть введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой.
Выведение
Фондапаринукс натрия выводится почками в неизмененном виде. У здоровых людей 64-77% одной дозы, введенной п/к или в/в, выводится с мочой в течение 72 ч. T1/2 составляет около 17 ч у молодых здоровых лиц и около 21 ч — у пожилых здоровых лиц. У пациентов с нормальной функцией почек средний клиренс фондапаринукса натрия составляет 7.82 мл/мин.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью выведение фондапаринукса натрия происходит медленнее, т.к. он в основном выводится почками в неизмененном виде. У пациентов, получавших профилактическое лечение после операций по поводу перелома костей тазобедренного сустава или по замещению тазобедренного сустава, общий клиренс фондапаринукса натрия на 25% ниже при почечной недостаточности легкой степени (КК 50-80 мл/мин), на 40% ниже при почечной недостаточности умеренной степени (КК 30-50 мл/мин) и на 55% ниже при почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), по сравнению с показателями у пациентов с нормальной функцией почек. Значения конечного T1/2 составляли при почечной недостаточности умеренной степени 29 ч, при тяжелой степени — 72 ч. Аналогичная взаимосвязь между клиренсом фондапаринукса натрия и степенью тяжести почечной недостаточности наблюдалась при лечении пациентов с тромбозом глубоких вен.
Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений
В фармакокинетической модели использовались данные о пациентах с КК менее 23.5 мл/мин, перенесших операции на нижних конечностях и получавших фондапаринукс натрия. В результате фармакокинетического моделирования было показано, что использование фондапаринукса натрия у пациентов с КК от 20 до 30 мл/мин в дозе 1.5 мг в день или 2.5 мг через день соответствует таковому у пациентов с легкой и средней степенью тяжести нарушения функции почек (КК 30-80 мл/мин), получающих препарат в дозе 2.5 мг/сут.
Вследствие ограниченности имеющихся к настоящему времени данных, Арикстра не должна применяться у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.
Пациенты с нарушением функции печени
Считается, что концентрация свободного фондапаринукса натрия в плазме не меняется при легкой и средней степени нарушения функции печени, поэтому на основании фармакокинетики в корректировке дозы у таких пациентов нет необходимости. После однократного п/к введения фондапаринукса натрия пациентам с нарушением функции печени средней степени тяжести (функциональный класс В по классификации Чайлд-Пью), Cmax и AUC снижались на 22-39% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Снижение концентрации фондапаринукса натрия в плазме объясняется уменьшением связывания с антитромбином III из-за сниженного уровня этого фермента в плазме у пациентов с нарушением функции печени, в результате чего увеличивается выведение фондапаринукса натрия почками. Фармакокинетика фондапаринукса натрия при тяжелой степени печеночной недостаточности не изучалась.
Дети
Исследований по применению фондапаринукс натрия у детей и подростков в возрасте до 17 лет не проводилось.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов в возрасте старше 75 лет выведение фондапаринукса натрия замедляется. При введении фондапаринукса натрия в дозе 2.5 мг с профилактической целью после операций по поводу перелома костей тазобедренного сустава или по замещению тазобедренного сустава общий клиренс фондапаринукса натрия был приблизительно на 25% меньше у пациентов в возрасте старше 75 лет по сравнению с пациентами в возрасте моложе 65 лет. Аналогичная взаимосвязь между клиренсом фондапаринукса натрия и возрастом наблюдалась у пациентов с тромбозом глубоких вен.
Пол
При коррекции дозы в соответствии с массой тела не было обнаружено различий в фармакокинетике в зависимости от пола.
Раса
Запланированных исследований фармакокинетических различий у лиц различной расовой принадлежности не проводилось. Однако испытания, проводившиеся с участием здоровых лиц азиатского происхождения (Япония), не выявили различий в фармакокинетическом профиле по сравнению с таковым у здоровых лиц белой расы. Не отмечено различий в клиренсе препарата между пациентами европеоидной и негроидной расы, перенесшими ортопедические операции.
Масса тела
У пациентов с массой тела менее 50 кг общий клиренс фондапаринукса натрия снижен приблизительно на 30%.
Показания препарата:
профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у больных, подвергающихся большим ортопедическим операциям на нижних конечностях, таким как:
перелом костей тазобедренного сустава, включая длительную профилактику тромбоэмболий в послеоперационном периоде;
операции по замещению коленного сустава;
операции по замещению тазобедренного сустава;
профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, подвергающихся операциям на брюшной полости, при наличии факторов риска тромбоэмболических осложнений;
профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов нехирургического профиля при наличии факторов риска таких осложнений в связи с ограничением подвижности в остром периоде заболевания;
лечение тромбоза глубоких вен;
лечение тромбоэмболии легочной артерии;
лечение острого коронарного синдрома, выраженного как:
нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST с целью предотвращения сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или рефрактерной ишемии;
инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST с целью предотвращения смерти, повторного инфаркта миокарда у пациентов, получающих тромболитическую терапию, или пациентов, первоначально не получавших реперфузионную терапию;
лечение острого симптоматического тромбоза поверхностных вен нижних конечностей без сопутствующего тромбоза глубоких вен.
Противопоказания:
повышенная чувствительность к фондапаринуксу натрия или любому другому компоненту препарата;
активное клинически значимое кровотечение;
острый бактериальный эндокардит;
тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <20 мл/мин).
С осторожностью: не рекомендуется использование фондапаринукса натрия непосредственно перед проведением и во время проведения первичного чрескожного коронарного вмешательства (ЧKB) у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
Монотерапия фондапаринуксом натрия не рекомендуется у пациентов с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST и с подъемом сегмента ST при непервичном ЧKB; следует оценить возможность сочетанного назначения нефракционированных гепаринов. Имеющиеся клинические данные но сочетанному применению фондапаринукса натрия и нефракционированных гепаринов (НФГ) при непервичном ЧKB ограничены.
Препарат Арикстра, как и другие антикоагулянты, необходимо применять с осторожностью у больных с повышенным риском кровотечения, т.е. при таких видах патологии, как врожденные или приобретенные нарушения системы свертывания крови в форме кровоточивости, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения и недавно перенесенные внутричерепные кровоизлияния, тяжелые нарушения функции печени, а также вскоре после хирургического вмешательства на головном или спинном мозге или офтальмологических операций.
К группам повышенного риска развития кровотечений на фоне применения антикоагулянтов относятся: пациенты старше 75 лет, пациенты с массой тела менее 50 кг, пациенты с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 50 мл/мин). При назначении препарата Арикстра пациентам, отнесенным к группам риска, рекомендуется соблюдать осторожность.
При лечении нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без подъема сегмента ST и инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST следует соблюдать осторожность при сочетанном применении фондапаринукса натрия с другими лекарственными препаратами, увеличивающими риск кровотечения (например ингибиторами GPIIb/IIIa или тромболитиками).
Способ применения и дозы:
Местами п/к введения должны быть попеременно левая и правая переднебоковая поверхности передней брюшной стенки. Во избежание потери препарата не следует удалять пузырьки воздуха из шприца. Иглу следует вводить на всю длину перпендикулярно в складку кожи, зажатую между большим и указательным пальцами; складку кожи не разжимают в течение всего введения.
Препарат Арикстра предназначен для использования только под контролем врача. Пациенту разрешается самостоятельно проводить п/к инъекции только если врач сочтет это необходимым, с обязательным последующим наблюдением у врача и только после проведения соответствующего обучения технике проведения п/к инъекции.
При в/в введении (первая доза только у пациентов при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST) препарат вводят непосредственно в катетер или с использованием мини-контейнеров с 0.9% раствором натрия хлорида (25 или 50 мл), в котором предварительно разводится препарат. Во избежание потери препарата не следует перед инъекцией удалять пузырьки воздуха из шприца. После инъекции катетер промыть достаточным количеством физиологического раствора, для обеспечения доставки полной дозы препарата. При введении с использованием мини-контейнеров инфузия должна проводиться 1-2 мин.
Побочные действия:
Побочные эффекты (имеющие возможную связь с применением Арикстры)оцениваются как встречающиеся часто (>1% и 0.1% и 0.01% Эти побочные явления следует рассматривать в хирургическом контексте.
Со стороны системы кроветворения: часто – анемия.
Со стороны свертывающей системы крови: часто — кровотечения (из операционной раны, желудочно-кишечное, гематурия, легочное, гематома), тромбоцитопения, пурпура; иногда – тромбоцитемия.
Со стороны ЦНС: иногда — головокружение, головная боль.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда – артериальная гипотензия.
Со стороны пищеварительной системы: часто – отклонения в результатах лабораторных тестов функции печени; иногда — тошнота, рвота, абдоминальные боли, диспепсия, гастрит, запор, диарея.
Прочие: часто – отек; иногда — гипертермия, периферический отек, выделения из раны, местные реакции (в т.ч. аллергические); редко — аллергические реакции.
Лекарственное взаимодействие:
Фондапаринукс натрия не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4) in vitro. Поэтому не следует ожидать взаимодействия препарата Арикстра in vivo с другими лекарственными препаратами на уровне подавления метаболизма, опосредованного данными изоферментами.
Поскольку связывание фондапаринукса натрия с белками плазмы, за исключением антитромбина III, незначительно, не следует ожидать взаимодействия с другими лекарственными веществами на уровне участков связывания с белками плазмы крови.
В клинических исследованиях фондапаринукса натрия, было показано, что его совместное назначение с пероральными антикоагулянтам и (варфарином), антиагрегантами (ацетилсалициловой кислотой), НПВС (пироксикамом) и сердечными гликозидами (дигоксином), не влияет на фармакокинетику или фармакодинамику фондапаринукса натрия. Фондапаринукс натрия не влиял ни на активность варфарина, ни на время кровотечения в ходе лечения ацетилсалициловой кислотой или пироксикамом, ни на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина в равновесном состоянии.
В связи с отсутствием данных по совместимости раствор препарата Арикстра не следует смешивать с другими лекарственными средствами.
Условия хранения:
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С; не замораживать.
Срок годности: 3 года
Условия отпуска из аптек: По рецепту
Производитель: Глаксо Вэллком Продакшен, Франция (6091403215072, 6091403215071)
