Торговое название препарата: Арфлейда (Arfleyda)
Международное непатентованное наименование: Пембролизумаб (Pembrolizumab)
Лекарственная форма: Концентрат для приготовления раствора для инфузий
Действующее вещество: Пембролизумаб (Pembrolizumab)
Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство — антитела моноклональные
Фармакологические свойства:
Пембролизумаб — эго гуманизированное моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между рецептором PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2.
Пембролизумаб является иммуноглобулином изотипа IgG4 каппа с молекулярной массой около 149 кДа.
PD-1 — это рецептор, являющийся иммунной контрольной точкой, который ограничивает активность T- лнмфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь PD-1 для ингибирования активного T-клеточного иммунологического надзора.
Пембролизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути PD-1, включающего лиганды PD-L1 и PD- L2 на опухолевых или антигенпрезентирующих клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет.
Антиангиогенный эффект ленватиниба (мультнкиназный ингибитор) в комбинации с реактивацией противоопухолевого эффекта пембролизумаба (анти-PD-l) приводит к большей активации Т-клеток микроокружении опухоли, что помогает преодолеть первичную и приобретенную устойчивость к иммунотерапии и может улучшить ответ опухоли по сравнению с терапией только одним из действующих веществ.
В доклинических моделях на мышах ингибиторы PD-I в комбинации с мультикиназными ингибиторами продемонстрировали повышенную противоопухолевую активность по сравнению с терапией только одним из действующих веществ.
Фармакодинамика:
На основании данных моделирования зависимости доза/экспозиция, проведенного для оценки эффективности и безопасности пембролизумаба, отсутствуют клинически значимые различия в эффективности и безопасности между режимами дозирования 200 мг или 2 мг/кг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель.
В периферической крови пациентов, которые получали пембролизумаб в режиме 2 мг/кг каждые 3 недели или 10мг/кг каждые 2 или 3 недели, независимо от применяемого режима дозирования наблюдалось увеличение процентного содержания активированных (т.е. HLADR+) CD4+ и CDB+T-клеток без повышения общего числа циркулирующих Т-лимфоцитов.
Фармакокинетика:
Фармакокинетику пембролизумаба изучали в исследованиях с участием 2993 пациентов с различными видами злокачественных опухолей, получавших препарат в дозировках от I до 10 мг/кг каждые 2 недели, от 2 до 10 мг/кг каждые 3 недели или 200 мг каждые 3 недели.
Не было обнаружено клинически значимых различий в фармакокинетике пембролизумаба среди изученных показаний.
Абсорбция (Всасывание):
Препарат Арфлейда вводится внутривенно, поэтому пембролизумаб немедленно и полностью становится биодоступным.
Распределение:
В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением, объем распределения пембролизумаба в равновесном состоянии незначительный (примерно 6.0 л; коэффициент вариации CV: 20%). Как и другие антитела, пембролизумаб не связывается с белками плазмы специфичным путем.
Метаболизм:
Пембролизумаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм не влияет на его клиренс.
Экскреция (Выведение):
Клиренс пембролизумаба (CV%) примерно на 23% ниже (среднее геометрическое 195 мл/сут. (40%)) после достижения максимального изменения в равновесном состоянии по сравнению с первой дозой (252 мл/сут (37%)); это снижение клиренса с течением времени не считается клинически значимым. Среднее геометрическое значение (CV%) для конечного периода полувыведення (TV:) составляет 22 дня (32%). При повторном введении каждые 3 недели равновесные концентрации пембролизумаба достигались к 16 неделе, при этом системное накопление было в 2,1 раза выше.
Максимальная концентрация (Сmах), минимальная концентрация перед введением следующей дозы (Cmin) и площадь под кривой «концентрация-время» в равновесном состоянии (AUC») пембролизумаба возрастали пропорционально дозе при введении от 2 до 10 мг/кг каждые 3 недели.
Фармакокинетика у особых групп пациентов:
Влияние различных ковариат на фармакокинетику пембролизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе. Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на клиренс пембролизумаба: возраст (от 15 до 94 лет), пол. раса, легкая или средняя степень тяжести почечной недостаточности, легкая степень печеночной недостаточности, масса опухоли. Взаимосвязь между массой тела и клиренсом подтверждает использование фиксированного режима дозирования или режима дозирования в зависимости от массы тела для обеспечения адекватного и схожего контроля экспозиции. Концентрации пембролизумаба при режиме дозирования в зависимости от массы тела 2 мг/кг каждые 3 недели у пациентов детского возраста (от 2 до 17 лет) сопоставимы с таковыми у взрослых при таком же режиме дозирования.
Почечная недостаточность:
Влияние почечной недостаточности на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с легкой (60</=скорость клубочковой фильтрации (СКФ)<90 мл/мин/1,73 м2) или средней степени тяжести (30</=СКФ<60 мл/мин/1.73 м2) почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (СКФ-90 мл/мин/1.73 м:). Не выявлены клинически значимые различия в клиренсе пембролизумаба между пациентами с легкой или средней степени тяжести почечной недостаточностью и с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (15</=СКФ<30 мл/мин/1.73 м2) исследования пембролизумаба не проводили.
Печеночная недостаточность:
Влияние нарушения функции печени на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (концентрация общего билирубина (ОБ) от 1,0 до 1,5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) или активность аспаргатаминотрансферазы (ACT) выше ВГН) при сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (концентрация ОБ и активность АСТ</=ВГН). Не обнаружено клинически значимых различий в клиренсе пембролизумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой степени и с нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной (концентрация ОБ от 1,5 до 3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) или тяжелой (концентрация ОБ >3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) степени исследования по применению пембролизумаба не проводили.
Показания к применению:
Неоперабельная или метастатическая меланома.
В качестве терапии 1-й линии у пациентов с распространенным немелкоклеточный раком легкого с экспрессией PD-L1 ≥50% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, при отсутствии мутаций в генах эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK).
Распространенный немелкоклеточный рак легкого с экспрессией PD-L1 ≥1% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, у пациентов, которые ранее получали терапию, включающую препараты платины. При наличии мутаций в генах EGFR или ALK пациенты должны получить соответствующую специфическую терапию до лечения пембролизумабом.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения пембролизумабом и в течение не менее 4 месяцев после введения последней инфузии пембролизумаба.
Противопоказания:
— Тяжелая гиперчувствительность к пембролизумабу или к другим компонентам препарата.
— Почечная недостаточность тяжелой степени.
— Печеночная недостаточность средней и тяжелой степени.
— Возраст до 18 лет (при лечении кЛХ – менее 3 лет).
— Беременность.
— Период грудного вскармливания.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммунодепрессантов до начала терапии пембролизумабом, учитывая их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность пембролизумаба. Тем не менее, системные кортикостероиды или другие иммунодепрессанты можно использовать после начала лечения пембролизумабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций.
Способ применения и дозы:
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Вводят в/в в виде инфузии в течение 30 мин каждые 3 недели.
Рекомендуемая доза: для пациентов с НМРЛ, ранее не получавших терапию, — 200 мг; для пациентов с меланомой, а также для пациентов с НМРЛ, ранее получавших терапию, — 2 мг/кг.
Лечение проводят до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Особые указания:
При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции требуется провести тщательную оценку с целью подтвердить этиологию и исключить другие возможные причины. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, необходимо временно отменить прием пембролизумаб и назначить кортикостероиды.
Побочные действия:
Иммуноопосредованные нежелательные реакции: гипотиреоз, гипертиреоз, сахарный диабет, пневмонит, гипофизит, нефрит, колит, гепатит.
Со стороны обмена веществ: гипергликемия, гипертриглицеридемия, гипонатриемия, гиперхолестеринемия, гипоальбуминемия, снижение концентрации бикарбоната, гипокальциемия.
Со стороны системы кроветворения: анемия, лимфопения.
Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка.
Со стороны нервной системы: головная боль.
Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, запор, диарея, боли в животе, повышение активности АСТ, АЛТ, ЩФ.
Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, сыпь, витилиго.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, боль в спине.
Общие реакции: усталость, лихорадка, астения.
Передозировка:
Информация о передозировке препаратом Арфлейда отсутствует. Максимально переносимая доза для препарата Арфлейда не установлена. В клинических исследованиях у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе до 10 мг/кг, профиль безопасности был сопоставим с таковым у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/ кг.
В случае передозировки необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение.
Условия хранения: При температуре от 2 до 8°C в оригинальной упаковке (пачке картонной).
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности: 2 года
Условия отпуска из аптек: По рецепту
Производитель: Р-Фарм АО, Россия (4670012464433)
