Торговое название: Алкеран (Alkeran)
Международное непатентованное название препарата: Мелфалан
Лекарственная форма: таблетки, порошок для приготовления раствора для инъекций
Действующие вещества: мелфалан
Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевый препарат, алкилирующее соединение
Фармакодинамика:
Противоопухолевый препарат, бифункциональное алкилирующее соединение; процесс алкилирования состоит в ковалентном связывании образующихся из двух бис-2-хлорэтильных групп углеродных промежуточных соединений с 7-азотом гуанина в ДНК и перекрестном связывании двух цепей ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток; в/в введение алкерана в виде монотерапии или в комбинации с другими цитотоксическими препаратами также эффективно при множественной миеломе, как и пероральный прием ; в/в введение в высоких дозах (с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или без нее) в качестве первой линии терапии или для консолидации ремиссии после стандартной цитостатической химиотерапии приводит к полной ремиссии у 50% пациентов с множественной миеломой; в высоких дозах (с трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток или без нее) применялся как в виде монотерапии, так и в комбинации с лучевой терапией и/или другими цитотоксическими препаратами, для консолидации ремиссии после стандартного лечения при распространенной нейробластоме у детей; в/в введение в виде монотерапии и в комбинации с другими цитотоксическими препаратами позволяет достичь объективного эффекта примерно у 50% пациенток с распространенной аденокарциномой яичника; прием препарата в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами оказывает значительный терапевтический эффект у ряда пациенток с распространенной карциномой молочной железы; кроме того, мелфалан применялся в рамках адъювантной терапии после операции по поводу карциномы молочной железы; эффективен при лечении больных истинной полицитемией.
Показания к применению:
Для парентерального применения при: локализованной меланоме конечностей; локализованной саркоме мягких тканей конечностей; в/в введение в стандартных дозах применяется при: множественной миеломе; распространенном раке яичника; в/в введение в высоких дозах применяется для лечения: множественной миеломы; распространенной нейробластомы у детей; для приема внутрь при: множественной миеломе; распространенной аденокарциноме яичника; может применяться при: карциноме молочной железы; истинной полицитемии.
Противопоказания: Повышенная чувствительность к мелфалану.
Способ применения и дозы:
Алкеран должен назначаться только врачами, имеющими опыт проведения цитостатической терапии злокачественных новообразований; взрослым при множественной миеломе для парентерального введения раствор алкерана для инъекций назначается в интермиттирующем режиме как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими цитотоксическими средствами, в диапазоне доз от 8 до 30 мг/м2 поверхности тела, с интервалами от 2 до 6 недель; в некоторые схемы лечения дополнительно включается преднизолон; более подробные схемы лечения приведены в специальной литературе; при в/в монотерапии обычный режим дозирования алкерана составляет 0.4 мг/кг массы тела (16 мг/м2) с повторным введением с соответствующими интервалами (например однократно каждые 4 недели) при условии восстановления за этот период показателей периферической крови; при применении в режиме высокодозной терапии алкеран вводят однократно в/в в дозе от 100 до 200 мг/м2 (приблизительно от 2.5 до 5.0 мг/кг массы тела);при применении препарата в дозах более 140 мг/м2 поверхности тела очень важно проводить трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток; при нарушении функции почек дозу препарата следует уменьшить на 50; с учетом выраженного миелосупрессивного действия при в/в терапии в высоких дозах эта терапия должна проводиться только в специализированных центрах под наблюдением опытных специалистов; взрослым при множественной миеломе для приема внутрь обычно назначают по 0.15 мг/кг массы тела в несколько приемов на протяжении 4 дней, повторяя циклы с интервалами 6 недель; однако использовались и многие другие режимы, с которыми можно подробно ознакомиться в специальной литературе; прием мелфалана внутрь с одновременным назначением преднизолона может быть более эффективным, чем монотерапия мелфаланом; комбинированная терапия обычно назначается по прерывистой схеме; терапия длительностью более 1 года у пациентов, отвечающих на терапию, по-видимому, не сопровождается более высокой эффективностью; при распространенной аденокарциноме яичников при в/в введении в режиме монотерапии алкеран обычно применяются в дозе 1 мг/кг массы тела (приблизительно 40 мг/м2) с интервалом в 4 недели; при применении в комбинации с другими цитотоксическими средствами рекомендуемые дозы алкерана составляет от 0.3 до 0.4 мг/кг массы тела (от 12 до 16 мг/м2) с интервалом в 4–6 недель; при приеме внутрь обычно назначают по 0.2 мг/кг массы тела в сутки на протяжении 5 дней, повторяя циклы каждые 4 – 8 недель или после восстановления картины периферической крови; при меланоме гипертермическая регионарная перфузия раствором алкерана применяется в качестве адьювантной терапии после удаления меланомы на ранней стадии заболевания, а также в качестве паллиативного лечения местно-распространенной стадии; подробная информация по технике перфузии и по рекомендуемым дозам приведена в специальной литературе; при саркоме мягких тканей гипертермическая регионарная перфузия раствора алкерана применяется при всех стадиях локализованной саркомы мягких тканей, обычно в комбинации с хирургическим лечением; алкеран также назначается в сочетании с актиномицином D; подробная информация по рекомендуемым дозам приведена в специальной литературе; при карциноме молочной железы алкеран назначают внутрь в дозе 0.15 мг/кг массы тела или 6 мг/м2 поверхности тела в сутки на протяжении 5 дней, повторяя циклы каждые 6 недель; при токсическом действии на костномозговое кроветворение дозу снижают; при истинной полицитемии для индукции ремиссии препарат назначают внутрь в дозах от 6 до 10 мг в сутки в течение 5-7 дней, после чего переходят на прием в дозе от 2 до 4 мг в сутки до достижения достаточного контроля заболевания; для поддерживающей терапии препарат назначают в дозе от 2 до 6 мг один раз в неделю; учитывая возможность тяжелой миелосупрессии при непрерывном приеме мелфалана, очень важно на протяжении всей терапии регулярно исследовать картину крови, при необходимости корректируя дозу или делая перерывы в лечении для поддержания хорошего контроля картины крови; при распространенной нейробластоме у детей раствор алкерана для инъекций назначают в дозах от 100 до 240 мг/м2 (иногда эту дозу делят на несколько равных частей и вводят в течение трех дней подряд) как в режиме монотерапии, так и в комбинации с лучевой терапией и/или с другими цитотоксическими средствами, в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток; мелфалан в традиционном диапазоне доз назначается детям лишь в редких случаях, поэтому дать четко определенные рекомендации по дозированию не представляется возможным; алкеран часто применяется у пациентов пожилого и старческого возраста в стандартных дозах, информации об особенностях его применения в этой возрастной подгруппе нет; опыт применения алкерана в высоких дозах у пациентов пожилого и старческого возраста ограничен; перед началом высокодозной в/в терапии мелфаланом у пациентов этой категории следует добиться адекватного общего состояния; при нарушении функции почек клиренс мелфалана может снизиться, хотя сильно варьирует; при в/в введении препарата в стандартных дозах (8–40 мг/м2) пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется уменьшить начальную дозу на 50%, а в дальнейшем подбирать дозу в зависимости от степени угнетения функции костного мозга; при в/в введении препарата в высоких дозах (100–240 мг/м2) необходимость снижения дозы зависит от степени нарушения функции почек, от того, проводится ли трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, и от терапевтической необходимости; как правило, при проведении высокодозной терапии мелфаланом без трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30–50 мл/мин) дозу уменьшают на 50%.; при тяжелой почечной недостаточности высокодозная терапия мелфаланом без трансплантации гемопоэтических стволовых клеток не рекомендуется; высокодозная терапия мелфаланом в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток успешно осуществлялась даже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе; существующие в настоящее время данные по фармакокинетике не позволяют с уверенностью рекомендовать снижение дозы мелфалана для приема внутрь у больных с нарушениями функции почек, однако в начале терапии может быть целесообразным уменьшить дозу до выяснения переносимости препарата; при назначении препарата внутрь следует учитывать, что поскольку всасывание препарата после приема внутрь варьирует, то для гарантированного достижения терапевтических концентраций может потребоваться осторожное повышение дозы до развития миелосупрессии; правила приготовления раствора для инъекций: раствор готовится при комнатной температуре путем смешивания лиофилизированного порошка с растворителем, который прилагается к флакону с алкераном; во флакон с лиофилизированным порошком алкерана следует добавить 10 мл растворителя (одномоментно) и энергично встряхивать до полного растворения; полученный раствор содержит 5 мг безводного мелфалана в 1 мл и имеет pH около 6.5; приготовленный раствор алкерана для инъекций недостаточно стабилен и должен быть приготовлен непосредственно перед применением; неиспользованный раствор следует уничтожить; приготовленный раствор алкерана нельзя хранить в холодильнике, так как это вызывает образование осадка; раствор Алкерана для инъекций вводится только в/в за исключением случаев, когда показана регионарная артериальная перфузия; при в/в применении рекомендуется вводить раствор медленно через специальный закрывающийся доступ в инфузионной системе на фоне быстрой инфузии другого раствора; если введение непосредственно в быстро вводимый другой раствор невозможно, то раствор алкерана можно развести в емкости для инфузий; раствор рекомендуется разводить только 0.9% раствором хлорида натрия для инъекций и не смешивать с инфузионными растворами, содержащими декстрозу (глюкозу); при дальнейшем разведении раствора алкерана для инъекций в инфузионном растворе его стабильность снижается, а скорость его деградации быстро возрастает при повышении температуры окружающей среды; при комнатной температуре (приблизительно 25градусов С) общее время от момента приготовления раствора алкерана для инъекций до завершения его инфузии не должно превышать 1.5 ч; если в приготовленном или разбавленном растворе алкерана появится помутнение или кристаллизация, его следует уничтожить; необходимо соблюдать осторожность во избежание возможного введения алкерана не в вену, а в окружающие ткани; в случае затрудненного доступа к периферическим венам препарат вводят в центральные вены; высокие дозы алкерана (с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или без нее) рекомендуется вводить в центральные вены; при использовании препарата для регионарных артериальных перфузий рекомендуется ознакомиться с подробностями методики в специальной литературе.
Побочные действия:
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто — угнетение костномозгового кроветворения с развитием лейкопении и тромбоцитопении; редко – гемолитическая анемия; cо стороны иммунной системы: аллергические реакции (крапивница, отек, кожная сыпь, зуд и анафилактический шок при первом и последующих введениях отмечались нечасто, главным образом при в/в терапии алкераном); есть сообщения о редких случаях остановки сердца при аллергических реакциях на алкеран; со стороны дыхательной системы: редко — интерстициальная пневмония и легочный фиброз (в т.ч. с летальным исходом); со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота и диарея; при использовании высокодозного режима – стоматит; редко — поражения печени, начиная от изменения активности функциональных печеночных проб до клинически манифестного гепатита и желтухи, вено-окклюзионная болезнь после высокодозной терапии, стоматит при применении стандартных доз; при парентеральном введении: диарея, тошнота, рвота являются дозолимитирующими факторами токсичности у пациентов, получающих в/в высокодозную терапию алкераном вместе с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток; предшествующая терапия циклофосфамидом, по-видимому, уменьшает выраженность симптомов со стороны ЖКТ, обусловленных высокой дозой алкерана; при приеме внутрь: по имеющимся данным, до 30% больных, получающих мелфалан внутрь в стандартных дозах, отмечают побочные эффекты со стороны пищеварительной системы, такие как тошнота и рвота; дерматологические реакции: очень часто – алопеция при проведении высокодозной терапии, часто – алопеция при назначении стандартных доз; редко — макуло-папулезная сыпь и кожный зуд; со стороны мочевыделительной системы: часто — транзиторное достоверное повышение уровня мочевины в крови у больных миеломной болезнью с нарушением функции почек; прочие: при парентеральном введении очень часто – субъективное транзиторное ощущение жара и/или покалывания.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами:
В/в введение мелфалана в высоких дозах одновременно с налидиксовой кислотой приводило у детей к летальному исходу вследствие развития геморрагического энтероколита; у пациентов, которым перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в/в вводили мелфалан в высоких дозах и в последующем назначали циклоспорин для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина», описаны случаи нарушения функции почек; фармацевтическая несовместимость: раствор препарата несовместим с инфузионными растворами, содержащими декстрозу (глюкозу); его рекомендуется вводить только в растворе хлорида натрия 0.9% для в/в инфузий.
Срок годности: таблетки — 2 года; порошок — 3 года
Условия отпуска из аптек: по рецепту
Производитель: Экселла Пмбх, Германия (5060249170099); Вэллком Лтд, Великобритания; Вэллком Фаундейшен, Великобритания; Глаксо Вэллком, Великобритания; ГлаксоСмитКляйн, Италия (5060249170051); ГлаксоСмитКляйн, Германия; ГлаксоСмитКляйн ГмбХ и КоКГ, произведено Хойманн Фарма ГмбХ, Германия
