Торговое название препарата: Акдайна (Akdaina)
Международное непатентованное наименование: Капивасертиб (Capivasertib)
Лекарственная форма: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Действующее вещество: Капивасертиб (Capivasertib)
Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевые средства; ингибиторы протеинкиназ; другие ингибиторы протеинкиназ
Фармакологические свойства:
Капивасертиб является мощным селективным ингибитором киназной активности всех 3 изоформ АКТ (протеинкиназы B), серин/треонин-специфичной протеинкиназы (AKT1, AKT2 и AKT3). AKT является ключевым элементом в сигнальном каскаде фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), регулирующем множество клеточных процессов, включая выживание клеток, пролиферацию, клеточный цикл, метаболизм, транскрипцию генов и миграцию клеток. Активация AKT в опухолях является результатом восходящей активации других сигнальных путей, мутаций AKT, потери функции фосфатазы и гомолога тензина (PTEN) и мутаций в каталитической субъединице PI3K (PIK3CA).
Капивасертиб ингибирует фосфорилирование нижележащих субстратов AKT, таких как киназа гликогенсинтазы 3-β (GSK3β) и богатый пролином субстрат AKT с молекулярной массой 40 килодальтон (PRAS40). Капивасертиб снижает рост ряда клеточных линий, полученных из солидных опухолей и биологического материала пациентов с гематологическими заболеваниями. Множественные клеточные линии рака молочной железы были чувствительны к монотерапии капивасертибом. В клеточных линиях, демонстрирующих большую чувствительность к капивасертибу, наблюдалось накопление мутаций PIK3CA или AKT1 или потеря функции PTEN. Некоторые клеточные линии, в которых отсутствовали такие мутации, также были чувствительны к капивасертибу.
Монотерапия капивасертибом in vivo ингибирует рост моделей ксенотрансплантатов различных опухолей человека, включая модели эстроген-рецептор-положительного (ЭР+) и трижды негативного рака молочной железы с мутациями PIK3CA, AKT1, потерей функции PTEN и амплификацией HER2. При комбинированной терапии капивасертибом и фулвестрантом был продемонстрирован более выраженный противоопухолевый ответ на ряде PDX-моделей рака молочной железы человека, являющихся репрезентативными для различных подтипов рака молочной железы. Они включают модели без обнаруживаемых мутаций или альтераций PIK3CA, PTEN или AKT, а также модели с мутациями или альтерациями PIK3CA, PTEN или AKT.
Фармакокинетика
Капивасертиб быстро всасывается, Cmax у пациентов отмечается примерно через 1–2 ч. Средняя абсолютная биодоступность составляет 29%. Средний Vss после в/в введения здоровым добровольцам составил 205 л. Капивасертиб в значительной степени связывается с белками плазмы крови (доля несвязанного вещества составляет 22%), и соотношение концентраций в плазме и крови составляет 0.71. Капивасертиб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP3A4 и UGT2B7. Основным метаболитом в плазме крови человека был эфир глюкуронида, на долю которого приходилось 83% от всего циркулирующего препарата. Доля второстепенного окисленного метаболита составляла 2%, а на капивасертиб приходилось 15% от всего циркулирующего препарата. Активных метаболитов не обнаружено. После многократного применения T1/2 у пациентов составлял 8.3 ч. Средний общий плазменный клиренс после однократного в/в введения препарата здоровым добровольцам составлял 38 л/ч. Средний общий плазменный клиренс после однократного приема внутрь составлял 60 л/ч и снижался на 8% после повторного применения в дозе 400 мг 2 раза/сут. После однократного приема внутрь в дозе 400 мг с мочой выводилось в среднем 45% общей радиоактивности, с калом – 50%. Почечный клиренс составлял 21% от общего клиренса. Капивасертиб выводится преимущественно метаболическим путем.
Показания к применению:
Препарат Акдайна в комбинации с фулвестрантом применяется для лечения взрослых пациентов в возрасте старше 18 лет с гормон-рецептор-положительным (ГР+), HER2- отрицательным (с отрицательным статусом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа) (по оценке иммуногистохимического исследования (ИГХ) 0 или 1+, или ИГХ 2+/гибридизации in situ (ISH)-) раком молочной железы на поздних стадиях или при его распространении в другие части тела с одним или несколькими измененными генами PIK3CA, AKT1 или PTEN и при отсутствии ответа на другое антигормональное лечение.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к капивасертибу, беременность, период грудного вскармливания, дети и подростки до 18 лет.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
При одновременном применении с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 концентрация капивасертиба повышается, что может привести к увеличению риска развития его токсичности.
При одновременном применении с мощным индуктором изофермента CYP3A4 концентрация капивасертиба снижается, что может привести к снижению эффективности капивасертиба. Одновременное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. карбамазепин, фенитоин, рифампицин, препараты зверобоя продырявленного) не рекомендуется.
Существует вероятность снижения концентрации капивасертиба при одновременном применении с умеренными индукторами изофермента CYP3A4. Это может привести к снижению эффективности капивасертиба.
Концентрация препаратов, которые выводятся преимущественно в процессе метаболизма при участии изофермента CYP3A (в т.ч. карбамазепин, циклоспорин, фентанил, пимозид, симвастатин, такролимус), может повышаться при одновременном применении с капивасертибом. Это может привести к повышению токсичности данных лекарственных средств в зависимости от их терапевтической широты.
Концентрация препаратов, являющихся субстратами OATP1B1 и/или OATP1B3, если они метаболизируются изоферментом CYP3A4, может повышаться при одновременном применении с капивасертибом. Это может привести к повышению токсичности.
Концентрация препаратов, являющихся субстратами MATE1, MATE2K и/или OCT2, может повышаться при одновременном применении с капивасертибом. Это может привести к повышению токсичности.
Может отмечаться транзиторное повышение концентрации креатинина в сыворотке крови во время терапии капивасертибом в связи с ингибированием капивасертибом OCT2, MATE1 и MATE2K.
Способ применения и дозы:
Всегда принимайте препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача. При появлении сомнений посоветуйтесь с лечащим врачом.
Рекомендуемая доза. Доза препарата Акдайна составляет 2 таблетки по 200 мг, которые принимают 2 раза в сутки (всего 4 таблетки каждый день) в течение четырех дней с последующим трехдневным перерывом в лечении.
Принимайте препарат Акдайна примерно в одно и то же время утром и вечером в дни приема препарата.
Лечащий врач может назначить другую дозу, если Вы принимаете определенные препараты, которые могут взаимодействовать с препаратом Акдайна или если у Вас возникли определенные нежелательные реакции во время приема препарата (Акдайна). Лечащий врач решит, как долго Вам следует продолжать лечение. Количество принимаемых таблеток зависит от назначенной дозы, как описано ниже: доза 400 мг: две таблетки 200 мг доза 320 мг: две таблетки 160 мг доза 200 мг: одна таблетка 200 мг. Лечащий врач решит, как долго Вам следует продолжать лечение. Во время лечения препаратом Акдайна женщинам, у которых не наступила менопауза, лечащий врач назначит препарат, называемый агонистом рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ)
Особые указания:
До начала терапии капивасертибом, а также регулярно во время терапии следует определять концентрацию глюкозы натощак (ГН) и HbA1c. Определение концентрации ГН следует провести до начала применения капивасертиба в постоянной дозе. Анализ концентрации ГН рекомендуется проводить не менее 1 раза в 2 недели в течение первого месяца терапии и не менее 1 раза в месяц, начиная со второго месяца терапии; анализ концентрации HbA1c рекомендуется проводить 1 раз в три месяца. Более частое определение концентрации ГН требуется у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе, у пациентов без сахарного диабета в анамнезе с концентрацией ГН > ВГН 160 мг/дл (> ВГН 8.9 ммоль/л) во время терапии, а также у пациентов с интеркуррентными инфекциями или другими состояниями, при которых может потребоваться усиленный контроль гликемии для профилактики прогрессирования нарушения метаболизма глюкозы и возможных осложнений, а именно диабетического кетоацидоза. В дополнение к определению концентрации ГН у таких пациентов рекомендуется проводить мониторинг концентрации HbA1c, кетоновых тел (предпочтительно в крови) и других показателей метаболизма. В зависимости от тяжести гипергликемии можно снизить дозу, приостановить или полностью прекратить терапию.
Безопасность применения капивасертиба у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа, которым требуется инсулинотерапия, не была изучена. Пациентам с сахарным диабетом в анамнезе может потребоваться интенсификация противодиабетической терапии, такие пациенты должны находиться под пристальным наблюдением.
Пациентам следует рекомендовать начинать лечение диареи при появлении первых признаков, увеличить потребление жидкости при возникновении симптомов диареи во время применения капивасертиба. Пациентам с диареей необходимо поддерживать нормоволемию и электролитный баланс, чтобы избежать осложнений, связанных с гиповолемией и низким уровнем электролитов.
Следует вести наблюдение за пациентами для выявления возможных признаков и симптомов сыпи или дерматита, и в зависимости от тяжести кожных лекарственных реакций можно снизить дозу, приостановить или полностью прекратить терапию капивасертибом. Рекомендуется проведение ранней консультации дерматолога для повышения точности диагностики и своевременного назначения лечения.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Во время терапии капивасертибом отмечалась усталость, поэтому пациентам с таким симптомом следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.
Побочные действия:
Инфекции и инвазии: очень часто — инфекция мочевыводящих путей.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия
Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность.
Со стороны обмена веществ: очень часто — гипергликемия, снижение аппетита; часто — повышение концентрации гликированного гемоглобина, повышение концентрации креатинина в крови.
Со стороны нервной системы: часто — дисгевзия
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота, рвота, стоматит, диспепсия; часто — дисгевзия.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь, зуд, сухость кожи; часто — многоформная эритема, лекарственная сыпь, дерматит; нечасто — генерализованный эксфолиативный дерматит; нечасто — токсикодермия.
Общие нарушения: очень часто — усталость; часто — воспаление слизистой оболочки
Передозировка:
Если Вы приняли препарата Акдайна больше, чем следовало
Если Вы приняли препарата Акдайна больше, чем следовало, незамедлительно обратитесь к врачу или в ближайшую больницу. Возьмите с собой таблетки и данный листок-вкладыш.
Если Вы забыли принять дозу препарата
Если Вы забыли принять дозу препарата, Вы можете принять ее позже, но только в течение 4 часов от обычного времени приема. Если прошло более 4 часов от обычного времени приема препарата, пропустите эту дозу. Примите следующую дозу в обычное время. Не принимайте двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу.
Если Вы прекратили прием препарата Акдайна
Не прекращайте прием препарата Акдайна, если только это не рекомендовано Вашим врачом.
При наличии вопросов по применению препарата обратитесь к лечащему врачу.
Условия хранения: Храните препарат в недоступном для ребенка месте так, чтобы ребенок не мог увидеть его.
Храните препарат при температуре не выше 30°С.
Не принимайте таблетки препарата, если они раскрошились, потрескались или имеют иные повреждения.
Срок годности: 3 года
Условия отпуска из аптек: По рецепту
Производитель: АстраЗенека АБ, Швеция (5000956070022)
