Торговое название препарата: Зидовирин (Zidovirine)
Международное непатентованное наименование: Зидовудин (Zidovudine)
Лекарственная форма: Капсулы
Действующее вещество: Зидовудин (Zidovudine)
Фармакотерапевтическая группа: Противовирусное [ВИЧ] средство
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика:
Зидовудин является аналогом тимидина и относится к группе нуклеозидных противовирусных препаратов. Обладает высокой ингибирующей активностью в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
В инфицированных вирусом клетках человека зидовудин фосфорилируется под действием тимидинкиназы до азидотимидинтрифосфата, который является субстратным ингибитором обратной транскриптазы ретровирусов: при внедрении азидотимидинтрифосфата в синтезируемую цепь дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) вируса, дальнейшее ее образование блокируется, воспроизведение вируса останавливается, на чем и основан терапевтический эффект по снижению концентрации ВИЧ в крови пациента. Конкурентная ингибирующая активность азидотимидинтрифосфата в отношении обратной транскриптазы ВИЧ примерно в 100 раз превосходит таковую для ДНК-полимеразы альфа клеток человека, т.о. зидовудин не оказывает влияния на нормальный метаболизм организма человека.
Обнаружено, что низкие концентрации зидовудина ингибируют также многие штаммы Enterobacteriaceae in vitro, включая штаммы разных видов Shigella, Salmonella, Klebsiella, Enterobacter и Citrobacter, а также Escherichia coli (при этом у бактерий быстро развивается устойчивость к зидовудину). Активность в отношении Pseudomonas aeruginosa in vitro не установлена. В очень высоких концентрациях (1,9 мкг/мл (7 мкмоль/л)) подавляет Giardia lamblia, хотя в отношении других простейших активность отсутствует.
Фармакокинетика:
Зидовудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного-тракта, максимальная концентрация (Cmax) в крови достигается через 30-90 минут, биодоступность составляет 63%: Проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и обнаруживается в спинномозговой жидкости (СМЖ) в концентрации, составляющей 15-64 % исходной дозы.
Хорошо проникает через плаценту, вследствие чего концентрация его в крови пуповины сопоставима с таковой в крови матери. Обнаруживается в грудном молоке. Метаболизм происходит в печени с образованием глюкуронида, который выводится из организма почками с мочой.
У пациентов с нарушениями функции печени возможна кумуляция зидовудина за счет снижения глюкуронирования в печени.
Данные о фармакокинетике зидовудина у беременных женщин ограничены, также, как и у пожилых пациентов. У детей в возрасте старше 5-6 мес. фармакокинетические данные зидовудина сходны с таковыми у взрослых.
Связывание зидовудина с белками плазмы относительно низкое (34-38%). Биодоступность у новорожденных в возрасте до 14 дней — 89%, старше 14 дней — 61%. Прием с жирной пищей снижает скорость и степень всасывания.
При назначении внутрь 200 мг 6 раз в сутки Cmax — 1,5 мкг/мл плазмы, минимальная концентрация (Cmin) — 0,1 мкг/мл плазмы. Проникает через ГЭБ, концентрация в СМЖ — 24% от концентрации в плазме крови у детей. Проходит через плаценту (концентрация в тканях центральной нервной системы (ЦНС) у 13-недельного плода — 0,01 мкмоль/л, что ниже эффективных противовирусных концентраций). Объем распределения у взрослых и детей 1,4-1,7 л/кг (42-52 л/кв.м). Накапливается в семенной жидкости, где его концентрации, превышают таковые в сыворотке крови в 1,3-20,4 раза, но не влияет на выведение ВИЧ с семенной жидкостью и поэтому не может предупреждать передачу ВИЧ половым путем. Средний период полувыведения (Т1/2) из клеток — 3,3 ч; из сыворотки крови у взрослых — около 1 ч (0,8-1,2 ч), при почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) — 1,4-2,9 ч, при циррозе — варьирует в зависимости от степени выраженности печеночной недостаточности, в среднем, 2,4 ч; у детей в возрасте 2 нед — 13 лет — 1-1,8 ч, у новорожденных (матери которых получали зидовудин) — 13 ч. Почечный клиренс — 27,1 мл/мин/кг, у детей — 30,9 мл/мин/кг, превышает КК.В печени происходит конъюгация с глюкуроновой кислотой; основной неактивный метаболит — 3′-азидо-3′-дезбкси-5′-О-бета-П-глюкопирануроно-зилтимидин, Т1/2 при нормальной функции почек — 1 ч, при почечной недостаточности — 8 ч, при анурии — 29-94 ч, при циррозе — варьирует в зависимости от степени печеночной недостаточности, в среднем, около 2,4 ч; выводится почками и не обладает противовирусной активностью.
В неизмененном виде выводится почками на 14-18%, у детей — 30%; в виде глюкуронидов — 60-74%, у детей — 45%. Не кумулирует; при хронической печеночной недостаточности возможно накопление метаболитов (конъюгатов с глюкуроновой кислотой), что повышает риск проявления токсического действия.
Показания к применению:
У взрослых и детей старше 3-х лет для лечения ВИЧ-инфекции, в составе комбинированной терапии.
Лечение ВИЧ-инфекции у беременных женщин для снижения частоты трансплацентарной передачи ВИЧ от матери плоду.
Профилактика заражения лиц, получивших уколы и порезы при работе с загрязненным ВИЧ материалом.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к зидовудину или любому другому компоненту препарата;
нейтропения (число нейтрофилов менее 0,75×109/л);
снижение содержания гемоглобина (Нb) (менее 75 г/л или 4,65 ммоль/л);
дети младше 3-х лет (для данной лекарственной формы).
С осторожностью:
С осторожностью назначать при угнетении костномозгового кроветворения, дефиците цианокобаламина (витамина В12) или фолиевой кислоты, печеночной недостаточности, пожилом возрасте, ожирении, при гепатомегалии, гепатите или любых известных факторах риска заболеваний печени. При лечении зидовудином такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении.
Беременность и лактация:
При необходимости назначения препарата в период беременности следует тщательно соотнести предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для, плода. Зидовудин не рекомендуется назначать женщинам до 14 недели беременности.
Женщинам, применяющим зидовудин, не рекомендуется кормить грудью.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Не следует применять зидовудин в комбинированных схемах лечения совместно с Никавиром и ставудином, так как эти препараты являются, прямыми конкурентами по механизму действия, что может приводить к снижению активности в отношении ВИЧ.
У некоторых пациентов, применявших зидовудин совместно с фенитоином, наблюдалось снижение концентрации последнего в крови.
При одновременном применении с ламивудином наблюдается повышение максимальной концентрации (28%) зидовудина, однако, площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) при этом не изменяется. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.
Атовахон: зидовудин не влияет на фармакокинетические параметры атовахона. Атовахон замедляет трансформацию зидовудина в глукуронидное производное (AUC зидовудина в равновесном состоянии увеличивается на 33% и максимальные концентрации глюкуронида уменьшаются на 19%). Маловероятно изменение профиля безопасности зидовудина в дозах зидовудина 500 или 600 мг/сутки при сочетанном применении с атовахоном в течение трех недель. При необходимости более длительного сочетанного, применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Кларитромицин уменьшает всасывание зидовудина. Перерыв между дозированием должен составлять не менее 2 часов.
Вальпроевая кислота, флуконазол, метадон снижают клиренс зидовудина, из-за чего повышается его системная экспозиция.
Некоторые препараты, такие как ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, инозин, пранобекс, могут повлиять на метаболизм зидовудина путем конкурентного ингибирования глюкуронирования и прямого угнетения микросомальных ферментов в печени. При назначении подобных препаратов совместно с зидовудином необходимо учитывать возможность взаимодействия.
Адриамицин, а-интерферон, амфотерицин-В, пентамидин, пириметамин, ко-тримоксазол, доксорубицин, флуцитозин, винбластин, винкристин, ганцикловир, дапсон, сульфадиазин и другие сульфаниламиды, применяемые совместно с зидовудином, взаимно усиливают миелотоксичность.
Парацетамол увеличивает частоту возникновения нейтропении вследствие угнетения метаболизма зидовудина (оба препарата глюкуронируются).
Лучевая терапия — увеличивает риск токсического действия зидовудина.
Зидовудин увеличивает концентрацию флуконазола.
Отмечается синергидное, действие с другими лекарственными средствами (ЛС), применяемыми против ВИЧ (особенно ламивудина), в отношении репликации ВИЧ в культуре клеток.
Аналог нуклеозида рибавирин является антагонистом противовирусной активности зидовудина in vitro, поэтому следует избегать одновременного применения этих двух препаратов. Под влиянием пробенецида снижается выведение почками глюкуронида (и, возможно, самого зидовудина).
Способ применения и дозы:
Взрослые и дети старше 12 лет:
Рекомендуемая доза 500 или 600 мг в сутки, разделенные на 2 — 3 приема.
Дети в возрасте от 3 лет до 12 лет:
Рекомендуемый диапазон доз от 360 до 480 мг/м2 в сутки, разделенные на 3-4 приема.
Курс лечения — длительный, практически неограниченный срок. Возможны перерывы в курсе лечения до 1 месяца.
В антенатальном периоде женщинам, сохраняющим беременность, рекомендуется прием зидовудина по 100 мг 5 раз в день начиная с 14 недели беременности до родов.
Специальных данных об изменении дозировки у пожилых людей нет.
Пациентам с выраженной почечной недостаточностью следует назначать зидовудин в более низких дозах. Дальнейшие изменения в дозировке должны коррелировать с гематологическими параметрами и клинической реакцией на препарат.
При печеночной недостаточности может также потребоваться коррекция дозы: врачу следует обращать внимание на признаки непереносимости препарата и при необходимости, увеличивать интервалы между введением доз.
Для профилактики профессионального заражения ВИЧ (работы с инфицированным биологическим материалом), а также в других случаях парентерального риска ВИЧ- инфицирования, рекомендуется принимать как можно раньше зидовудин по 200 мг 3 раза в день (не позднее, чем через 72, часа после возможного инфицирования) в течение 4 недель.
При снижении Нb на 25% от исходного, числа нейтрофилов на 50% от исходного — суточную дозу уменьшают в 2 раза или временно отменяют. После восстановления показателей доза может быть вновь увеличена до исходных суточных значений. Лечение прекращают, если Нb меньше 75 г/л или число нейтрофилов менее 0,75х109/л. При развитии анемии (снижение Нb на 20 г/л) или нейтропении, которые определяются в двух анализах с интервалом в 24 ч, или уменьшении количества тромбоцитов до 50×109/л дозу снижают на 30%. Прекращение лечения у детей требуется: при снижении Нb ниже 80 г/л; снижении количества нейтрофилов до 0,5х109/л в двух последовательных анализах с интервалом в 24 ч; уменьшении количества тромбоцитов до 25х109/л или при прогрессирующей хронической почечной недостаточности (ХПН). После стабилизации гематологических параметров лечение возобновляют в меньших дозах.
Особые указания:
Во избежание осложнений зидовудин применяют под контролем врача.
Пациентов необходимо предупредить, что им не следует одновременно самостоятельно применять другие препараты. Нерегулярный прием препарата может привести к развитию устойчивости вируса и снижению эффективности лечения.
Пациентов следует информировать о том, что терапия зидовудином не снижает риска передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании крови. Во время лечения проводят контроль периферической крови: 1 раз в 2 нед. в течение первых 3 мес. терапии, затем — 1 раз в мес.
Гематологические изменения появляются через 4-6 нед. от начала терапии (анемия и нейтропения чаще развиваются при применении в высоких дозах — 1500 мг/сут у больных со снижением содержания Т-хелперов (Т4), с нелеченной ВИЧ-инфекцией (при сниженном резерве- костного мозга до начала терапии), нейтропенией, анемией, дефицитом витамина В12). При снижении Нb более, чем на 25% или уменьшении числа нейтрофилов более, чем на 50% по сравнению с исходным — анализы крови проводят чаще. У больных, получающих препарат, могут развиться оппортунистические инфекции и др. осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому они должны оставаться под наблюдением врачей.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
С осторожностью назначают пациентам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Побочные действия:
Для оценки частоты возникновения нежелательных реакций использованы следующие градации: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), иногда (> 1/1000, <1/100), редко (> 1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).
Со стороны системы кроветворения: часто — анемия (которая может потребовать гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения. Частота развития нейтропении возрастает у пациентов, у которых наблюдалось снижение количества нейтрофилов, содержания гемоглобина и витамина B12 в сыворотке в начале лечения. Иногда — тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко — эритроцитарная аплазия; очень редко — апластическая анемия.
Со стороны метаболизма: часто — гиперлактатемия; редко — молочнокислый ацидоз, анорексия; перераспределение/накопление подкожной жировой клетчатки (развитие этого явления зависит от многих факторов, в том числе от комбинации антиретровирусных препаратов).
Со стороны центральной и периферической нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение; редко — бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления, судороги.
Со стороны психики: редко — тревожность, депрессия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — кардиомиопатия.
Со стороны дыхательной системы: иногда — одышка; редко — кашель.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота; часто — рвота, боли в верхних отделах живота, диарея; иногда метеоризм; редко — пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия.
Со стороны печени и поджелудочной железы: часто — повышение уровня билирубина и активности ферментов печени; редко — тяжелая гепатомегалия со стеатозом; панкреатит.
Со стороны кожи и ее придатков: иногда — кожная сыпь (кроме крапивницы), кожный зуд; редко — пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — миалгии; иногда — миопатия.
Со стороны мочевыделительной системы: редко — учащенное мочеиспускание.
Со стороны эндокринной системы: редко: гинекомастия.
Прочие: часто — недомогание; иногда — лихорадка, генерализованный болевой синдром, астения; редко — озноб, боли в грудной клетке; гриппоподобный синдром.
Нежелательные реакции, возникающие при применении зидовудина для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду.
Беременные женщины хорошо переносят зидовудин в рекомендованных дозах. У детей наблюдается снижение содержания гемоглобина, которое, однако, не требует проведения гемотрансфузий. Анемия исчезает через 6 недель после завершения терапии зидовудином.
Передозировка:
Симптомы
Возможны чувство усталости, головная боль, рвота; очень редко — изменения со стороны показателей крови. Имеется одно сообщение о передозировке неизвестным количеством зидовудина, когда концентрация зидовудина в крови превышала в 16 раз обычную терапевтическую концентрацию, тем не менее, при этом клинические, биохимические или гематологические симптомы отсутствовали.
Лечение
Симптоматическая терапия. Гемодиализ и перитонеальный диализ не обладают высокой эффективностью для удаления зидовудина из организма, но усиливают выведение его метаболита — глюкуронида.
Условия хранения:
В защищенном от света, недоступном для детей месте, при температуре не выше 25°С.
Срок годности: 2 года.
Условия отпуска из аптек: По рецепту.
Производитель: ВЕРОФАРМ АО Россия
