Торговое название препарата: Симартан-Н (Simartan-N)
Международное непатентованное название: Гидрохлоротиазид + Лозартан
Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Действующее вещество: гидрохлоротиазид + лозартан
Фармакотерапевтическая группа: гипотензивное комбинированное средство (ангиотензина II рецепторов блокатор+диуретик)
Фармакологическое действие:
Компоненты препарата Симартан-Н оказывают аддитивное антигипертензивное действие, снижая АД в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности. Вследствие диуретического эффекта гидрохлоротиазид повышает активность ренина плазмы крови (АРП), стимулирует секрецию альдостерона, увеличивает концентрацию ангиотензина II и снижает содержание калия в сыворотке крови. Прием лозартана блокирует все физиологические эффекты ангиотензина II и вследствие подавления эффектов альдостерона. может способствовать уменьшению потери калия, связанной с приемом диуретика.
Лозартан
Лозартан является специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II (подтип АТ1) для приема внутрь. Не подавляет кининазу II — фермент, который катализирует реакцию превращения ангиотензина I в ангиотензина II.
Ангиотензин II избирательно связывается с АТ1-рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладкомышечных тканях сосудов, надпочечниках, почках и сердце) и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует разрастание гладкомышечных клеток.
Лозартан и его фармакологически активный метаболит (Е3174) как in vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза. Лозартан избирательно связывается с AT1-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ и, соответственно, не препятствует разрушению брадикинина, поэтому побочные эффекты, опосредованно связанные с брадикинином (например, ангионевротический отек) возникают достаточно редко.
При применении лозартана, отсутствие влияния отрицательной обратной связи на секрецию ренина приводит к повышению активности ренина плазмы крови. Повышение активности ренина приводит к повышению ангиотензина II в плазме крови. Однако антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона плазмы крови сохраняются, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II.
Лозартан и его активный метаболит обладают большим сродством к рецепторам ангиотензина I, чем к рецепторам ангиотензина II. Активный метаболит в 10-40 раз активнее лозартана.
После однократного приема внутрь антигипертензивное действие (снижается систолическое и диастолическое АД) достигает максимума через 6 ч, затем в течение 24 ч постепенно снижается.
Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3-6 недель после начала приема препарата.
У пациентов с артериальной гипертензией без сопутствующего сахарного диабета с протеинурией (более 2 г/сут), применение препарата достоверно снижает протеинурию, экскрецию альбумина и иммуноглобулина G
Лозартан в дозе 150 мг/сут не влияет на концентрацию триглицеридов общего холестерина и холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке крови у пациентов с артериальной гипертензией. В той же дозе лозартан не влияет на концентрацию глюкозы в крови натощак.
Гидрохлоротиазид
Механизм антигипертензивного действия тиазидов неизвестен. Тиазиды обычно не оказывают влияния на нормальное АД.
Гидрохлоротиазид воздействует на реабсорбцию электролитов в дистальных канальцах почек. Гидрохлоротиазид приблизительно в равной степени увеличивает экскрецию ионов натрия и хлора. Натрийурез может сопровождаться небольшой потерей ионов калия и бикарбоната. При приеме внутрь диуретический эффект развивается через 2 ч, достигает максимума в среднем через 4 ч и продолжается от 6 до 12 ч.
Фармакокинетика
Всасывание
Лозартан
При приеме внутрь лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму при «первичном» прохождении через печень, в результате чего образуются активный карбоксилированный метаболит и неактивные метаболиты. Системная биодоступность составляет приблизительно 33%. Средние Cmax лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и через 3-4 ч, соответственно. При приеме лозартана с пищей клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.
Гидрохлоротиазид
При приеме внутрь гидрохлоротиазид быстро абсорбируется из ЖКТ. Время достижения Cmax составляет 1.5-3 ч.
Распределение
Лозартан
Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбуминами) более чем на 99%. Vd лозартана составляет 34 л.
Исследования на крысах показали, что лозартан практически не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид связывается с белками плазмы крови на 40-60%, проникает через плацентарный (но не гематоэнцефалический) барьер и в грудное молоко.
Метаболизм
Лозартан
Примерно 14% дозы лозартана, введенного в/в или внутрь, превращается в его активный метаболит.
Помимо активного метаболита в результате гидроксилирования бутиловой боковой цепи образуются биологически неактивные метаболиты, в т.ч., два основных метаболита и один второстепенный — N-2-тетразол-глюкуронид.
Выведение
Лозартан
Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин, и 50 мл/мин, соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин, и 26 мл/мин, соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится почками в неизмененном виде, а около 6% дозы — в виде активного метаболита. При приеме лозартана внутрь в дозах до 200 мг лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинстику.
После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным T1/2 приблизительно 2 и 6-9 ч, соответственно. При однократном суточном приеме препарата в дозе 100 мг ни лозартан, ни его активный метаболит существенно не накапливаются в плазме крови.
Выведение лозартана и его метаболитов происходит с желчью через кишечник и почками.
Гидрохлоротиазид
Гидрохлортиазид не подвергается метаболизму и быстро выводится почками. T1/2 варьирует от 5.6 до 14.8 ч. Не менее 61% принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 ч.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Лозартан+гидрохлоротиазид
Пожилые пациенты
Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови и скорость всасывания гидрохлоротиазида у пожилых пациентов с артериальной гипертензией значимо не различаются от данных показателей у молодых пациентов с артериальной гипертензией.
Лозартан
Пол
Концентрации лозартана в плазме крови были в 2 раза выше у женщин с артериальной гипертензией по сравнению с мужчинами с артериальной гипертензией. Это явное фармакокинетическое различие не имеет клинического значения. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались.
Нарушения функции печени и почек
При приеме внутрь пациентами с легким и умеренным алкогольным циррозом печени концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались, соответственно, в 5-1.7 раза больше, чем у молодых добровольцев мужского пола.
Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с КК выше 10 мл/мин, не отличались от таковых у пациентов с сохраненной функцией почек. При сравнении AUC у пациентов с нормальной почечной функцией, AUC лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, оказалась примерно в 2 раза больше. Плазменные концентрации активного метаболита не изменяются у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не могут быть удалены с помощью гемодиализа.
Показания к применению:
артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия). Снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка.
Противопоказания:
повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
повышенная чувствительность к производным сульфонамида;
анурия;
тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), холестаз;
возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
дегидратация;
рефрактерная гипокалиемия и гиперкалиемия;
трудноконтролируемый сахарный диабет;
болезнь Аддисона;
первичный гиперальдостеронизм;
беременность, период грудного вскармливания;
одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1.73 м2).
С осторожностью назначают препарат:
пациентам с нарушениями водно-электролитного баланса крови, например, на фоне диареи или рвоты (гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемия, гипокалиемия).
пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл/мин); печеночной недостаточностью (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки; ИБС; сердечная недостаточность с угрожающими жизни аритмиями; цереброваскулярные заболевания; аортальным стенозом, митральным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией; сахарным диабетом, гиперкальциемией; с отягощенным аллергологическим анамнезом и бронхиальной астмой; а также при системных заболеваниях соединительной ткани (в том числе, системной красной волчанке); гиповолемии (в том числе на фоне применения высоких доз диуретиков);
а также при одновременном назначении с НПВП, в том числе, ингибиторами ЦОГ-2; острых приступах миопии и вторичной закрытоугольной глаукомы; ангионевротическом отеке в анамнезе: симптоматическом повышении концентрации мочевой кислоты в плазме крови, подагре; состояниях после трансплантации почки (отсутствует опыт применения), хронической сердечной недостаточности IV функционального класса по классификации NYHA; — пациентам негроидной расы.
Способ применения и дозы:
Препарат Симартан-Н принимают внутрь, независимо от времени приема пищи.
Артериальная гипертензия — 1 таблетка препарата Симартан-Н 1 раз в сутки.
При отсутствии терапевтического эффекта в течение 2 — 4 недель доза препарата Симартан-Н может быть увеличена до 2-х таблеток 1 раз в сутки. Максимальная доза — 2 таблетки препарата Симартан-Н один раз в сутки. Как правило, антигипертензивный эффект достигается в течение 3-х педель после начала терапии.
Снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка — 1 таблетка 1 раз в сутки. При отсутствии терапевтического эффекта (не удается достичь целевых значений АД на фоне приема 1 таблетки) доза препарата Симартан-Н может быть увеличена до 2-х таблеток 1 раз в сутки. Максимальная доза — 2 таблетки один раз в сутки. Не требуется подбор начальной дозы пожилым пациентам и пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести (КК 30-50 мл/мни).
Применение препарата у пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови (ОЦК) — перед началом терапии препаратом необходимо восстановить ОЦК и/или содержание натрия в плазме крови.
Побочное действие:
Частота побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто — не менее 10%; часто — не менее 1%, но менее 10%; нечасто — не менее 0.1%, но менее 1%; редко — не менее 0.01%, но менее 0.1%; очень редко — 0.01%, включая отдельные сообщения; частота не установлена (не может быть подсчитана по имеющимся данным).
В клинических исследованиях с лозартаном/гидрохлоротиазидом не наблюдалось нежелательных явлений, специфичных для данного комбинированного препарата. Нежелательные явления ограничивались теми, о которых сообщалось ранее при применении лозартана и гидрохлоротиазида в отдельности. При постмаркетинговом применении лозартана/гидрохлоротиазида наблюдались следующие нежелательные явления.
Со стороны пищеаарительной системы: редко — гепатит.
Лабораторные показатели: редко — гиперкалиемия, повышение активности «печеночных» трансаминаз.
Следующие нежелательные явления наблюдались при применении лозартана и гидрохлоротиазида в отдельности.
Лозартан
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — анемия, пурпура Шенлейн-Геноха, экхимозы, гемолитическая анемия.
Аллергические реакции: редко — анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница.
Со стороны обмена веществ и питания: анорексия, подагра.
Со стороны ЦНС: часто — головная боль, головокружение, бессонница; нечасто — беспокойство, парестезия, периферическая нейропатия, тремор, мигрень, обморок, тревога, тревожные расстройства, панические расстройства, спутанность сознания, депрессия, сонливость, расстройство сна, ухудшение памяти.
Со стороны органа зрения: нечасто — нарушение зрения, ощущение сухости и жжения в глазах, конъюнктивит, снижение остроты зрения.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго, шум в ушах.
Со стороны дыхательной системы: часто — заложенность носа, кашель, инфекции верхних дыхательных путей (повышенная температура тела, боль в горле, синусопатия, синусит, фарингит); нечасто — фарингит, ларингит, диспноэ, бронхит, ринит, носовое кровотечение, дискомфорт в глоточной области.
Со стороны органов ЖКТ: часто — тошнота, диарея, диспептические явления, боль в животе; нечасто — сухость слизистой оболочки полости рта, зубная боль, рвота, метеоризм, гастрит, запор.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — судороги, миалгия, боль в спине, в ногах; нечасто — артралгия, боль в руках, в плече, колене, артрит, фибромиалгия, мышечная слабость, припухлость суставов, костно-мышечная боль.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия (дозозависимая), ощущение сердцебиения, тахи- или брадикардия, аритмии, стенокардия, боль в груди, AV-блокада II степени, цереброваскулярные события, инфаркт миокарда, васкулит.
Со стороны мочеполовой системы: нечасто — никтурия, частое мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей, ослабление либидо, импотенция.
Со стороны кожных покровов: нечасто — сухость кожи, эритема, «приливы» крови к коже лица, фотосенсибилизация, кожный зуд, сыпь, повышенное потоотделение, алопеция, дерматит.
Прочие: часто — астения, повышенная утомляемость; нечасто — отек липа, лихорадка.
Лабораторные показатели: часто — гиперкалиемия, снижение гематокрита и гемоглобина; нечасто — повышение концентрации мочевины и креатинина; очень редко — повышение активности «печеночных» трансаминаз.
Гидрохлоротиазид
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, пурпура, тромбоцитопения.
Аллергические реакции: редко — анафилактические реакции; очень редко — крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, эритродермия, обратимые немфигоидные реакции, эксфолиативный дерматит, аллергический альвеолит, эозинофильная пневмония, ангионевротический отек гортани, глотки, языка, лица, губ, слизистых оболочек (в т.ч. с летальным исходом).
Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — потеря аппетита, гипергликемия, гиперурикемия, нарушения водно-злектролитного баланса (в частности гипокалиемия и гипонатриемия, гипомагниемия и гипохлоремия, а также гиперкальциемия). Лечение тиазидами может снижать толерантность к глюкозе, и латентно протекающий сахарный диабет может манифестироваться; очень редко — метаболический алкалоз.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, бессонница.
Со стороны органа зрения: редко — снижении продукции слезной жидкости, нарушение зрения; очень редко — конъюнктивит; частота не установлена — острая миопия, вторичная закрытоугольная глаукома.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — некротизирующий васкулит.
Со стороны органов дыхания: нечасто — респираторный дистресс синдром (включая пневмонит и некардиогенный отек легких).
Со стороны пищеварительной системы: нечасто — сиалоденит, раздражение слизистой оболочки ЖКТ, тошнота, рвота, диарея, запор, желтуха (внутрипеченочный холестаз), панкреатит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — фотосенсибилизация, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, волчаночноподобный синдром.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто — судороги мышц.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — глюкозурия, интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, почечная недостаточность.
Общие нарушения: нечасто — повышение температуры тела.
Лекарственное взаимодействие:
Лозартан
В клинических исследованиях фармакокинетики не было выявлено клинически значимых взаимодействий с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином, фенобарбиталом, кетоконазолом и эритромицином. Рифампицин уменьшает концентрацию активного метаболита. Клиническое значение данного взаимодействия не установлено.
Сочетание лозартана, как и других средств, блокирующих ангиотензин II или его эффекты, с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактоном, триамтереном, амилоридом, эплеренон), калийсодержащими добавками или солями калия может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови.
Как и при применении других средств, влияющих на выведение лития, лечение лозартаном может сопровождаться снижением экскреции и повышением сывороточной концентрации лития, поэтому при одновременном лечении с препаратами лития следует контролировать его сывороточную концентрацию.
НПВП, в т.ч., селективные ингибиторы ЦОГ-2. могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных средств. Поэтому антигипертепзивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II может ослабляться НПВП, в т.ч. ингибиторами ЦОГ-2.
У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек, получавших терапию НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек. Данные эффекты обычно обратимы.
Двойная блокада РААС — сочетанное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов АПФ или алискирена (прямой ингибитор ренина) — приводит к значительному возрастанию частоты нежелательных явлении, таких как артериальная гнпотензия, обморок, гиперкалиемия, нарушение функции почек, острая почечная недостаточность, поэтому необходим регулярный контроль АД, функции почек и содержания электролитов в крови у пациентов, принимающих Симартан-Н и другие лекарственные средства, влияющие на РААС. Препарат не должен применяться одновременно с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом. Следует избегать одновременного применения препарата и алискирена у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м2). Наиболее высокий риск — у пациентов с установленным диагнозом атеросклероза, сердечной недостаточностью, сахарным диабетом (с каким-либо осложнением). Вопрос о применении двойной блокады РААС (например, путем одновременного назначения ингибитора АПФ и антагониста рецепторов ангиотензина II) должен решаться в каждом случае индивидуально при тщательном контроле функции почек.
Флуконазол, ингибитор изофермепта CYP2C9, снижает плазменные концентрации активного метаболита и повышает концентрации лозартана, однако, фармакодинамическая значимость этого феномена не установлена. Показано, что у пациентов, не метаболизирующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента CYP2C9.
Гидрохлоротиазид
При одновременном назначении гидрохлоротиазида с этанолом, барбитуратами, наркотическими анальгетиками увеличивается риск развития ортостатической гипотензии;
с гипогликемическими средствами для приема внутрь и инсулином может потребоваться коррекция дозы гипогликемическими средства;
с другими гипотензивными средствами возможен аддитивный эффект;
с колестирамином и колестиролом — нарушение всасывания гидрохлоротиазида.
Однократный прием колестирамина или колестипола может уменьшать всасывание гидрохлоротиазида в ЖКТ на 85 и 43%, соответственно.
При одновременном назначении гидрохлоротиазида с ГКС, адренокортикотропным гормоном, глициризиновой кислотой (содержится в корне солодки), амфотерицином В возможно усиление потери электролитов, усугубление гипокалиемии:
с прессорными аминами (норэпинефрином, эпинефрином) возможно незначительное снижение эффекта прессорных аминов, не препятствующее их использованию;
с недеполяризующими миорелаксантами — усиление их действия;
с НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) возможно уменьшение диуретического, натрийуретического, антигипертензивного действия диуретиков.
Не применяют одновременно с препаратами лития, т.к. диуретики уменьшают почечный клиренс лития и повышают риск интоксикации литием.
Лекарственные препараты, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопурипол) — может потребоваться коррекция дозы (увеличение дозы пробенецида и сульфинпиразона), поскольку гидрохлоротиазид может повышать концентрацию моченой кислоты в сыворотке крови. Совместное применение тиазидных диуретиков может увеличить частоту развития реакции гиперчувствительности к аллопуринолу.
Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден) — повышение биодоступпости тиазидных диуретиков за счет снижения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка.
Тиазидные диуретики могут снижать почечную экскрецию цитотоксических лекарственных препаратов (например, циклофосфамид, метотрексат) и усиливать их миелосупрессивый эффект.
Тиазидные диуретики могут усиливать токсическое воздействие салицилатов на ЦНС при их применении в высоких дозах.
Сообщалось об отдельных случаях развития гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.
Сопутствующее лечение с циклоспорином может увеличивать риск гиперурикемии и подагры.
Гипокалиемия или гипомагинемия, вызванная применением тиазидиых диуретиков, может способствовать развитию аритмии при одновременном применении с сердечными гликозидами.
Одновременное применение тиазидных диуретиков с антиаритмическими препаратами (хинидин, гидрохинидин, днзопирамид, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), некоторыми антипсихотическими препаратами (нейролептиками) (тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд. пимозид, галоперидол, дроперидол) и другими препаратами (бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин, пептамидин) может сопровождаться развитием гипокалиемии, что в свою очередь, может стать причиной развития аритмии типа «пируэт».
Тиазидные диуретики могут привести к гиперкальциемии в результате снижения его экскреции, поэтому необходимо контролировать содержание кальция в сыворотке крови.
В связи с влиянием тиазидных диуретиков на обмен кальция, их прием может искажать результаты исследования функции паращитовидных желез.
При одновременном применении с карбамазепином существует риск развития симптоматической гнпонатриемии.
При развитии дегидратации на фоне применения диуретиков существует вероятность развития острой почечной недостаточности, особенно при одновременном применении с препаратами йода.
Этанол, барбитураты и наркотические анальгетики могут потенцировать риск развития ортостатнческои гипотензии.
Условия хранения:
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:2 года
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек: По рецепту
Производитель: Симпекс Фарма, Индия
