Торговое название препарата: Кардогрель (Cardogrel)
Международное непатентованное наименование: Клопидогрел (Clopidogrel)
Лекарственная форма: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Действующее вещество: Клопидогрел (Clopidogrel)
Фармакотерапевтическая группа: Антиагрегантное средство
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика:
Антиагрегантное средство. Представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Избирательно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с тромбоцитарными АДФ-рецепторами и последующую активацию комплекса гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa под действием АДФ, подавляя таким образом АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, которые остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней). Восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.
Так как образование активного метаболита происходит при участии изоферментов системы Р450, некоторые из которых отличаются полиморфизмом или ингибируются другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное подавление тромбоцитов.
При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.
Фармакокинетика:
После однократного или повторного приема внутрь 75 мг/сут клопидогрел быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Средние значения максимальной концентрации (Сmах) неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 мин. По данным экскреции метаболитов клопидогрела с мочой, его абсорбция составляет не менее 50%.
Клопидогрел быстро метаболизируется в печени с образованием активного и неактивных метаболитов.
Клопидогрел является пролекарством. Активный метаболит, производное тиола, образуется путем окисления клопидогрела до 2-оксоклопидогрела и его последующего гидролиза. In vitro этот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит, изолированный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, в результате чего блокирует их агрегацию. Основной метаболит клопидогрела (производное карбоновой кислоты), который составляет около 85% циркулирующего в плазме вещества не обладает фармакологической активностью.
Кинетика основного циркулирующего метаболита линейна в диапазоне доз 50-150 мг клопидогрела.
Клопидогрел и его основной циркулирующий метаболит in vitro обратимо связываются с белками плазмы человека (98% и 94% соответственно).
В течение 120 ч после приема внутрь около 50% дозы выделяется почками, и приблизительно 46% принятой дозы — через кишечник.
После однократного приема внутрь дозы 75 мг период полувыведения (Т1/2) клопидогрела составляет примерно 6 ч. Т1/2 основного циркулирующего (неактивного) метаболита составляет 8 ч после однократного или повторного приема.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 5-15 мл/мин) после повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут инициирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут. Клиническая переносимость препарата была хорошей у всех групп пациентов.
Фармакогенетика
С помощью изофермента СYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит — 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2%, у лиц негроидной расы 4% и у китайцев 14%. Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19 существуют соответствующие тесты. Каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19. Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали схему лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, значение ИАТ было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью метаболизма с помощью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 пока не установлен.
Показания к применению:
Профилактика атеротромботических осложнений у пациентов с инфарктом миокарда (от нескольких до 35 дней после возникновения), ишемическим инсультом (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или окклюзией периферических артерий.
В комбинации с ацетилсалициловой кислотой для профилактики атеротромботических осложнений при остром коронарном синдроме:
— с подъемом сегмента SТ (при остром инфаркте миокарда) при возможности проведения тромболитической терапии;
— без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;
Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, у пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).
Противопоказания:
— Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата;
— тяжелая печеночная недостаточность;
— острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;
— беременность и период лактации;
— детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).
С осторожностью:
— При умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения);
— при почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения);
— при травмах, хирургических вмешательствах (см. раздел «Особые указания»);
— при заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных);
— при одновременном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в т.ч. селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2);
— при одновременном применении пероральных антикоагулянтов, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС);
— у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (у таких пациентов при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарном синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19);
— при указаниях в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (тиклопидин, прасугрел) (см. раздел «Особые указания»);
— при недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (см. раздел «Особые указания»).
Беременность и лактация:
Исследования на животных не выявили ни прямых, ни не прямых нежелательных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Однако в связи с отсутствием клинических данных по применению клопидогрела у беременных женщин применение препарата при беременности противопоказано.
Неизвестно, проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека. В исследованиях на животных было показано, что клопидогрел экскретируется в грудное молоко. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Пероральные антикоагулянты: хотя прием клопидогрела 75 мг/сут не изменял фармакокинетику варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) или МНО (международное нормализированное отношение) у пациентов, длительно получающих лечение варфарином, одновременный прием клопидогрела увеличивает риск кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном приеме варфарина и клопидогрела. Одновременный прием клопидогрела и пероральных антикоагулянтов может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем применение данной комбинации не рекомендуется.
Применение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa совместно с клопидогрелом повышает риск развития кровотечения, поэтому эта комбинация требуют соблюдения осторожности.
Ацетилсалициловая кислота (АСК) не изменяет ингибирующего эффекта клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует действие АСК на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием АСК по 500 мг 2 раза в сутки в течение одного дня не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и АСК возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность.
Гепарин: по данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантного эффекта клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.
Тромболитики: безопасность совместного применения клопидогрела, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитических препаратов и гепарина оценивалась у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота возникновения клинически значимых кровотечений была сходна с наблюдавшейся при применении тромболитических препаратов и гепарина с АСК.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): в клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП в настоящее время не известно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому применение НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом, следует проводить с осторожностью.
Прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) нарушает активацию тромбоцитов и может увеличивать риск развития кровотечения, поэтому при одновременном применении СИОЗС и клопидогрела следует соблюдать осторожность.
Ингибиторы изофермента CYP2CI9: так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи системы CYP2C19, использование препаратов, ингибирующих эту систему, может привести к снижению уровня активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено.
Следует избегать одновременного применения с клопидогрелом сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C19.
К лекарственным препаратам, ингибирующим изофермент CYP2CI9, относятся следующие: омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол. Если ингибиторы протонной помпы должны приниматься одновременно с клопидогрелом, следует использовать ингибитор протонной помпы с наименьшим ингибированием изофермента CYP2C19, такой как пантопразол или лансопразол.
Фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом.
При применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось.
Одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела.
Фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом.
Антацидные средства не влияли на степень всасывания клопидогрела.
Пациенты, принимавшие участие в клинических испытаниях клопидогрела, получали различные сопутствующие препараты, включая диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы кальциевых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в том числе инсулин), противоэпилептические препараты, препараты для гормонозаместительной терапии.
Способ применения и дозы:
Принимают внутрь 1 раз/сут.
Начальная и поддерживающая доза — 75 мг/сут. Нагрузочная доза — 300 мг/сут.
Схема применения зависит от показаний и клинической ситуации.
Особые указания:
С осторожностью применяют клопидогрел при повышенном риске кровотечений вследствие травмы, оперативных вмешательств, нарушениях системы гемостаза. При планируемых хирургических вмешательствах (если антиагрегантное действие нежелательно) клопидогрел следует отменить за 7 дней до операции.
С осторожностью применяют клопидогрел у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, при которых возможно возникновение геморрагического диатеза.
При появлении симптомов чрезмерной кровоточивости (кровоточивость десен, меноррагии, гематурия) показано исследование системы гемостаза (время кровотечения, количество тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов). Рекомендуется регулярный контроль лабораторных показателей функциональной активности печени.
С осторожностью применять одновременно с варфарином, гепарином, НПВС, длительно — с ацетилсалициловой кислотой, т.к. в настоящее время окончательно не установлена безопасность такого применения.
В экспериментальных исследованиях не выявлено канцерогенного и генотоксического действия.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не установлено влияние клопидогрела на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.
При нарушениях функции печени
С осторожностью применяют клопидогрел у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, при которых возможно возникновение геморрагического диатеза.
Побочные действия:
Со стороны свертывающей системы крови: часто — кровотечения; нечасто — увеличение времени кровотечения.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боли в животе, диспепсия; нечасто — язва желудка и двенадцатиперстной кишки, рвота, тошнота, запор, вздутие живота; редко — забрюшинное кровоизлияние; очень редко — желудочно-кишечное кровотечение и забрюшинное кровоизлияние со смертельным исходом, панкреатит, колит (включая неспецифический язвенный колит или лимфоцитарный колит), стоматит, острая печеночная недостаточность, гепатит, отклонение от нормы показателей функции печени.
Со стороны системы кроветворения: нечасто — тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко — нейтропения, включая тяжелую нейтропению; очень редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия.
Со стороны нервной системы: нечасто — внутричерепное кровоизлияние (было сообщено о нескольких случаях со смертельным исходом), головная боль, парестезия, головокружение; очень редко — нарушения вкусового восприятия, галлюцинации, спутанность сознания.
Со стороны органов чувств: нечасто — глазные кровоизлияния (конъюнктивальные, в ткани и сетчатку глаза); редко — вертиго.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко — васкулит, снижение АД.
Со стороны дыхательной системы: часто — носовое кровотечение; очень редко — кровотечение из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальная пневмония.
Со стороны иммунной системы: очень редко — сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — подкожные кровоподтеки; нечасто — сыпь, зуд, пурпура (подкожное кровоизлияние); очень редко — буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема) ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай.
Со стороны костно-мышечной системы: очень редко — кровоизлияния в мышцы и суставы, артрит, артралгия, миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — гематурия; очень редко — гломерулонефрит, увеличение концентрации креатина в крови.
Прочие: часто — кровотечение из места пунктирования сосудов; очень редко — лихорадка.
Передозировка:
Симптомы: удлинение времени кровотечения и развитие последующих осложнений, связанных с кровотечением.
Лечение: специфического антидота не существует. Симптоматическая терапия. Остановка кровотечения. Переливание тромбоцитарной массы.
Условия хранения:
Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности: 2 года.
Условия отпуска из аптек: По рецепту
Производитель: SANDOZ, d.d. Словения
