Торговое название препарата: Кардиоксан (Cardioxan)
Международное непатентованное наименование: Дексразоксан (Dexrazoxane)
Лекарственная форма: Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Действующее вещество: Дексразоксан (Dexrazoxane)
Фармакотерапевтическая группа: Комплексообразующее средство для снижения токсичности химиотерапии
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика:
Дексразоксан (ICRF-187), аналог ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота), гидролизуется в кардиомиоцитах с образованием метаболита с открытыми кольцами — ICRF-198. Дексразоксан и его метаболит ICRF-198 способны к образованию хелатных соединений с ионами металлов. Связывание дексразоксана или ICRF-198 с ионами железа препятствует образованию комплекса Fe3+-антрациклин и продукции свободных радикалов, которое наблюдается при применении противоопухолевых антибиотиков группы антрациклинов.
Дексразоксан обладает только кардиопротективным эффектом и не предотвращает токсическое действие антрациклинов на другие органы. Вместе с тем его влияние на собственно противоопухолевую активность антрациклинов не установлено.
Комбинация препарата Кардиоксан с противоопухолевыми препаратами (в том числе доксорубицином и эпирубицином) может привести к увеличению риска развития нового злокачественного заболевания.
Фармакокинетика:
При внутривенном введении фармакокинетика дексразоксана в целом описывается двухкамерной моделью со скоростью выведения препарата, прямо пропорциональной концентрации вещества в плазме крови. Максимальная концентрация дексразоксана (Сmax) в плазме крови достигается через 12-15 минут после начала введения (в дозе 1000 мг/м2 ) и составляет около 80 мкг/мл (площадь под кривой «концентрация — время» 130±15 мг ч/л). Период полувыведения и тотальный клиренс дексразоксана составляют 2,2±1,2 ч и 14,4±1,6 л/ч соответственно. Кажущийся объем распределения дексразоксана составляет 44,0±3,9 л, что предопределяет проникновение препарата в большинство тканей и жидкостей организма. Большая часть препарата выводится с мочой в основном в неизмененном виде (40%). Дексразоксан незначительно связывается с белками плазмы крови (2%) и не проникает в спинномозговую жидкость в клинически значимых концентрациях.
Клиренс препарата может быть снижен у пациентов старше 65 лет и при низком клиренсе креатинина. Особенности фармакокинетики дексразоксана у пациентов старше 65 лет, а также при нарушениях функции почек или печени не установлены. При применении у пациентов со сниженным клиренсом креатинина возможно уменьшение клиренса дексразоксана и его метаболита ICRF-198.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты пожилого возраста ( ≥ 65 лет)
Особенности фармакокинетики дексразоксана у пожилых пациентов не изучались, однако существует вероятность снижения его клиренса у данной категории пациентов.
Пациенты с нарушением функции печени
Особенности фармакокинетики не изучались.
Пациенты с нарушением функции почек
По сравнению с пациентами с сохранной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин) у пациентов с умеренными (клиренс креатинина от 30 до 50 мл/мин) и тяжелыми (клиренс креатинина < 30 мл/мин) нарушениями функции почек экспозиция препарата увеличена вдвое. Для достижения необходимой экспозиции препарата его дозу у пациентов с клиренсом креатинина < 40 мл/мин следует снизить на 50%.
Показания к применению:
Профилактика кардиотоксического действия противоопухолевых антибиотиков группы антрациклинов (доксорубицин или эпирубицин) у взрослых пациентов с распространенным и/или метастатическим раком молочной железы, ранее получивших эти препараты в суммарных дозах: 300 мг/м2 для доксорубицина и 540 мг/м2 для эпирубицина.
Противопоказания:
— Гиперчувствительность к дексразоксану или к любому другому компоненту препарата;
— беременность;
— период грудного вскармливания;
— возраст до 18 лет.
С осторожностью:
Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 40 мл/мин).
Нет опыта применения препарата Кардиоксан у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда (в течение последнего года), с сердечной недостаточностью (включая сердечную недостаточность, связанную с применением антрациклинов), нестабильной стенокардией напряжения и заболеваниями клапанов сердца. Требуется осторожность при применении у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.
Следует с осторожностью применять препарат у пожилых (≥ 65 лет) пациентов.
Применение Кардиоксана в комбинации со средствами адъювантной терапии рака молочной железы или с химиотерапевтическими препаратами, предназначенными для радикальной терапии, не рекомендуется.
Беременность и лактация:
Так как дексразоксан обладает цитотоксическими свойствами, пациенткам необходимо во время приема препарата и в течение 3 месяцев после прекращения приема использовать средства контрацепции. Данных по применению препарата Кардиоксан при беременности нет. В экспериментальных исследованиях он оказывал тератогенное и эмбриотоксическое действие.
Поскольку неизвестно, оказывает ли препарат отрицательное влияние на плод, Кардиоксан следует применять у беременных только в случае, если польза от терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли препарат с грудным молоком, поэтому применение препарат Кардиоксан в период лактации противопоказано.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Влияние дексразоксана на систему цитохрома Р450 1А2 (CYP1A2), а также его взаимодействие с препаратами-транспортерами не изучалось.
Кардиоксан не следует смешивать с какими-либо другими лекарственными препаратами в одной емкости.
Способ применения и дозы:
Кардиоксан вводят внутривенно в течение 15 мин при помощи инфузионной системы, примерно за 30 минут до введения доксорубицина или эпирубицина, в дозе, в 10 раз превышающей дозу доксорубицина или эпирубицина. Так, при применении стандартных доз доксорубицина (50 мг/м2) Кардиоксан рекомендуется назначать в дозе 500 мг/м2; при применении стандартных доз эпирубицина (60 мг/м2) препарат следует назначать в дозе 600 мг/м2.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек дозу дексразоксана следует снизить на 50%.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени отношение дозы дексразоксана и химиотерапевтического препарата должно быть сохранено, а именно: при коррекции дозы антибиотиков группы антрациклинов доза препарата Кардиоксан должна быть соответственно изменена.
Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)
Учитывая большую вероятность наличия сопутствующих заболеваний, в том числе нарушения функции печени и почек, заболеваний сердечно-сосудистой системы, и необходимость дополнительной терапии, применять препарат у пожилых пациентов и подбирать дозу следует с осторожностью.
Правила приготовления и введения раствора
Приготовление и введение раствора препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда). В случае попадания препарата Кардиоксан (лиофилизата или раствора) в глаза, на кожу или слизистые оболочки следует немедленно промыть это место струей воды.
Несовместимость с другими лекарственными средствами или материалами неизвестна. Не следует вводить другие лекарственные средства во время инфузии препарата Кардиоксан, за исключением описанных ниже растворителей.
К работе с препаратом не допускаются беременные и кормящие женщины.
- Содержимое одного флакона (500 мг дексразоксана) растворяют в течение нескольких минут в 25 мл стерильной воды для инъекций (осторожно встряхивая). Значение pH полученного восстановленного раствора составляет примерно 1,6.
- Для получения окончательного раствора для внутривенного введения восстановленный раствор (объем 25 мл) следует развести раствором Рингера. Количество необходимого для разведения раствора Рингера и окончательный объем раствора препарата устанавливается в зависимости от дозы (табл. 1). Разведение раствором Рингера позволяет исключить риск тромбоэмболии в месте введения препарата Кардиоксан.
Таблица 1. Параметры разведения раствора Кардиоксана.
| Раствор для разведения | Объем раствора Рингера для разведения 25 мл восстановленного раствора Кардиоксана (на 1 флакон Кардиоксана) | Окончательный объем раствора Кардиоксана после разведения (на 1 флакон Кардиоксана) | Окончательный объем раствора Кардиоксана после разведения (на 4 флакона Кардиоксана) | pH (ориентировочно) |
| Раствор Рингера лактата | 25 мл | 50 мл | 200 мл | 2,2 |
| 100 мл | 125 мл | 500 мл | 3,3 |
Для увеличения pH окончательного раствора препарата для внутривенного введения восстановленный раствор (объем 25 мл) рекомендуется разводить большим количеством раствора Рингера (максимально — 100 мл раствора Рингера). Учитывая гемодинамический статус пациента, для разведения восстановленного раствора (объем 25 мл) можно использовать и меньшее количество раствора Рингера (минимально — 25 мл раствора Рингера). Кардиоксан не следует смешивать с какими-либо другими лекарственными препаратами.
Приготовленный раствор препарата Кардиоксан желательно использовать сразу после приготовления!
Разведенный препарат может быть введен пациенту в течение 4 часов после приготовления только в том случае, если приготовленный раствор препарата Кардиоксан хранился при температуре от 2 до 8°С.
Кардиоксан выпускается в одноразовом флаконе и не содержит антибактериальных консервантов.
До введения препарата следует визуально проконтролировать качество растворения препарата Кардиоксан и цвет раствора. Восстановленный раствор (сразу после растворения 500 мг дексразоксана в 25 мл стерильной воды для инъекций) бесцветный или желтоватый. Препарат нельзя использовать при изменении цвета или появлении не растворившихся видимых частиц.
Неиспользованные остатки препарата и отходы упаковки следует уничтожить общепринятым способом.
Особые указания:
Миелосупрессивный эффект
Поскольку при применении препарата Кардиоксан может усиливаться угнетение кроветворения, вызываемое химио- и радиотерапией, необходимо проводить регулярные клинические анализы крови, особенно первые 2 цикла лечения.
При повышении дозы препарата Кардиоксан выше 1000 мг/м2 возможно значительное увеличение частоты развития миелосупрессии.
Вторичные онкологические заболевания
В связи с тем, что Кардиоксан обладает цитотоксическими свойствами вследствие ингибирования топоизомеразы-II, комбинация данного препарата с другими химиотерапевтическими препаратами (например, доксорубицином, циклофосфамидом, этопозидом) может приводить к повышению риска развития вторичных онкологических заболеваний (например, острого миелобластного лейкоза, миелодиспластического синдрома, острого лимфобластного лейкоза).
Взаимодействие с химиотерапевтическими препаратами
Были получены данные о том, что комбинированное лечение дексразоксаном и доксорубицином пациенток с раком молочной железы может снижать опухолевый ответ на химиотерапию. Вследствие этого применение Кардиоксана в комбинации со средствами адъювантной терапии рака молочной железы или с химиотерапевтическими препаратами, предназначенными для радикальной терапии, не рекомендуется.
Воздействие на сердечно-сосудистую систему
При применении препарата Кардиоксан следует проводить мониторинг гемодинамических показателей (стандартный при терапии доксорубицином и эпирубицином).
Пациенты с нарушением функции почек
Почечный клиренс дексразоксана и его активных метаболитов у пациентов с почечной недостаточностью может быть снижен, поэтому доза препарата Кардиоксан у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушением функции почек (клиренс креатинина < 40 мл / мин) должна быть уменьшена на 50%.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нарушением функции печени доза антрациклинов должна быть ниже. Доза препарата Кардиоксан должна быть уменьшена так, чтобы сохранялось соотношение 10:1.
Тромбоэмболия
При применении препарата Кардиоксан вместе с химиотерапией может увеличиваться риск развития тромбоэмболии.
Анафилактические реакции
У пациентов, принимающих препарат Кардиоксан и антрациклины, возможно развитие анафилактических реакций, включающих ангионевротический отек, кожные реакции, бронхоспазм, дыхательная недостаточность, артериальная гипотензия и потеря сознания. До начала лечения препаратом необходимо изучить аллергоанамнез для исключения аллергии на дексразоксан или разоксан.
В исследованиях цитотоксичности максимальная переносимая доза (МПД) препарата Кардиоксан зависела от режима дозирования и варьировала от 3750 мг/м2 в течение 3-х дней (доза разделена на несколько введений) до 7420 мг/м2 (1 раз в неделю в течение 4-х недель). При превышении МПД отмечались миелосупрессия и нарушения лабораторных показателей функции печени. Уменьшение МПД отмечалось у пациентов со сниженным иммунитетом (например, при синдроме приобретенного иммунодефицита), а также у пациентов, получавших интенсивный курс химиотерапии до введения препарата Кардиоксан.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Данных о влиянии препарата Кардиоксан на способность управлять транспортными средствами и /или работать с механизмами нет.
Побочные действия:
В связи с тем, что Кардиоксан назначают совместно с антрациклинами, вклад в развитие нежелательных явлений (НЯ) непосредственно Кардиоксана оценить не всегда представляется возможным. Наиболее частые НЯ, развивающиеся на фоне терапии препаратом Кардиоксан: анемия, лейкопения, тошнота, рвота, стоматит, астения, алопеция. Миелосупрессивный эффект препарата Кардиоксан может быть дополнительным по отношению к аналогичным эффектам химиотерапии. Есть данные о повышенном риске развития вторичных злокачественных заболеваний (особенно острого миелоидного лейкоза) на фоне терапии препаратом Кардиоксан.
Нежелательные явления, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и, вероятно, связанные с приемом препарата Кардиоксан, представлены в таблице 2. Здесь представлены данные восьми клинических исследований, в которых участвовали взрослые пациенты, получавшие терапию препаратом Кардиоксан в комбинации с доксорубицином в соотношении 20:1 или эпирубицином в соотношении 10:1. Для сравнения в таблице представлены данные о частоте НЯ в контрольной группе, где пациенты получали только химиотерапию.
Для оценки частоты нежелательных явлений использованы следующие критерии: «очень часто» (≥1/10), «часто” (≥1/100, <1/10), «нечасто» (≥1/1000, <1/100), «редко» (≥1/10 000, <1/1000), «очень редко» (<1/10 000). В пределах каждой группы, выделенной по частоте встречаемости, нежелательные явления распределены в порядке уменьшения их важности.
Таблица 2. Нежелательные явления при применении препарата Кардиоксан и химиотерапии, выявленные в клинических исследованиях
| Нежелательные явления | Кардиоксан +
Химиотерапия (n=375) |
Химиотерапия
(n=157) |
Частота |
| Инфекции и инвазии | |||
| Сепсис | 0,5% | 0 | нечасто |
| Другие инфекционные осложнения | 0,8% | 0 | нечасто |
| Нарушения со стороны крови | |||
| Анемия | 14% | 18% | очень часто |
| Лейкопения | 18% | 24% | очень часто |
| Нейтропения | 9% | 20% | часто |
| Фебрильная нейтропения | 4% | 8% | часто |
| Фебрильная аплазия костного мозга | 1,1% | 0,6% | часто |
| Тромбоцитопения | 5% | 8% | часто |
| Гранулоцитопения | 1,1% | 0 | часто |
| Снижение числа лейкоцитов | 1,1% | 0,6% | часто |
| Снижение числа лимфоцитов | 0,8% | 0 | нечасто |
| Снижение числа моноцитов | 0,5% | 0 | нечасто |
| Увеличение числа эозинофилов | 0,5% | 0 | нечасто |
| Увеличение числа лейкоцитов | 0,5% | 0 | нечасто |
| Увеличение числа тромбоцитов | 0,5% | 0 | нечасто |
| Увеличение числа нейтрофилов | 0,5% | 0 | нечасто |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | |||
| Анорексия | 2% | 4% | часто |
| Нарушения со стороны нервной системы | |||
| Периферическая нейропатия | 1,3% | 0,6% | часто |
| Парестезии | 2% | 4% | часто |
| Головокружение | 1,1% | 0,6% | часто |
| Головная боль | 1,1% | 4% | часто |
| Обмороки | 0,5% | 0 | нечасто |
| Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | |||
| Инфекции уха | 0,8% | 0 | нечасто |
| Вертиго | 0,8% | 0 | нечасто |
| Нарушения со стороны сердца | |||
| Снижение фракции сердечного выброса | 3% | 10% | часто |
| Тахикардия | 1,1% | 0,6% | часто |
| Нарушения со стороны сосудов | |||
| Флебит | 7% | 2% | часто |
| Венозный тромбоз | 0,8% | 0 | нечасто |
| Лимфедема | 0,5% | 0 | нечасто |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | |||
| Одышка | 2% | 3% | часто |
| Фарингит | 1,3% | 0,6% | часто |
| Инфекции дыхательных путей | 1,3% | 1,3% | часто |
| Кашель | 1,3% | 3% | часто |
| Нарушения со стороны пищеварительной системы | |||
| Тошнота | 50% | 54% | очень часто |
| Стоматит | 16% | 34% | очень часто |
| Рвота | 51% | 38% | очень часто |
| Диарея | 9% | 17% | часто |
| Боль в животе | 2% | 4% | часто |
| Диспепсия | 1,1% | 3% | часто |
| Запоры | 4% | 10% | часто |
| Гингивит | 0,5% | 0 | нечасто |
| Кандидоз полости рта | 0,5% | 0 | нечасто |
| Нарушения со стороны гепатобилиарной системы | |||
| Повышение уровня трансаминаз | 1,3% | 1,3% | часто |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | |||
| Алопеция | 72% | 75% | очень часто |
| Поражение ногтей | 2% | 3% | часто |
| Эритема | 1,1% | 0,6% | часто |
| Воспаление подкожной клетчатки | 0,5% | 0 | нечасто |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | |||
| Астения | 13% | 27% | очень часто |
| Воспаление слизистых оболочек | 3% | 14% | часто |
| Лихорадка | 9% | 13% | часто |
| Повышенная утомляемость | 4% | 9% | часто |
| Отеки | 2,1% | 1,3% | часто |
| Общее недомогание | 8% | 1% | часто |
| Боль в месте введения | 8% | 1,2% | часто |
| Раздражение в месте введения | 1,3% | 0 | часто |
| Тромбоз в месте введения | 0,5% | 0 | нечасто |
| Жажда | 0,5% | 0 | нечасто |
Описание пациентов, участвовавших в клинических исследованиях
Пациенты, получавшие химиотерапию и Кардиоксан (п=375)
— 76% этих пациентов получали лечение по поводу рака молочной железы, 24% — по поводу других видов распространенного рака.
— Средняя доза препарата Кардиоксан при его сочетании с доксорубицином составляла 1010 мг/м2 (медиана 1,000 мг/м2), при его сочетании с эпирубицином — 941 мг/м2 (медиана 997 мг/м2).
— Пациенты, получавшие лечение по поводу рака молочной железы: 45% получали доксорубицин 50 мг/м2 (преимущественно в комбинации с 5-фторурацилом и циклофосфамидом); 17% получали эпирубицин, 14% эпирубицин в дозе 60 мг/м2 или 90 мг/м2 в комбинации с 5-фторурацилом и циклофосфамидом.
Пациенты, получавшие только химиотерапию (п=157)
— Все пациенты получали лечение по поводу рака молочной железы.
— 43% пациентов получали ионотерапию эпирубицином в дозе 120 мг/м2; 33% получали комбинированную терапию доксорубицином в дозе 50 мг/м2 в комбинации с 5-фторурацилом и циклофосфамидом; 24% комбинированную терапию эпирубицином в дозе 60 мг/м2 или 90 мг/м2 с 5-фторурацилом и циклофосфамидом.
Нежелательные явления при применении препарата Кардиоксан в клинической практике, выявленные благодаря отдельным сообщениям
Ввиду того, что данные об этих НЯ собраны благодаря отдельным добровольным сообщениям, установить их частоту не представляется возможным. НЯ сгруппированы согласно классификации ВОЗ. В каждой группе НЯ распределены в порядке убывания их значимости.
Доброкачественные и злокачественные новообразования: острый миелоидный лейкоз.
Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактические реакции, гиперчувствительности.
Нарушения со стороны сосудов: тромбоэмболия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: тромбоэмболия легочной артерии.
Описания некоторых нежелательных явлений
Анафилактические реакции
Анафилактические реакции у пациентов, получавших Кардиоксан совместно с антрациклинами, в основном включали: отек Квинке, отек лица, отек носа, отек гортани, генерализованный зуд, макулярную эритему, одышку, кашель, бронхоспазм, выраженное снижение АД, астматический статус, гипоксию, дыхательную недостаточность, стридор, шок/угнетение сознания. До начала лечения необходимо внимательно изучить аллергологический анамнез для исключения аллергии на дексразоксан, разоксан и/или антрациклины.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования
Вторичный острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)/ миелодиспластический синдром (МДС) зарегистрированы у пациентов с лимфомой Ходжкина или острым лимфобластным лейкозом, получающих дексразоксан в комбинации с химиотерапией. В постмаркетинговых сообщениях зафиксированы случаи ОМЛ у взрослых пациентов с раком молочной железы.
Ниже приведены НЯ, выявленные при назначении препарата Кардиоксан в дозе около максимально переносимой: нейтропения, тромбоцитопения, тошнота, рвота, повышение печеночных показателей.
Другие токсические эффекты: недомогание, субфебрилитет, повышение почечного клиренса железа и цинка, анемия, нарушение свертываемости крови, транзиторное повышение концентрации триглицеридов, амилазы и преходящее снижение концентрации кальция в сыворотке.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Передозировка:
Симптомы
Наиболее вероятными признаками передозировки препарата являются: лейкопения, тромбоцитопения, тошнота, рвота, диарея, кожные реакции и алопеция.
Лечение
Антидот к препарату Кардиоксан неизвестен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия.
Условия хранения:
При температуре не выше 25°C, в защищенном от света и влаги месте.
Условия хранения для восстановленного и разбавленного раствора: от 2 до 8°C, в защищенном от света месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности: 3 года.
Восстановленный и разбавленный растворы необходимо использовать в течение 4 часов.
Неиспользованный раствор должен быть уничтожен.
Условия отпуска из аптек: По рецепту.
Производитель: NOVARTIS PHARMACEUTICALS UK, Ltd. Великобритания;
NOVARTIS PHARMA, GmbH Германия
