Торговое название препарата: Дисорел-Сановель (Disorel-Sanovel)
Международное непатентованное наименование: Флуконазол (Fluconazole)
Лекарственная форма: Капсулы твердые желатиновые
Действующее вещество: Флуконазол (Fluconazole)
Фармакотерапевтическая группа: Противогрибковое средство
Фармакологические свойства:
Противогрибковое средство, производное триазола. Является селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов. Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома P450.
При приеме внутрь и при в/в введении флуконазол проявлял активность на различных моделях грибковых инфекций у животных.
Флуконазол активен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp., включая генерализованный кандидоз у животных со сниженным иммунитетом; Cryptococcus neoformans, включая внутричерепные инфекции; Microsporum spp. и Trychoptyton spp. Активен на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, включая внутричерепные инфекции, и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и со сниженным иммунитетом.
Фармакокинетика
Фармакокинетика флуконазола сходна при в/в введении и при приеме внутрь.
После приема внутрь флуконазол хорошо абсорбируется, его уровни в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90% от уровней флуконазола в плазме крови при в/в введении. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию при приеме внутрь. Cmax достигается через 0.5-1.5 ч после приема флуконазола натощак. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе.
90% Css достигается к 4-5-му дню после начала терапии (при многократном приеме 1 раз/сут).
Введение ударной дозы (в 1-й день), в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет достичь Css 90% ко 2-му дню. Кажущийся Vd приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12%).
Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Уровни флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У больных грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его уровней в плазме крови.
В роговом слое, эпидермисе-дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг 1 раз/сут концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения — только 5.8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз/нед. концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляла 23.4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы – 7.1 мкг/г.
Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз/нед. составила 4.05 мкг/г в здоровых и 1.8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 мес после завершения терапии флуконазол по-прежнему определялся в ногтях.
Флуконазол выводится, в основном, почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживают в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален КК. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.
Длительный T1/2 из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и 1 раз/сут или 1 раз/нед. при других показаниях.
Показания к применению:
Криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, легких, кожи), в т.ч. у больных с нормальным иммунным ответом и у больных СПИД, реципиентов пересаженных органов и больных с другими формами иммунодефицита; поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИД.
Генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей, в т.ч. у больных со злокачественными опухолями, находящихся в ОИТ и получающих цитотоксические или иммуносупрессивные средства, а также у больных с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза.
Кандидоз слизистых оболочек, включая слизистые оболочки полости рта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурия, кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов), в т.ч. у больных с нормальной и подавленной иммунной функцией; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД.
Генитальный кандидоз; острый или рецидивирующий вагинальный кандидоз; профилактика с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит.
Микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидный лишай, онихомикозы и кожные кандидозные инфекции.
Глубокие эндемические микозы у больных с нормальным иммунитетом, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз.
Профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными опухолями, предрасположенных к развитию таких инфекций в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии.
Противопоказания:
гиперчувствительность к флуконазолу и компонентам препарата (в т.ч. к другим азольным противогрибковым лекарственным средствам);
одновременный прием терфенадина (на фоне постоянного приема флуконазола в дозе 400 мг/сут и более), цизаприда, астемизола и других препаратов, удлиняющих интервал Q-T и увеличивающих риск развития тяжелых нарушений ритма;
непереносимость лактозы;
дефицит лактазы;
глюкозо-галактозная мальабсорбция;
период лактации;
детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).
С осторожностью:
печеночная и/или почечная недостаточность, Появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, одновременный прием терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут, потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременный прием лекарственных средств, вызывающих аритмии); пациенты с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты, беременность.
Беременность и лактация:
Применение препарата у беременных не рекомендуется, за исключением тяжелых или угрожающих жизни форм грибковых инфекций, когда потенциальная польза от применения флуконазола для матери значительно превышает риск для плода.
Поскольку концентрация флуконазола в грудном молоке и в плазме одинакова, применять препарат в период лактации не рекомендуется.
Использование в педиатрии
Исследования препарата у детей младше 16 лет не проводились. В таких случаях препарат назначают лишь при необходимости противогрибковой терапии и отсутствии альтернативного средства.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Однократный прием флуконазола при лечении влагалищного кандидоза не сопровождается значимыми лекарственными взаимодействиями. Однако, при применении нескольких или более высоких доз препарата одновременно с другими лекарственными средствами возможны следующие лекарственные взаимодействия:
При применении флуконазола с варфарином увеличивается протромбиновое время. В связи с этим рекомендуется тщательно следить за показателями протромбинового времени у больных, принимающих флуконазол в сочетании с кумариновыми антикоагулянтами.
Флуконазол увеличивает период полувыведения из плазмы пероральных гипогликемических средств — производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) у здоровых людей. Совместное применение флуконазола и производных сульфонилмочевины у больных сахарным диабетом допускается, однако врач должен иметь в виду возможность развития гипогликемии.
При повторном одновременном назначении гидрохлоротиазида и флуконазола концентрация флуконазола в плазме повышается.
Рифампицин ускоряет метаболизм флуконазола. Поэтому больным, принимающим одновременно рифампицин, дозу флуконазола целесообразно соответствующим образом повышать.
У пациентов, перенесших трансплантацию почек, рекомендуется проводить мониторинг концентрации циклоспорина при совместном назначении флуконазола, т.к. флуконазол может увеличивать концентрацию циклоспорина в плазме.
Взаимодействие флуконазола с терфенадином, цизапридом и астемизолом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме, что в свою очередь может стать причиной удлинения интервала Q-T и привести к серьезным нарушениям сердечного ритма. Флуконазол ингибирует изоферменты цитохрома Р450 в печени, снижая, таким образом, метаболизм терфенадина, цизаприда и астемизола. Одновременный прием флуконазола в дозе 400 мг/сут и более и этих препаратов противопоказан.
Флуконазол повышает концентрацию теофиллина в плазме, поэтому рекомендуется проводить мониторинг концентрации теофиллина у пациентов, одновременно принимающих теофиллин и флуконазол.
Имеются сообщения о взаимодействии флуконазола и рифабутина, сопровождавшегося повышением сывороточной концентрации последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Необходимо тщательно наблюдать больных, одновременно принимающих рифабутин и флуконазол.
Флуконазол усиливает фармакологические эффекты фенитоина в клинически значимой степени и повышает его сывороточные концентрации. Необходимо контролировать концентрации фенитоина в плазме и при необходимости проводить коррекцию дозы фенитоина.
У больных, принимающих комбинацию флуконазола и зидовудина наблюдается увеличение концентрации зидовудина, которое вызвано замедлением метаболизма последнего, поэтому необходимо наблюдать за пациентами, одновременно получающими эти препараты, т.к. возможно повышение частоты побочных эффектов зидовудина.
Возможно повышение концентрации индинавира и мидазолама. При одновременном назначении этих препаратов с флуконазолом, их доза должна быть соответственно снижена.
Повышает концентрацию такролимуса, в связи с чем, возрастает риск нефротоксического действия.
Врачам следует учитывать, что взаимодействия с другими лекарственными средствами специально не учитывалось, но оно возможно.
Способ применения и дозы:
Внутрь. Суточная доза зависит от характера и тяжести грибковой инфекции.
Взрослым и детям старше 16 лет:
При вагинальном кандидозе флуконазол принимают однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат может быть использован в дозе 150 мг 1 раз в месяц. Длительность терапии определяют
индивидуально; она варьирует от 4 до 12 мес. Некоторым больным может
потребоваться более частое применение.
При баланите, вызванном Candida spp., флуконазол назначают внутрь однократно внутрь в дозе 150 мг в сутки.
Для профилактики кандидоза у больных со злокачественными новообразованиями рекомендуемая доза флуконазола составляет 150-450 (1-3 капсулы) мг 1 раз/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции.
При микозах (в том числе кандидозах) кожи, включая микозы стоп, кожи паховой области рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Длительность терапии в обычных случаях составляет 2-4 недели, однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 недель).
При отрубевидном лишае — 300 мг (2 капсулы) 1 раз в неделю в течение 2 нед, некоторым больным требуется третья доза 300 мг в неделю, в то время как в части случаев оказывается достаточным однократного приема 300 мг.
При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3-6 мес. и 6-12 мес. соответственно.
У больных пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться режима дозирования препарата, описанного для взрослых.
Больным с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) режим дозирования следует скорректировать, как указано ниже.
Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При хронической почечной недостаточности первоначально вводится «ударная» доза, например 300 мг. Если клиренс креатинина (КК) составляет более 50 мл/мин, применяется обычная доза препарата (100 % рекомендуемой дозы). При КК от 11 до 50 мл/мин при вагинальном кандидозе применяется по 150 мг однократно, при микозах кожи и других — по 150 мг 1 раз в неделю. Больным, регулярно находящимся на диализе, однократная доза препарата применяется после каждого сеанса гемодиализа.
Особые указания:
Лечение можно начинать при отсутствии результатов посева или других лабораторных анализов, но при их наличии рекомендуется соответствующая коррекция противогрибковой терапии.
Лечение необходимо продолжать до появления клинико-микробиологической ремиссии.
Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.
Из-за того, что флуконазол выводится преимущественно почками, следует соблюдать осторожность у пациентов с почечной недостаточностью. При длительном лечении флуконазолом, дозирование должно осуществляться с учетом клиренса креатинина.
Следует соблюдать осторожность при назначении флуконазола больным с нарушенной функцией печени. Во время лечения необходимо регулярно контролировать активность «печеночных» ферментов и проводить наблюдение за пациентом с целью выявления возможных токсических эффектов. При повышении активности «печеночных» ферментов врач должен взвесить пользу, приносимую проводимой терапией, и риск развития тяжелого поражения печени. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно обратимо, симптомы исчезают после прекращения терапии.
На фоне приема препарата у больных отмечались редкие случаи развития эксфолиативных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Больные СПИДом и злокачественными новообразованиями более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применений многих препаратов. В тех случаях, когда у больных с поверхностной грибковой инфекцией развивается сыпь, и она расценивается как определенно связанная с флуконазолом, препарат следует отменить.
Необходимо контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно получающих флуконазол и антикоагулянты кумаринового ряда.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Опыт применения флуконазола свидетельствует о том, что ухудшение способности управлять автомобилем и механизмами, связанное с препаратом, маловероятно.
Побочные действия:
Со стороны пищеварительной системы, снижение аппетита, тошнота, изменения вкуса, рвота, диарея, метеоризм, абдоминальные боли, редко — нарушение функции печени и повышение активности «печеночных» ферментов (желтуха, гепатит, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы, гепатоцеллюлярный некроз), в т.ч. с летальным исходом.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, редко — судороги.
Со стороны органов кроветворения: редко — нейтропения, агранулоцитоз; у пациентов с тяжелыми грибковыми инфекциями могут отмечаться гематологические изменения (лейкопения, тромбоцитопения).
Аллергические реакции: кожная сыпь, мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактоидные реакции (в т.ч. ангионевротический отек, отек лица, крапивница, кожный зуд), бронхиальная астма (чаще при непереносимости ацетилсалициловой кислоты).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение продолжительности интервала Q-T на электрокардиограмме, мерцание/трепетание желудочков.
Прочие: редко — нарушение функции почек, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.
Передозировка:
Симптомы: тошнота, рвота, диарея, в тяжелых случаях судороги, галлюцинации, параноидальное поведение.
Лечение: симптоматическое: промывание желудка, форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 ч. снижает концентрацию в плазме на 50%.
Условия хранения:
В сухом месте при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности: 3 года.
Условия отпуска из аптек: Без рецепта.
Производитель: SANOVEL PHARMACEUTICAL PRODUCTS Ind., Inc. Турция
