Торговое название препарата: Авандия (Avandia)
Международное непатентованное наименование: Росиглитазон (Rosiglitazone)
Лекарственная форма: Таблетки, покрытые плёночной оболочкой.
Действующее вещество: Росиглитазон (Rosiglitazone)
Фармакотерапевтическая группа: Гипогликемическое средство для перорального применения.
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика:
Росиглитазон является селективным агонистом ядерных рецепторов РРАRу (реrоxisomal proliferator-activated receptor gamma) и представителем тиазолидиндионового класса гипогликемических средств. Росиглитазон, повышая чувствительность к инсулину жировой ткани, скелетной мускулатуры и печени, улучшает течение метаболических процессов, снижает концентрацию глюкозы, инсулина и свободных жирных кислот в крови. В моделях на животных было показано, что препарат сохраняет функцию, бета-клеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков поджелудочной железы и содержания инсулина, и предотвращает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что росиглитазон значимо замедляет развитие почечной дисфункции и систолической артериальной гипертензии, не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает гипогликемию у крыс и мышей.
В соответствии с механизмом действия росиглитазона улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением уровня инсулина в сыворотке крови и его предшественников, которые, как считается, могут быть факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Существенное снижение содержания свободных жирных кислот в крови — ключевая особенность терапии росиглитазоном.
Благодаря разным, но взаимодополняющим механизмам действия, комбинированная терапия росиглитазоном с метформином или производными сульфонилмочевины приводит к синергичному улучшению гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Фармакокинетика:
Всасывание: максимальная концентрация (Сmах) росиглитазона в сыворотке крови достигается в пределах 1 часа, после приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз плазменные концентрации прямо пропорциональны дозе. Абсолютная биодоступность росиглитазона после его приема внутрь в дозах 4 мг или 8 мг составляет около 99 %. Прием с пищей вызывает небольшое снижение максимальной концентрации (приблизительно на 20-28 %) и задержку времени достижения максимальной концентрации (1,75 часа) по сравнению с приемом натощак. Эти небольшие изменения не являются клинически значимыми, и поэтому нет необходимости в каком-либо согласовании применения росиглитазона со временем приема пищи. Абсорбция росиглитазона не нарушается с увеличением значения рН желудочного секрета.
Распределение: у здоровых добровольцев объем распределения росиглитазона составляет приблизительно 14 литров. Связь росиглитазона с белками плазмы высокая (приблизительно 99,8 %) и не зависит от концентрации препарата или возраста пациента. Кумуляции росиглитазона после применения препарата 1 или 2 раза в сутки не отмечается.
Метаболизм: росиглитазон подвергается в организме интенсивному метаболизму. Основными путями метаболизма, являются N-деметилирование и гидроксилирование с последующим связыванием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают клинически значимой активностью.
Исследования in vitro показывают, что росиглитазон в основном метаболизируется при участии изофермента СУР2С8 и, в небольшой степени, при участии СУР2С9.
Поскольку при применении росиглитазона не происходит существенного ингибирования in vitro изоферментов СУР1А2, 2А6, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А или 4А, вероятность взаимодействия с препаратами, метаболизм которых осуществляется при помощи указанных Р450 изоферментов, мала. In vitro росиглитазон ингибирует СУР2С8 (IC50 18 мкмоль) умеренно, а СУР2С9 (IC50 50 мкмоль) слабо. В исследовании in vivo с варфарином было показано, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами СУР2С9.
Выведение: общий плазменный клиренс росиглитазона составляет около 3 л/час, а период полувыведения приблизительно 3-4 часа. Основной путь выведения — экскреция почками (приблизительно 2/3 дозы). Выведение кишечником составляет примерно 25 % дозы. В неизмененном виде препарат не выводится. Конечный период полувыведения составляет около 130 часов, что говорит об очень медленном выведении метаболитов. Возможная кумуляция метаболитов в сыворотке крови ожидается при повторных приемах препарата; в большей степени накапливается основной метаболит (парагидроксисульфат), для которого можно ожидать 5-кратное увеличение концентрации.
Особые группы пациентов: при фармакокинетическом анализе общей популяции не было отмечено никаких различий в фармакокинетике росиглитазона между мужчинами и женщинами.
Пациенты пожилого возраста: при фармакокинетическом анализе общей популяции не было отмечено никаких различий в фармакокинетике росиглитазона у взрослых пациентов и пациентов пожилого возраста.
Печеночная недостаточность: у пациентов с умеренной или тяжелой (Child Pugh B/C) степенью заболеваний печени Сmах и АUС были 2 и 3 раза выше соответственно, чем у пациентов с нарушением функции печени в результате снижения связывания с белками плазмы и снижения клиренса розиглитазона.
Почечная недостаточность: нет никаких клинически значимых различий в фармакокинетике росиглитазона у пациентов с нарушением функции почек или с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.
Показания к применению:
Сахарный диабет типа 2 в качестве монотерапии при неэффективности физических упражнений и диеты или в комбинации с производными сульфонилмочевины или метформином, а также в составе тройной комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины и метформином для улучшения гликемического контроля.
Противопоказания:
— Повышенная чувствительность к росиглитазону или другим компонентам препарата.
— Сахарный диабет типа 1 (в отсутствии инсулина росиглитазон неэффективен).
— Диабетический кетоацидоз или диабетическая прекома.
— Нарушение функции печени.
— Беременность и период грудного вскармливания.
— Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не определены).
— Сердечная недостаточность, в том числе в анамнезе, функционального класса I-IV по классификации NYНА.
— Острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда с подъемом и без подъема сегмента SТ).
— Совместное применение с инсулином.
— Наследственная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью:
Тяжелая почечная недостаточность, диабетическая ретинопатия, анемия, остеопороз, ишемическая болезнь сердца (ИБС), одновременный прием ингибиторов (в т.ч. гемфиброзил) или индукторов (в т.ч. рифампицин) изофермента СУР2С8. Беременность и лактация:Данных о применении росиглитазона во время беременности и в период грудного вскармливания недостаточно. Пациентам с сахарным диабетом типа 2 во время беременности рекомендуется применение инсулина. Таким образом, применение росиглитазона во время беременности не показано. При необходимости применения росиглитазона в период грудного вскармливания кормление грудью следует прекратить.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Одновременный прием терапевтических доз росиглитазона и других пероральных гипогликемических препаратов, включая метформин, глибенкламид и акарбозу, не оказывает клинически значимого влияния на устойчивые показатели фармакокинетики или фармакодинамики этих препаратов.
Как следствие различных, но дополняющих друг друга механизмов действия, комбинированная терапия росиглитазоном и производными сульфонилмочевины или метформином приводит к синергическому воздействию на гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Росиглитазон не оказывает влияния на устойчивые показатели фармакокинетики дигоксина или варфарина и не воздействует на антикоагулянтную активность варфарина. Росиглитазон метаболизируется, главным образом, посредством СУР 2С8 и в незначительной степени при участии СУР 2С9, но при этом не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику S(-)-варфарина (субстрата для СУР 2С9). Одновременный прием росиглитазона с нифедипином или пероральными противозачаточными средствами (этинилэстрадиолом и норэтиндроном) не влияет на фармакокинетику этих препаратов, что подтверждает низкую вероятность его взаимодействия с препаратами, метаболизирующимися посредством СУР ЗА4.
Умеренное употребление алкоголя вместе с росиглитазоном не оказывает никакого воздействия на гликемический контроль.
Гемфиброзил (ингибитор фермента СУР2С8) в дозе 600 мг два раза в сутки вдвое увеличивал концентрацию росиглитазона в равновесном состоянии.
Такое повышение уровней росиглитазона связано с риском возникновения дозозависимых побочных эффектов, поэтому при сочетанном применении росиглитазона с ингибиторами СУР2С8 может потребоваться сниженная доза росиглитазона.
Другие ингибиторы СУР2С8 вызывали незначительное повышение системной концентрации росиглитазона.
Рифампицин (индуктор фермента СУР2С8) в дозе 600 мг в сутки снижал на 66% системную концентрацию росиглитазона.
Поэтому у пациентов, которые получают одновременно росиглитазон и индукторы фермента СУР2С8, необходимо проводить тщательный контроль глюкозы крови и изменять в случае необходимости дозу росиглитазона.
Повторный прием росиглитазона повышает Сmax и АUС метотрексата на 18% ((90% ДИ: 11% — 26%) и 15% (90% ДИ: 8% — 23%)) соответственно по сравнению с такой же дозой метотрексата в отсутствие росиглитазона.
Способ применения и дозы:
Внутрь, независимо от приема пищи. Дозу и схему лечения необходимо подбирать индивидуально для каждого пациента. Начальная доза составляет 4 мг/сутки. Через 6-8 недель эта доза может быть увеличена до 8 мг/сутки, если есть необходимость в более тщательном гликемическом контроле. У пациентов, получающих комбинированную терапию росиглитазоном и производными сульфонилмочевины, увеличение дозы росиглитазона до 8 мг в сутки должно проводиться с осторожностью, принимая во внимание клиническое состояние и риск развития побочных реакций, связанных с задержкой жидкости.
Росиглитазон можно назначать 1 или 2 раза в сутки.
Пожилые пациенты
Не требуется коррекции режима дозирования.
Пациенты с нарушениями функции печени
Росиглитазон противопоказан для лечения пациентов с нарушением функции печени.
Пациенты с нарушениями функции почек
У пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени не требуется снижения дозы росиглитазона. Данные, полученные при применении росиглитазона у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, ограничены, поэтому, необходимо соблюдать осторожность у данной категории пациентов.
Особые указания:
В случае нарушения менструального цикла у женщин, находящихся в пременопаузе, необходимо оценить возможный риск и ожидаемую пользу от проводимого лечения. Вследствие повышения чувствительности к инсулину у больных с инсулинрезистентностью и ановуляторным циклом в пременопаузном периоде (в т.ч. при синдроме поликистозных яичников) возможно возобновление овуляции и возникновение беременности.
В связи с повышением уровня ЛПНП и ЛПВП увеличивается содержание общего холестерина, но не изменяется его отношение к ЛПВП. При сочетанном применении с метформином повышается частота возникновения анемии. Указанные явления выражены в целом слабо или умеренно и не требуют прекращения терапии.
Отеки чаще возникают у пациентов, получающих росиглитазон (в дозе 8 мг/сут) в сочетании с инсулином. При совместном приеме с другими гипогликемическими препаратами повышается риск гипогликемии.
Осторожность необходима у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется).
У пациентов с легкими нарушениями функции печени (Child— Pugh A, 6 баллов и менее) коррекции дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (Child— Pugh B/C, более 6 баллов) назначать Авандию не рекомендуется (данные по применению препарата в этих группах больных немногочисленны). В ходе лечения следует тщательно контролировать состояние больных с риском развития сердечной недостаточности. При выраженной сердечной недостаточности росиглитазон может применяться только в том случае, если потенциальная польза превосходит возможный риск.
Росиглитазон не вызывает сонливости и не оказывает седативного эффекта, поэтому не влияет на способность к управлению автомобилем и движущимися механизмами.
Побочные действия:
Наиболее часто (более 5%) — инфекции верхних дыхательных путей, травмы и головная боль, но причинная связь этих явлений с проводимой терапией маловероятна; редко— периферические отеки, анемия, гиперхолестеринемия, сердечная недостаточность, дозозависимое увеличение массы тела (возможно связано с задержкой жидкости и накоплением жира); хроническая сердечная недостаточность, отек легких, признаки недостаточности функции печени (повышение уровня печеночных ферментов); гипогликемия (при сочетании с инсулином или пероральными гипогликемическими препаратами, рекомендуется снизить дозу сопутствующего препарата). Очень редко— осложнения, связанные с ишемией миокарда (чаще у пациентов, получающих комбинированную терапию, по сравнению с пациентами, получающими монотерапию инсулином). Необходимость прекращения терапии препаратом в связи с неблагоприятными явлениями возникает приблизительно у 7,5% пациентов.
Передозировка:
Данные о передозировке росиглитазона у людей весьма ограничены. Добровольцы, которые принимали однократно внутрь до 20 мг росиглитазона, хорошо переносили эту дозу. В случае передозировки рекомендуется начать соответствующее симптоматическое лечение. Степень связывания росиглитазона с белками плазмы крови высока, поэтому препарат не может быть удален из кровотока с помощью гемодиализа
Срок годности: 2 года.
Условия отпуска из аптек: По рецепту.
Производитель: GLAXO WELLCOME, S.A. (Испания)
Воаделец РУ: ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг» (Россия)
