Торговое название препарата: Амилан ФС
Международное непатентованное наименование: Бортезомиб (Bortezomib)
Лекарственная форма: лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения в комплекте с растворителем: натрия хлорида.
Действующее вещество: Бортезомиб (Bortezomib)
Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевые средства
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика
Высокоселективный обратимый ингибитор активности протеасомы 26S, представляет собой модифицированную борную кислоту.
Протеасома 26S присутствует в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и является ключевым компонентом, катализирующим расщепление основных белков, участвующих в управлении жизненным циклом клеток. Бортезомиб ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу.
Миеломные клетки почти в 1000 раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки плазмы.
Основным фактором, объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать клетки миеломы, является его способность блокировать активацию NF-kB. В нормальных клетках NF-kB (который существует как димер р50-р65) связан с ингибирующим белком LkB, который удерживает его в неактивной форме в цитозоли. Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-kB, и протеасома играет важную роль в этом активировании, т. к. она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-kB р50 из неактивного предшественника р150 и разрушение ингибирующего белка LkB. Активированный NF-kB, проникая в ядро, помогает клетке выжить и пролиферировать. Ингибируя протеасому и, следовательно, тормозя активацию NF-kB, бортезомиб способствует уменьшению количества антиапоптозных факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (которые позволяют соединительным клеткам прикрепляться к клеткам костного мозга) и цитокинов (которые стимулируют рост клеток миеломы).
Бортезомиб вызывает замедление роста человеческих опухолей на многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.
Фармакокинетика
После в/в введения дозы 1,3 мг/м2 значение медианы Cmax бортезомиба составляло 509 нг/мл (в диапазоне 109–1300 нг/мл) у 8 пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина в диапазоне 31–169 мл/мин. Значение Т1/2 бортезомиба после первой дозы варьировало в диапазоне от 9 до 15 ч при дозах от 1,45 до 2,0 мг/м2 у пациентов с запущенными злокачественными опухолями. Фармакокинетика бортезомиба при использовании в рекомендуемой дозе у пациентов с множественной миеломой не полностью охарактеризована, в частности не оценен объем распределения. Связывание с белками плазмы составляет в среднем 83% в диапазоне концентраций от 100 до 1000 нг/мл.
Показания к применению:
Множественная миелома у пациентов, прошедших, как минимум, 2 курса лечения, у которых наблюдается прогрессирование болезни после последнего курса.
Противопоказания:
Гиперчувствительность, в т.ч. к бору.
Применение при беременности и кормлении грудью
Назначать беременным женщинам возможно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено). Неизвестно, протекает ли бортезомиб через плаценту. В случае применения при беременности или в период планируемой беременности нужно предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии нужно применять эффективные методы контрацепции.
Категория действия на плод по FDA — D.
Бортезомиб не проявлял тератогенных свойств в доклинических исследованиях токсичности у крыс и кроликов при наивысшей тестируемой дозе (0,075 мг/кг; 0,5 мг/м2 у крыс и 0,05 мг/кг; 0,6 мг/м2 у кроликов) при введении в период органогенеза. Эти дозировки где-то эквивалентны 1/2 клинической дозировки 1,3 мг/м2 в пересчете на площадь поверхности тела.
У беременных крольчих, получавших бортезомиб в период органогенеза в дозе 0,05 мг/кг (0,6 мг/м2), наблюдались значительные постимплантационные потери и снижение числа жизнеспособных детенышей при рождении. Детеныши из этих приплодов при рождении имели также сниженную массу тела.
Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко женщин. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут оказывать серьезное неблагоприятное влияние на детей, находящихся на грудном вскармливании, на время терапии бортезомибом нужно прекратить кормление грудью.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.
Несмотря на то, что данные по взаимодействию бортезомиба с лекарственными средствами отсутствуют, пациентам требуется тщательное наблюдение при одновременном применении с активными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавиром) и CYP2C19 (флуоксетином) или индукторами CYP3A4 (рифапицином). С осторожностью применять одновременно с субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2C19.
Способ применения и дозы:
В/в. Рекомендуемая доза 1,3 мг/м2 в виде болюса в течение 3–5 с дважды в неделю в течение 2 нед (в 1, 4, 8 и 11 день) после 10-дневного перерыва (дни 12–21). Для длительной терапии более 8 циклов можно вводить препарат по стандартной схеме или в поддерживающем режиме — 1 раз в неделю в течение 4 нед (дни 1, 8, 15 и 22) после 13-дневного перерыва (дни 23–35). Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 ч.
Особые указания:
Бортезомиб может назначаться только врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.
Периферическая нейропатия. При возникновении нейропатии (см. «Побочные действия»), в основном сенсорной (хотя отмечались и другие случаи, в т.ч. смешанной сенсорно-моторной нейропатии), проводят поддерживающую терапию. У пациентов с предшествующими симптомами (нечувствительность, боль или жжение в руках или ногах) и/или признаками периферической нейропатии вероятно обострение заболевания. Надлежит проводить наблюдение за пациентами для своевременного выявления таких симптомов, как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт или нейропатическая боль. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов нейропатии может потребоваться снижение дозировки и изменение режима дозирования.
Гипотензия. Поскольку терапия бортезомибом сопровождается развитием ортостатической гипотензии (см. «Побочные действия»), которая может наблюдаться в ходе терапии, то надлежит соблюдать осторожность при лечении заболевших, имевших в анамнезе эпизоды потери сознания, получающих гипотензивные ЛС, а также у заболевших с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты.
При использовании бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся застойной сердечной недостаточности, к которой может предрасполагать задержка жидкости.
До начала и во время каждого цикла терапии нужно проводить анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов.
Тромбоцитопения зачастую максимально выражена на 11-й день цикла, уровень тромбоцитов восстанавливается до исходного значения к следующему циклу (см. «Побочные действия»). При снижении числа тромбоцитов менее 25 тыс./мкл терапию надлежит приостановить, при восстановлении числа тромбоцитов — продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении вероятной пользы и риска лечения. Имеются сообщения о гастроинтестинальных и интрацеребральных геморрагиях, ассоциированных с вызываемой бортезомибом тромбоцитопенией. Для лечения гематологической токсичности возможно использовать колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.
Для предупреждения тошноты и рвоты используют противорвотные препараты, при возникновении диареи — противодиарейные ЛС, для предупреждения или лечения обезвоживания — регидратационную терапию и поддержание водно-электролитного баланса. В связи с возможным развитием непроходимости кишечника надлежит проводить динамическое наблюдение за больными с запорами.
В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, во время терапии предлогается определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предупреждения гиперурикемии — обильное питье, при необходимости — аллопуринол и подщелачивание мочи. При терапии заболевших с амилоидозом надлежит проявлять осторожность, т.к. неизвестно воздействие угнетения активности протеасомы при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка.
При работе с препаратом надлежит соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими лекарствами.
Некоторые побочные эффекты (повышенная утомляемость, головокружение, ортостатическая гипотензия, нарушение зрения), могут сказаться на способности управлять автомобилем и выполнять деятельность, требующую повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, поэтому надлежит соблюдать особую осторожность.
Побочные действия:
Представлены результаты двух исследований с участием 228 пациентов с множественной миеломой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2 дважды в неделю в течение 2 нед с 10-дневным перерывом (длительность цикла лечения — 21 день) максимально в течение не более 8 циклов.
Наиболее частыми побочными эффектами были астенические состояния (включая повышенную утомляемость, общую слабость, недомогание) (65%), тошнота (64%), диарея (51%), снижение аппетита (включая анорексию) (43%), запор (43%), тромбоцитопения (43%), периферическая нейропатия (включая периферическую сенсорную и обострение периферической нейропатии) (37%), лихорадка (36%), рвота (36%), анемия (32%). По крайней мере у 14% пациентов наблюдался как минимум один эпизод 4 степени токсичности, наиболее общими среди них были тромбоцитопения (3%) и нейтропения (3%).
В таблице представлены наиболее общие побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших бортезомиб. Все включенные в таблицу эффекты наблюдались у ≥10% пациентов. В нерандомизированном исследовании часто невозможно разграничить нежелательные явления, связанные с приемом лекарства и эффекты, обусловленные заболеванием.
Таблица
Побочные эффекты, наблюдавшиеся в клинических испытаниях у пациентов при лечении бортезомибом (N=228)
| Побочный результат | Частота нежелательных явлений, n (%) | ||
| Все случаи | 3 степень тяжести | 4 степень тяжести | |
| Астенические состояния | 149 (65) | 42 (18) | 1 (<1) |
| Тошнота | 145 (64) | 13 (6) | 0 |
| Диарея | 116 (51) | 16 (7) | 2 (<1) |
| Снижение аппетита | 99 (43) | 6 (3) | 0 |
| Запор | 97 (43) | 5 (2) | 0 |
| Тромбоцитопения | 97 (43) | 61 (27) | 7 (3) |
| Периферическая нейропатия | 84 (37) | 31 (14) | 0 |
| Лихорадка | 82 (36) | 9 (4) | 0 |
| Рвота | 82 (36) | 16 (7) | 1 (<1) |
| Анемия | 74 (32) | 21 (9) | 0 |
| Головная боль | 63 (28) | 8 (4) | 0 |
| Инсомния | 62 (27) | 3 (1) | 0 |
| Артралгия | 60 (26) | 11 (5) | 0 |
| Боль в конечностях | 59 (26) | 16 (7) | 0 |
| Отек | 58 (25) | 3 (1) | 0 |
| Нейтропения | 55 (24) | 30 (13) | 6 (3) |
| Парестезия и дизестезия | 53 (23) | 6 (3) | 0 |
| Диспноэ | 50 (22) | 7 (3) | 1 (<1) |
| Головокружение (исключая вертиго) | 48 (21) | 3 (1) | 0 |
| Сыпь | 47 (21) | 1 (<1) | 0 |
| Обезвоживание | 42 (18) | 15 (7) | 0 |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 41 (18) | 0 | 0 |
| Кашель | 39 (17) | 1 (<1) | 0 |
| Боль в костях | 33 (14) | 5 (2) | 0 |
| Тревога | 32 (14) | 0 | 0 |
| Миалгия | 32 (14) | 5 (2) | 0 |
| Боль в спине | 31 (14) | 9 (4) | 0 |
| Спазмы мышц | 31 (14) | 1 (<1) | 0 |
| Диспепсия | 30 (13) | 0 | 0 |
| Абдоминальная боль | 29 (13) | 5 (2) | 0 |
| Извращение вкуса | 29 (13) | 1 (<1) | 0 |
| Гипотензия | 27 (12) | 8 (4) | 0 |
| Озноб | 27 (12) | 1 (<1) | 0 |
| Herpes zoster | 26 (11) | 2 (<1) | 0 |
| Зуд | 26 (11) | 0 | 0 |
| Нечеткость зрения | 25 (11) | 1 (<1) | 0 |
| Пневмония | 23 (10) | 12 (5) | 0 |
Серьезные побочные эффекты. Серьезные побочные эффекты определяли как какой-либо случай, безотносительно причины, который имел результатом летальный исход, был угрожающим жизни, требовал госпитализации или продлевал текущую госпитализацию, приводя к значительной беспомощности или считающийся важным медицинским случаем.
Во время исследования серьезные побочные эффекты наблюдались у 113 (50%) из 228 пациентов. Наиболее общими серьезными побочными эффектами были лихорадка (7%), пневмония (7%), диарея (6%), рвота (5%), дегидратация (5%), тошнота (4%).
Побочные эффекты, отмеченные исследователями как обусловленные приемом лекарства и вызвавшие прекращение лечения, были отмечены у 18% пациентов. Поводом к прекращению приема лекарства послужили периферическая нейропатия (5%), тромбоцитопения (4%), диарея (2%), повышенная утомляемость (2%).
Были зафиксированы два летальных исхода, которые рассматривались исследователями как предположительно связанные с исследованием лекарства: один случай остановки сердца вследствие сердечно-легочной недостаточности и один случай — из-за дыхательной недостаточности.
Астенические состояния (повышенная утомляемость, общая слабость, недомогание). Астения была отмечена у 65% пациентов и как правило имела 1 и 2 степень выраженности. Первоначально повышенная утомляемость отмечалась наиболее часто в течение 1-го и 2-го циклов терапии. Астения 3 степени выраженности была отмечена у 18% пациентов. Прекратили лечение из-за появления повышенной утомляемости 2% пациентов.
Желудочно-кишечные эффекты, наблюдавшиеся у большинства пациентов — тошнота, диарея, запор, рвота. Эффекты 3 и 4 степени выраженности отмечались у 21% и были определены как серьезные у 13% пациентов. Рвота и диарея были тяжелыми и имели 3 степень выраженности у 7%, 4 степень — менее чем у 1% пациентов. Прекратили лечение из-за расстройств ЖКТ 5% заболевших. Снижение аппетита (анорексия) была отмечена как побочный результат у 43% пациентов (3 степени выраженности — 3%).
Тромбоцитопения при лечении бортезомибом наблюдалась у 43% пациентов, она характеризовалась дозозависимым снижением числа тромбоцитов в период применения бортезомиба (с 1 по 11 день) и возвращалась к исходному уровню в период перерыва (дни с 12 по 21) в каждом цикле. Число тромбоцитов снижалось на 40% по сравнению с исходным. Значения числа тромбоцитов составляли менее 50 тыс. клеток/мкл и менее 10 тыс. клеток/мкл у 27 и 3% пациентов соответственно. Прекратили лечение из-за тромбоцитопении вне зависимости от степени ее выраженности 4% заболевших.
Периферическая сенсорная нейропатия. Нейропатия, включая сенсорную и обострение периферической нейропатии, отмечалась в 37% случаев. Периферическая нейропатия 3 степени — у 14%, не было отмечено случаев нейропатии 4 степени. Начальные проявления или обострение предшествующей нейропатии отмечалось в течении цикла лечения. Нейропатия явилась причиной отмены лекарства в 6% случаев. Более чем у 80% пациентов, участвовавших в исследовании, имелись признаки и симптомы периферической нейропатии по сравнению с исходным состоянием. Частота нейропатии 3 степени составила 5% (2 из 41 пациента) у людей без предшествующей нейропатии. Симптомы могут улучшаться или возвращаться к исходному уровню у некоторых пациентов при отмене лекарства. Полная оценка зависимости развития этого вида токсичности от времени не проведена.
Лихорадка (>38 C) отмечалась как побочный результат у 36% пациентов и имела 3 степень выраженности у 4% пациентов.
Нейтропения встречалась у 26% заболевших и имела 3 степень выраженности в 13% случаев и 4 степень — в 3%. Частота фебрильной нейтропении составила <1%.
Гипотензия (включая сообщения об ортостатической гипотензии) отмечалась у 12% пациентов, большинство случаев были 1 и 2 степени выраженности, у 4% — 3 степени, ни у кого не было гипотензии 4 степени выраженности. Пациенты, у которых отмечалась ортостатическая гипотензия, не имели таковой в начале исследования, у половины заболевших была предшествующая гипертензия, у 1/3 — периферическая нейропатия. Дозировки антигипертензивных препаратов могут быть скорректированы у пациентов, получающих бортезомиб. У 4% пациентов с гипотензией, включая ортостатическую, отмечались одновременно обморочные состояния.
Серьезные побочные эффекты во время клинических исследований. Где-то у 580 пациентов наблюдались следующие серьезные неблагоприятные эффекты (не описаны выше), рассматриваемые как вероятно связанные с лечением и отмеченные по крайней мере у одного пациента, получавшего бортезомиб в роли монотерапии или в комбинации с иными химиотерапевтическими средствами. Эти исследования были проведены у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и сóлидными опухолями.
Заболевания крови и лимфатической системы: диссеминированная внутрисосудистая коагуляция.
Сердечные заболевания: приступы фибрилляции предсердий, трепетание предсердий, сердечный амилоидоз, остановка сердца, застойная сердечная недостаточность, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, перикардиальный выпот, отек легких, желудочковая тахикардия.
Заболевания ЖКТ: асцит, дисфагия, фекалома, геморрагический гастрит, гематемезис, паралитическая непроходимость кишечника, обструкция толстого кишечника, обструкция тонкого кишечника, прободение тостой кишки, стоматит, мелена, острый панкреатит.
Гепатобилиарная система: гипербилирубинемия, тромбоз портальной вены.
Иммунная система: анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.
Инфекции и инвазии: бактериемия.
Повреждение, отравление, осложнения: переломы, субдуральная гематома.
Метаболизм и обмен веществ: гипокальциемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипонатриемия, синдром лизиса опухоли.
Нервная система: атаксия, кома, головокружение, дизартрия, нарушение функций вегетативной нервной системы, паралич черепно-мозговых нервов, судорожные припадки типа grand mal, геморрагический инсульт, двигательные нарушения, компрессия спинного мозга, транзиторная ишемическая атака.
Психиатрия: ажитация, спутанность сознания, психоз, суицидальные мысли.
Почки и мочевыводящие пути: почечные камни, билатеральный гидронефроз, спазм мочевого пузыря, гематурия, недержание мочи, задержка мочеиспускания, почечная недостаточность (острая и хроническая), клубочковый пролиферативный нефрит.
Респираторная система: острый респираторный дистресс-синдром, ателектаз, обострение хронической обструктивной болезни легких, дисфагия, диспноэ, одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, кровохарканье, гипоксия, инфильтрация легких, плевральный выпот, пневмонит, респираторный дистресс, дыхательная недостаточность.
Сосудистые: цереброваскулярные нарушения, тромбоз глубоких вен, периферическая эмболия, легочная эмболия.
Передозировка:
Описан один случай передозировки бортезомиба (превышение рекомендуемой дозы более чем в 2 раза) у больного с сепсисом, закончившийся летальным исходом.
Симптомы: острое развитие симптоматической гипотензии и тромбоцитопении.
Лечение: контроль показателей гемодинамики, поддержание жизненно важных функций, симптоматическая терапия (в т.ч. инфузионная терапия). Специфический антидот неизвестен.
Срок годности: 3 года. После приготовления — 8 ч, в оригинальном флаконе или шприце, при температуре не выше 25 C.
Условия отпуска из аптек: По рецепту.
Производитель: Ф-Синтез ЗАО — Россия
