Торговое название препарата: Анидулафунгин (Anidulafungin)
Международное непатентованное наименование: Анидулафунгин (Anidulafungin)
Лекарственная форма: Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий
Действующее вещество: Анидулафунгин (Anidulafungin)
Фармакотерапевтическая группа: Противогрибковое средство
Фармакологические свойства:
Противогрибковое средство, полусинтетический эхинокандин, липопептид, синтезированный при ферментации продуктов Aspergillus nidulans. Анидулафунгин выборочно подавляет синтазу 1,3-β-D глюкана — важного фермента грибковой клетки, который отсутствует в клетках млекопитающих. Это приводит к нарушению формирования 1,3-β-D-глюкана, основного компонента стенки грибковой клетки. Анидулафунгин обладает фунгицидной активностью против разных видов грибов рода Candida и активностью в участках активного роста клеток гифов гриба Aspergillus fumigatus.
Анидулафунгин активен in vitro в отношении Candida albicans, Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida tropicalis.
В исследованиях in vivo при парентеральном введении анидулафунгин проявлял эффективность в отношении грибов Candida spp., что показано на моделях иммунокомпетентных и иммунокомпрометированных мышей и кроликов. Анидулафунгин повышал выживаемость у животных, а также снижал нагрузку органов грибами рода Candida при определении в период 24-96 ч после последнего введения.
Фармакокинетика
Фармакокинетика анидулафунгина описана у здоровых добровольцев, в особых подгруппах и у больных, лечившихся анидулафунгином. При этом наблюдалась низкая межиндивидуальная вариабельность системной экспозиции препарата (коэффициент вариации представлял около 25%). Css быстро достигается после применения нагрузочной дозы (двойной поддерживающей дозы).
T1/2 составляет 0.5-1 ч, Vd — 30–50 л, что близко к общему объему жидкости в организме. Анидулафунгин в значительной степени (>99%) связывается с белками плазмы крови человека.
При физиологических уровнях температуры и рН анидулафунгин подвергается медленному химическому распаду до пептидного соединения с открытым кольцом, которое не обладает противогрибковой активностью. В условиях in vitro T1/2 анидулафунгина в физиологических условиях составляет приблизительно 24 ч. В условиях in vivo соединение с открытым кольцом со временем превращается до пептидных продуктов распада и выводится из организма в основном за счет экскреции с желчью.
Клиренс анидулафунгина составляет около 1 л/ч. В основной фазе T1/2 анидулафунгина составляет около 24 ч, что соответствует большей части профиля AUC, а терминальный T1/2 составляет 40–50 ч.
В клиническом исследовании с применением одноразовой дозы меченный радиоактивным изотопом (14С) анидулафунгин (около 88 мг) вводили здоровым лицам. Приблизительно 30% введенной радиоактивной дозы были выведены с калом больше чем через 9 дней, из которых менее 10% — в неизмененном виде. С мочой выводилось менее 1% введенной дозы радиоактивного препарата, что указывает на незначительный почечный клиренс. Через 6 дней после введения концентрация анидулафунгина уменьшалась до значений ниже нижней границы количественного определения. Через 8 нед. после введения препарата в крови, моче и кале выявлено незначительное количество радиоактивных соединений.
Анидулафунгин обладает линейной фармакокинетикой в широком диапазоне доз (15–130 мг) при применении препарата 1 раз/сут.
Фармакокинетика анидулафунгина у пациентов с грибковыми инфекциями подобна фармакокинетике у здоровых лиц, исходя из результатов популяционных фармакокинетических анализов. При применении препарата в суточной дозе 200/100 мг и при скорости инфузии 1.1 мг/мин Css и Cmin могут составлять приблизительно 7 и 3 мг/л соответственно, со средним значением равновесной AUC около 110 мг×ч/л.
Изменения фармакокинетики, возникавшие в связи с массой тела, имели незначительные клинические проявления.
Концентрации анидулафунгина в плазме крови у здоровых мужчин и женщин были сходными. В исследованиях применения анидулафунгина в многоразовых дозах показано, что у пациентов мужчин клиренс анидулафунгина был выше.
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что среднее значение клиренса отличалось в группе пациентов пожилого возраста (≥65 лет; среднее значение клиренса составляет 1.07 л/ч) от группы пациентов более молодого возраста (<65 лет; среднее значение составляет 1.22 л/ч). Однако диапазон значений клиренса в этих группах был сходным.
У пациентов с печеночной недостаточностью класса C по классификации Чайлд-Пью наблюдалось небольшое уменьшение AUC, это уменьшение было в пределах диапазона уровней AUC анидулафунгина у здоровых лиц.
Почечный клиренс анидулафунгина <1%.
Показания к применению:
Инвазивный кандидоз у взрослых без нейтропении.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к анидулафунгину и другим лекарственным средствам класса эхинокандинов.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Анидулафунгин не является индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450 (1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 3A). Следует отметить, что исследования in vitro не исключают возможного взаимодействия в условиях in vivo.
Способ применения и дозы:
До начала терапии следует взять пробы для определения вида гриба. Терапия может быть начата до получения результатов исследования этих образцов и после получения результатов соответственно скорригирована.
Вводят в/в капельно. Не следует применять в виде болюсной инъекции.
Лечение начинают с разовой нагрузочной дозы в 1-й день — 200 мг с последующим введением в дозе 100 мг ежедневно.
Продолжительность лечения зависит от клинического ответа пациента на терапию. Противогрибковая терапия проводится не менее 14 дней после получения лабораторных результатов, подтверждающих отсутствие возбудителя.
Особые указания:
Клиническая эффективность анидулафунгина была изучена преимущественно у пациентов с инфекциями, вызванными Candida albicans, без нейтропении. Клиническая эффективность препарата у лиц с эндокардитом, остеомиелитом или менингитом, вызванных грибами рода Candida, и у пациентов с установленной инфекцией, вызванной Candida krusei не изучалась.
Пациентам, у которых на фоне лечения анидулафунгином наблюдается повышение активности печеночных ферментов, требуется контроль для своевременного выявления признаков ухудшения функции печени и для оценки соотношения риск/польза продолжения терапии анидулафунгином.
Отмечено усиление реакций, связанных с инфузионным введением, при одновременном применении с анестетиками. Необходима осторожность при совместном применении анидулафунгина и анестезирующих средств.
Использование в педиатрии
Анидулафунгин не следует применять у детей.
Побочные действия:
По данным клинических исследований нежелательные явления, наблюдавшиеся на фоне применения анидулафунгина, были слабыми или умеренными и редко приводили к отмене анидулафунгина.
Связанные с инфузией анидулафунгина нежелательные явления включали сыпь, крапивницу, «приливы», зуд, одышку, бронхоспазм и артериальную гипотензию.
Перечисленные ниже нежелательные явления, связанные с применением препарата, были классифицированы в соответствии с частотой: часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); частота неизвестна (данные постмаркетинговых исследований).
Инфекции и инвазии: нечасто – фунгемия, колит, ассоциированный с Clostridium difficile, кандидоз, кандидоз ротовой полости.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто – гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия; нечасто – гипергликемия, гиперкальциемия, гипернатриемия.
Нарушения со стороны сердца: нечасто – фибрилляция предсердий, синусовая аритмия, желудочковая экстрасистолия, блокада правой ножки пучка Гиса.
Нарушения со стороны сосудов: часто – «приливы» крови к коже лица; нечасто – тромбоз, артериальная гипертензия, ощущение жара.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – диарея; нечасто – боль в верхней части живота, рвота, непроизвольная дефекация, тошнота, запор.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – повышение концентрации билирубина, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы; нечасто – холестаз.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто – тромбоцитопения, коагулопатия; нечасто – тромбоцитоз.
Нарушения со стороны нервной системы: часто – судороги, головная боль.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто – боль в спине.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь, зуд; нечасто – крапивница, генерализованный зуд.
Нарушения со стороны органа зрения: нечасто – боль в глазах, нарушения зрения, нечеткое зрение.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна – бронхоспазм.
Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна – анафилактический шок, анафилактические реакции.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто – боль в месте инфузии.
Лабораторные и инструментальные данные: часто – снижение числа тромбоцитов, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, удлинение интервала QT на ЭКГ; нечасто – снижение концентрации магния и калия в сыворотке крови, повышение количества тромбоцитов, повышение концентрации мочевины в сыворотке крови, повышение активности амилазы, липазы в сыворотке крови, изменения на ЭКГ.
В отчете по безопасности на основе полного клинического исследования анидулафунгина (II и III фаза, 669 пациентов) описаны следующие нежелательные явления (частота всех из них – нечасто [≥1/1000, <1/100]): нейтропения, лейкопения, анемия, гиперурикемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипоальбуминемия, гипофосфатемия, возбуждение, делирий, спутанность сознания, слуховые галлюцинации, головокружение, парестезия, демиелинизация центральных отделов варолиева моста, изменение вкуса, синдром Гийена-Барре, тремор, расстройство зрительного восприятия, глухота на одно ухо, флебит, поверхностный тромбофлебит, артериальная гипотензия, лимфангит, диспепсия, сухость во рту, язва пищевода, некроз печени, ангионевротический отек, гипергидроз, миалгия, моноартрит, почечная недостаточность, гематурия, гипертермия, озноб, периферические отеки, реакция в месте введения, повышение активности креатинфосфокиназы в сыворотке крови, повышение активности лактатдегидрогеназы в сыворотке крови, снижение количества лимфоцитов.
Дети
Безопасность анидулафунгина изучали в проспективном, открытом, несравнительном исследовании у 68 пациентов детского возраста (от 1 месяца до 18 лет) с инвазивным кандидозом, включая кандидемию. Профиль нежелательных явлений у этих 68 пациентов детского возраста был аналогичен профилю, наблюдаемому у взрослых с инвазивным кандидозом, включая кандидемию, но побочные явления со стороны печени и желчевыводящих путей, в частности повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) возникали у данных пациентов детского возраста чаще, чем у взрослых пациентов. Хотя вероятность или различия в степени тяжести основного заболевания могли способствовать этому, но, тем не менее, нельзя исключать тот факт, что нежелательные реакции со стороны печени и желчевыводящих путей чаще встречаются у пациентов детского возраста, по сравнению с взрослыми пациентами.
Передозировка:
При передозировке анидулафунгина необходимо применять симптоматическую терапию. При случайном однократном введении анидулафунгина в дозе 400 мг в качестве насыщающей дозы клинически значимых нежелательных явлений не наблюдалось.
При введении анидулафунгина 10 здоровым добровольцам в насыщающей дозе 260 мг с последующим дозированием по 130 мг в сутки анидулафунгин переносился хорошо. Дозозависимой токсичности не выявлено. У 3 из 10 добровольцев наблюдали преходящее бессимптомное повышение уровня трансаминаз (менее 3-кратного превышения нормы).
В течение клинического исследования у детей один из участников исследования получил 2 дозы анидулафунгина, что составило 143% от ожидаемой дозы. Клинически значимых нежелательных реакций зарегистрировано не было.
Анидулафунгин не выводится при гемодиализе.
Условия хранения: Лиофилизат хранить при температуре от 2 до 8 °С.
Восстановленный раствор хранить при температуре до 25 °С.
Раствор для инфузий хранить при температуре до 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности: 2 года
Восстановленный раствор — не более 24 часов
Раствор для инфузий — не более 48 часов
Условия отпуска из аптек: По рецепту
Производитель: ПСК Фарма ООО, ООО ИНГАЛ, Россия
